Cagliari, 12 Ottobre 2019 - "I primi risultati dell'acido obeticolico in contesto real-word: analisi dati CLEO-AIGO"
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Cagliari, 12 Ottobre 2019
«I primi risultati dell’acido obeticolico in contesto real-word:
analisi dati CLEO-AIGO»
Dott. Umberto Vespasiani Gentilucci, M.D., Ph.D.
Ricercatore in Medicina Interna
Area di Medicina, Unità di Epatologia
Università Campus Bio-Medico di Roma
Introduzione (1) L’acido ursodesossicolico (UDCA) è stato sin poco tempo addietro l’unico farmaco approvato per il trattamento della CBP UDCA ha dimostrato di ridurre i parametri biochimici (ALP, bilirubina, GGT, IgM, colesterolo) e di rallentare/arrestare la progressione del danno istologico, con un profondo impatto sulla storia naturale di malattia soprattutto nei pazienti responsivi al trattamento Fino a poco tempo addietro, non era approvato nessun trattamento di seconda linea per la CBP: approcci off-label (budesonide, fibrati, etc…) Ad agosto 2017, l’Acido Obeticolico (OCA) ha ricevuto approvazione come primo farmaco indicato per il trattamento di pazienti non responsivi ad UDCA
Criteri di risposta ad UDCA
(dicotomici)
Criteri (Autore) Endpoints biochimci Timing di valutazioone Endpoints clinici
Barcelona
ALP ↓ ≥40% 1 anno Sopravvivenza OLT-free
(Parès)
Mayo
ALP
Criteri di risposta ad UDCA
(continui)
Modello pts Popolazione Follow-up C-statistic Variabili
Età
allo start di UDCA
7.8 0.96, 0.95, 0.94
Globe Score 2488 Internazionale
(IQR 4.0-12.1) a 5, 10 e 15 anni
ALP, Bilirubina
Albumina e Plts
dopo 1 anno
Albumina e Plts
6.3 allo start di UDCA
UK-PBC Score 1916 UK 0.82
ALP, ALT e Bilirubina
(IQR 3.2-10.7)
dopo 1 anno
Calcolatori web:
http://www.uk-pbc.com/resources/tools/riskcalculator
www.globalpbc.com
Tassi di non-risposta ad UDCA
Studio Popolazione (n) Tipologia di Numero di Centri Tasso di non-
Centri Epatologici responder
Pares1 181 Terziario 1 39%
Corpechot2 292 Terziario 1 39%
Kumagi3 69 Terziario 1 48%
Corpechot4 165 Terziario 1 52%
Lammers5 4845 Terziari 15 22%*
Carbone6 3158 Secondari e 148 20%*
terziari
*Paris 1 criteria
1 Pares
A et al, Gastroenterology, 2006 4 CorpechotC et al, J Hepatol 2011
2 Corpechot C et al, Hepatology 2008 5 Lammers W et al, Gastroenterology 2015
3 Kumagi T et al, Am J Gastroenterol 2010 6 Carbone M et al. Hepatology 2016
Coorte CLEO-AIGO real-life PBC:
obiettivi
In un contesto real-world di centri epatologici prevalentemente
non di riferimento per CBP:
1) valutare le caratteristiche epidemiologiche e cliniche dei
pazienti seguiti per CBP
2) valutare la gestione terapeutica della PBC in era pre-OCA
3) valutare i tassi di risposta ad UDCA ed i fattori associati con
la risposta
Metodi • Centri CLEO contattati tramite Segreteria ed invitati a partecipare allo studio • In una seconda fase, apertura anche ai centri AIGO • Invito a raccogliere i dati richiesti di tutti i pazienti CBP seguiti presso il proprio Centro, senza nessuna selezione in base a caratteristiche epidemiologiche, cliniche o di risposta ad UDCA • Database di raccolta dati: caratteristiche epidemiologiche (età, sesso, razza); antropometriche (altezza, peso); cliniche (data e modalità di diagnosi, modalità di stadiazione e stadio di malattia, comorbidità autoimmuni e non); data di inizio e dosaggio di UDCA; eventuali altri trattamenti di seconda linea per CBP pre-OCA; biochimica completa al momento degli ultimi esami pre-OCA (laddove iniziato)
IRCCS Sacro Cuore - Don Calabria
(Negrar, Verona)
Medical Team, Torino
Azienda Ospedaliera Nazionale ASL2 Savonese
SS Antonio e Biagio, Alessandria
Ospedale Santa Maria
delle Croci , Ravenna
Gastroenterologia ed
Endoscopia Digestiva, PO
Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana Vasto (Ch)
Ospedale Santa Maria della Misericordia, Perugia ASL Pescara
Sevizio ambulatoriale, Terni Ospedale "G. Mazzini«, Teramo
Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma INI di Grottaferrata (RM)
ASL RM A Casa di Cura Santo Volto, Santa Marinella (RM)
Ospedale S. Camillo, Roma
Policlinico Ospedaliero
Azienda Ospedaliera Universitaria, S. Caterina Novella, Galatina (Le)
PO Umberto I, Nocera Inferiore (SA) Sassari
Sevizio ambulatoriale, Andria
Presidio Ospedaliero D. Cotugno, Napoli Azienda Ospedaliera Universitaria,
Cagliari Policlinico Ospedaliero di Casarano (Le)
Ospedale Evangelico Betania, Napoli
Azienda Ospedaliera Brotzu, Cagliari Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza,
Ospedale Fatebenefratelli, Napoli San Giovanni Rotondo (Fg)
Ospedale Santa Maria delle Grazie, Pozzuoli (NA) Ospedale di Castellana Grotte, Bari
Università degli Studi della Campania
Luigi Vanvitelli, Napoli
Policlinico Ospedaliero Umberto I, Siracusa Ospedale Vincenzo Cervello, Palermo
Azienda Ospedaliera Arnas Garibaldi, Catania Policlinico Vittorio Emanuele, Catania
Popolazione di studio
34 Centri aderenti
Casi forniti:
Media: 20.6 ± 28.0
Mediana: 11.0
Minimo: 2
Massimo: 149
713 pazienti 79 overlap CBP/AIH (11%)
634 pazienti
Caratteristiche epidemiologiche ed
antropometriche
VARIABILE RISULTATO
Età (anni) 64.4 ± 12.0
Sesso: %F/%U 91.2% / 8.8%
Sesso: F/M 10.4 / 1
BMI (Kg/m2) 24.6 ± 4.0
% Razza Caucasica 98.7%
Età alla diagnosi (anni) 55.5 ± 12.3
Durata di malattia (anni) 8.8 ± 7.6Criteri diagnostici
A= Elevazione GGT e/o ALP
B= Positività AMA ≥ 1:40
A
e/o anti-Gp210 o Sp100
C= Istologia caratteristica:
A+B+C A+B
lesioni biliari floride
39.6% 49.3%
e granulomi
DATA DIAGNOSI
Istologia sì Istologia no
B+C
3.7% A + C
7.4% 2006 2012Biochimica clinica
VARIABILE RISULTATO
AST-ratio (AST/UNL) 1 ± 0.8
ALT-ratio (ALT/UNL) 0.8 ± 0.9
GGT-ratio (GGT/UNL) 2.3 ± 3.4
ALP-ratio (ALP/UNL) 1.3 ± 1.1
Bilirubina (mg/dL) 0.9 ± 1.8
Albumina (gr/dL) 3.9 ± 0.4
Gamma-globuline (gr/dL) 1.4 ± 0.4
INR 1 ± 0.2
PLTs 221.000 ± 87.000
% positività AMA 91.2%Stadiazione di malattia
F4
4%
31.5% 31.5% 26.1%
13.8% 14.8% 69.9%
8.4%Terapia con UDCA
In terapia con UDCA: 96%
(4% di intolleranti)
Durata di terapia con UDCA: 8.3 ± 7 anni
Dose UDCA/die: 925 ± 247 mg
Dose UDCA/kg: 14.8 ± 3.9 mg
Altri farmaci per trattamento CBP (escluso OCA): 3.4%
(Budesonide > Altri steroidi >
Fibrato > Azatioprina)Risposta ad UDCA
Pazienti con almeno 1 anno di terapia con UDCA: 583
CRITERI NON- NON-
RESPONDERS RESPONDERS IN
CLEO-AIGO STUDIO DI
RIFERIMENTO
PARIGI-I ALPRISPOSTA AD UDCA
CLEO-AIGO PARIGI-I PARIGI-II TORONTO GLOBE
Centri epatologici, Non di riferimento Riferimento Riferimento Riferimento Riferimento
rispetto alla CBP
Età (yrs) 64.5 ± 11.9 53 ± 12 51 ± 12 47.4 ± 8.5 54.6 ± 11.7
Sesso (%M) 8.6% 8% 8% 5.8% 9.4%
Età alla diagnosi (yrs) 55.6 ± 12.1 53 ± 12 51 ± 12 47.4 ± 8.5 54.6 ± 11.7
Durata di malattia (yrs) 8.9 ± 7.6 1 1 2 1
ALP sotto UDCA 1.3 ± 1.1 2.2 ± 1.8 1.8 ± 1.6 n.a. 2.11 (1.4-3.8)
(X UNL)
Bilirubina sotto UDCA 0.9 ± 1.8 1.0 ± 1.1 0.7 ± 0.5 n.a. 0.7 (0.5-1)
(X UNL)
Stadio di malattia (%F3-F4) 22.2% 43% 0% 22% 25.7%Associazioni con
risposta ad UDCA
ALP in responders e non-responders Bilirubina in responders e non-responders
1000 pAssociazioni con
risposta ad UDCA
Albumina in responders e non-responders INR in responders e non-responders
5 pAssociazioni con
risposta ad UDCA
%F3/F4 in responders e non-responders
pAcido obeticolico (OCA):
potente agonista di Farnesoid X Receptor (FXR)
OCA Acido UDCA
Acido 6a-etil-chenodesossicolico chenodesossicolico Acido ursodesossicolico
Sostituzione 6α-etile Epimero dell’acido
chenodesossicolico
EC50* di FXR
(agonista) 8,6 µM Nessuna attività
OCA è l’acronimo del termine inglese ObetiCholic Acid =acido obeticolico
EC50: concentrazione efficace mediana
Pellicciari R et al. J Med Chem. 2002;45(17):3569-3572.Acido obeticolico:
meccanismi di azione
FXR è un recettore nucleare espresso ad alti livelli in fegato ed intestino,
ed è il principale regolatore dell’omeostasi degli acidi biliari
OCA previene l’accumulo di acidi biliari tossici: PROCESSI BIOLOGICI INFLUENZATI DALL’ATTIVAZIONE
DI FXR
-riducendone la sintesi
Fegato Fegato Fegato
-incrementandone la secrezione
-riducendone il re-uptake
Intestino Intestino
OMEOSTASI DEGLI ACIDI INFIAMMAZIONE FIBROSI
§ ê della sintesi degli acidi biliari § ê infiammazione epatica § Inibisce la progressione della fibrosi
§ é dell’escrezione degli acidi biliari § ê infiammazione intestinale epatica e favorisce la guarigione
§ ê dell’assorbimento/ricaptazione § Inibisce l’attività delle cellule stellate
degli acidi biliari epatiche
L’attivazione di FXR non regola solamente l’omeostasi
degli acidi biliari ma ha effetti positivi anche
su pathways di infiammazione e fibrogenesiDisegno dello studio POISE
Estensione a lungo termine
Pazienti con inadeguata risposta ad UDCA (ALP >1.67 X N or abnormal bilirubin)
Nevens F et al. NEJM 2016Acido obeticolico + UDCA:
riduce i livelli di ALP
Nevens F et al. NEJM 2016Acido obeticolico + UDCA:
stabilizza i livelli di bilirubina
totale
Nevens F et al. NEJM 2016Acido obeticolico + UDCA:
endpoint composito primario
Nevens F et al. NEJM 2016Eventi avversi insorti
in >10% dei pazienti
Nevens F et al. NEJM 2016IRCCS Sacro Cuore - Don Calabria
(Negrar, Verona)
Medical Team, Torino 13 CENTRI + 4
Ospedale Santa Maria
delle Croci , Ravenna
ASL Pescara
Ospedale "G. Mazzini«, Teramo
Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma
Ospedale S. Camillo, Roma
Presidio Ospedaliero D. Cotugno, Napoli
Azienda Ospedaliera Universitaria,
Cagliari
Azienda Ospedaliera Universitaria di Foggia
Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza,
San Giovanni Rotondo (Fg)
Ospedale di Castellana Grotte, Bari
Ospedale Santa Maria delle Grazie, Pozzuoli (NA)
Policlinico Ospedaliero Umberto I, Siracusa
Azienda Ospedaliera Arnas Garibaldi, Catania Policlinico Vittorio Emanuele, CataniaCartteristiche baseline della coorte
real-life OCA CLEO-AIGO (1)
Characteristics at OCA initiation Result
N 63
Age at OCA initiation (years), mean(SD) 59.7 (10.2)
Female Sex, n(%) 55 (87.3%)
BMI (Kg/m^2), median(IQR) 23.9 (5.6)
AIH overlap, n(%) 9 (14.3%)
AMA positivity, n(%) 57 (90.5%)
Liver cirrhosis, n(%) 21 (33.3%)
Duration of disease (years), 9 (9)
median(IQR)
Previous UDCA therapy, n(%) 59 (93.7%)
Duration of UDCA therapy (years), 9 (10)
median(IQR)Criteri diagnostici per CBP
Cartteristiche baseline della coorte
real-life OCA CLEO-AIGO (2)
Characteristics at OCA initiation Result
AlkPhos /UNL, median(IQR) 2.1 (1.0)
GGT /UNL, median(IQR) 3.4 (3.4)
Total Bilirubin, median(IQR) 0.8 (0.5)
ALT /UNL, median(IQR) 0.9 (1.1)
AST /UNL, median(IQR) 0.9 (1.1)
Duration of OCA therapy (months) Number of pts
0 63
6 46
12 15
MEDIAN-FOLLOW-UP: 7.2 MONTHS (IQR 7.4 MONTHS)Biochimica epatica
on-treatment
Duration of OCA AlkPhos /UNL % variation P value
therapy (months)
0 2.06
6 1.62 -20.5 < 0.001
12 1.25 -31.3 0.02
Duration of OCA Bilirubin (mg/dL) % variation P value
therapy (months)
0 0.75
6 0.8 -0.8 0.551
12 0.9 0 0.753
Duration of OCA GGT /UNL % variation P value
therapy (months)
0 3.44
6 2.03 -53.4 < 0.001
12 2.05 -54.5 < 0.001
Duration of OCA ALT /UNL % variation P value
therapy (months)
0 0.92
6 0.7 -27 < 0.001
12 0.56 -30 < 0.001
Duration of OCA AST /UNL % variation P value
therapy (months)
0 0.92
6 0.91 -16 0.082
12 0.75 -1.2 0.421
Continuous variables expressed as medians.
Vespasiani-Gentilucci U et al (CLEO-AIGO OCA Cohort), to be presented at AASLD 2019ALP E GGT on-treatment
ALT, AST e bilirubina
on-treatment
p=n.s.
p=n.s.Risposta biochimica comparabile
nei pazienti cirroticiRisposta biochimica comparabile
nei pazienti cirroticiEffetti avversi
N 63
Permanent OCA 10 (15.9%)
discontinuation, n(%)
Reported reasons for
discontinuation, n(%)
Worsening pruritus 3 (4.8 %)
De novo pruritus 4 (6.3 %)
Headache 1 (1.6 %)
Anemia 2 (3.2 %)
Tolerability, n(%)
Any adverse event 20 (31.7%)
Pruritus 16 (25.4%)
Anemia 2 (3.2%)
Headache 1 (1.6%)
Periorbital oedema 1 (1.6%)PRURITO
BASELINE (al momento di inizio OCA): 22.0% dei pazienti
TREATMENT-INDUCED (de novo or worsening) 25.3% dei pazienti:
-23.8% dei cirrotici
-26.2% dei non cirrotici
Grado 1)
Lieve e localizzato
Grado 2)
Inteso o diffuso, intermittente
Grado 3)
Intenso o diffuso, costanteTreatment-induced pruritus: de novo Vs worsening
CONCLUSIONI (1)
In un contesto real-world di centri epatologici non di riferimento per PBC:
• risposta ad UDCA ~15% migliore di quanto riportato negli studi originari sui criteri
di risposta da centri terziari
• alcuni dati suggeriscono che questo sia legato ad effetto «migratorio» dei casi con
scarsa risposta ad UDCA e maggior aggressività in termini di progressione di
malattia
• risposta ad UDCA fortemente legata con stadio di malattia e funzione epatica
• nonostante questo, in questi centri rimangono circa un 30% di pazienti non-
responders ad UDCA che necessitano di un trattamento di seconda linea
1Lleo A, Sci Rep 2016
2Marzioni M, Dig Liver Dis 2017CONCLUSIONI (2) • I primi dati real-life suggeriscono un profilo di efficacia e tollerabilità di OCA sovrapponibile a quello osservato nel trial di fase 3 • I primi pazienti ad essere trattati sono stati quelli più gravi, come attendibile, ma i pazienti con cirrosi ben compensata sembrano trarre pari beneficio dal trattamento • Il prurito si conferma l’effetto avverso principale di OCA e la principale causa di sospensione del farmaco
RINGRAZIAMENTI
• Prof. Luigi Elio Adinolfi, CLEO • Prof. Gaetano Bertino, CLEO
• Dr. Carlo Clementi • Dott.ssa Evelise Frazzetto, CLEO
• Dott. Antonio Izzi, CLEO
• Dr. Francesco Di Candilo, CLEO
• Dott. Angelo Barlattani, CLEO
• Dr Raffaele Cozzolongo, CLEO/AIGO • Dott.ssa Michela Barlattani, CLEO
• Dr Francesco Losito, CLEO/AIGO • Dott. Gaetano Scifo, CLEO
• Dr. Marco DiStefano, CLEO • Dott.ssa Valeria Pace Palitti, CLEO
• Dott. Giovanni Garrucciu, CLEO
• Prof. Gaetano Bertino, CLEO
• Dott. Aldo Marrone, CLEO
• Dott.ssa Evelise Frazzetto, CLEO • Dott. Paolo Tundo, CLEO
• Dott. Basilio Fimiani, CLEO • Dott. Ruggiero Francavilla, CLEO
• Dott. Giuseppe D'Adamo, CLEO • Dott. Pierluigi Tarquini, CLEO
• Dott. Raffaele Mazziotti, CLEO
• Dott.sa Maria D’Antò, CLEO
• Dott. Maurizio Russello, CLEO
• Dott. Donato Bacca, CLEO • Dott.ssa Maria Rita Cannavò, CLEO
• Dott.sa Giada Cardinale, CLEO • Prof. Antonio Picardi, CLEO
• Dott. Claudio Puoti, CLEO/AIGO • Dott. Adriano Pellicelli, CLEO/AIGO
• Dott. Rodolfo Sacco, CLEO
• Dott. Pierluigi Tarquini, CLEO
• Dott. Angelo Ricchiuti, CLEO
• Dott.ssa Grazia Niro, CLEO/AIGO • Dott. Floriano Rosina, AIGO
• Dott.ssa Rosanna Fontana, CLEO/AIGO • Dott. Alessandro Grasso, AIGO
• Prof. Antonio Ascione, CLEO • Dott.ssa Valentina Feletti, AIGO
• Dott. Alessandro Musetto, AIGO
• Dott. Michele Imparato, CLEO
• Dott. Ernesto Claar, CLEO/AIGO
• Dott.ssa Grazia Niro, CLEO/AIGO • Dott. Luchino Chessa, AIGO
• Dott.ssa Rosanna Fontana, CLEO/AIGO • Dott.ssa Valeria Barbon, AIGO
• Prof. Antonio Ascione, CLEO • Dott.ssa Giuseppina Ubalducci, AIGO
• Dott.ssa Silvia Storato, AIGO
• Dott. Michele Imparato, CLEO
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