IMAGING MOLECOLARE INTEGRATO DELLE NEOPLASIE: APPLICAZIONI DIAGNOSTICHE E IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
IMAGING MOLECOLARE
INTEGRATO DELLE
NEOPLASIE: APPLICAZIONI
DIAGNOSTICHE E
IMPLICAZIONI
TERAPEUTICHE
UNIVERSITÀ DI MILANO AO San Paolo
Dipartimento di Scienze Dipartimento dei
e Tecnologie Servizi Diagnostici,
Biomediche, Sezione di UO Medicina
Scienze Radiologiche Nucleare
Prof. GIOVANNI LUCIGNANI
PERCHE’ LA MEDICINA MOLECOLARE
Decesso
1012 Malattia conclamata
109 Soglia di rivelabilità
Numero di cellule
(Approx. 1 cm3)
106
Inferiore alla risoluzione Stato occulto di
103
dell’imaging malattia
Potenziale
malattia
0
-10 0 10
Anni DI malattia
PERCHE’ L’IMAGING MOLECOLARE
Morte del paziente
1012 Oggi … diagnosi e
terapie tardive
109 Soglia di rivelabilità
Numero di cellule
(Approx. 1 cm3)
106 Domani …
Inferiore alla risoluzione rilevazione
dell’imaging precoce, migliore
103 prognosi
Futuro …
Predire e
0 prevenire
-10 0 10
Anni di malattia
IMAGING MOLECOLARE Una nuova strategia della diagnostica per immagini rivolta allo sviluppo e all’uso di metodi sensibili e non invasivi per la precoce caratterizzazione delle alterazioni molecolari individuali per una terapia personalizzata
IMAGING MORFOLOGICO
IMAGING MOLECOLARE
PET-CT
IMAGING MOLECOLARE IN ONCOLOGIA CELLULA TUMORALE Vitalità/necrosi AMBIENTE Proliferazione cellulare Vascolarizzazione Apoptosi Angiogenesi Espressione di antigeni e recettori Ossigenazione
• Virus – (targeting dei geni)
• AntiCORPI
• PeptidI Cellula tumorale
• Piccole molecole
• Vettori
Agenti/segnali
• PET - 18F, 64Cu, 11C
• SPECT - 99mTc, 111In, 125I
• MR – Elementi magneticamente attivi: Biomarkers/Bersagli
• Chelati Gd+++ • Processi fisiologici
• Nanoparticelle di ossido di ferro • Recettori
• Polarizzazione nucleare dinamica • Enzimi
• Perfluorocarboni paramagnetici • DNA/RNA
• Para-Idrogeno
• Esempi
• Mn ++ analoghi del Ca ++
• Imaging ottico • Espressione dei recettori
• Ultrasound - microbolle, micelle, • Espressione di proteine
liposomi, emulsioni di perfluorocarboni • Espressione di geni
• CT – Elementi ad elevato Z - I, Bi • Mutazioni geniche, omissioni, copie multiple
• Agenti duplici/triplici
• MR/ottico, CT/ottico, MR/PET,
MR/fluorescenza/bioluminescenzaBERSAGLI CELLULARI
MAb, FAb
Mappaggio recettoriale
Ormoni
Farmaci e ligandi
Immunoreattività Peptidi
Attività enzimatica:
Accumulo inibizione,
attraverso la Internalizzazione
Concentrazione,
glut 4 Sintesi
fosforilazione
[18F]FDG
Esochinasi Accumulo attraverso
DNA La sintesi di DNA
Accumulo
attraverso i
trasportatori di AAT RNA
AA e la sintesi Oligonucleotidi
mRNA
proteica (RNA)
Geni reporter DNA
Sonde
Sam Ghambir,Stanford UniversityCARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA
DELLE LESIONI
Le masse neoplastiche sono caratterizzate da una elevata eterogeneità
che può non apparire sulle immagini TC o apparire come una variazione
non specifica della densità tessutale
Paziente con una storia di lesione neoplastica in un linfonodo del
collo non identificata/caratterizzata dalla TC. La PET/TC evidenzia
una neoplasia nella regione della tonsilla sinistraCARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA
DELLE LESIONI
Le masse neoplastiche sono caratterizzate da una elevata eterogeneità
che può non apparire sulle immagini TC o apparire come una variazione
non specifica della densità tessutale
Adenocarcinoma dell’ipofaringe PET/TC della stessa area non
Immagini TC dimostrano la dimostra un aumento del
presenza di un linfonodo metabolismo glucidico nel
ingrossato di possibile natura linfonodo aumentato di
metastatica volumeRADIOTERAPIA PET GUIDATA: NSCC
La definizione del
GTV è migliorata
dalla discriminazione
del volume di tessuto
metabolicamente
attivo da quello
atelettasico.STADIAZIONE PET/TC
FDG-PET TC
Conferma mediante
FDG-PET/TC di
infiltrazione dei
linfonodi
mediastinici
PET/TC TC (finestra polmonare)
Grosu AL, et al. PET for
radiation treatment planning.
Strahlenther Onkol. 2005
Aug;181(8):483-99.ESCLUSIONE DALLA RADIOTERAPIA
Soggetto di 50 anni in cui è
stato ipotizzato un
trattamento RT radicale
per carcinoma laringeo.
Studio FDG-PET/CT eseguito
prima del trattamento
con finalità di
stadiazione.
A) Carcinoma laringeo
B) Lesione ipermetabolica
nel polmone destro.
A causa della lesione
polmonare non è stata
eseguita la RT radicale.
Messa C, Di Muzio N, Picchio M, Gilardi MC, Bettinardi V, Fazio F. PET/CT and radiotherapy. Q J Nucl Med Mol
Imaging. 2006 Mar;50(1):4-14RADIOTERAPIA PET GUIDATA: AUMENTO
DEL VOLUME
Koshy M, Paulino AC, Howell R, Schuster D, Halkar R, Davis LW. F-18 FDG PET-CT fusion in radiotherapy
treatment planning for head and neck cancer. Head Neck. 2005 Jun;27(6):494-502.RADIOTERAPIA PET GUIDATA: RIDUZIONE
DEL VOLUME Soggetto di 57 anni con
tumore polmonare.
A) CT: tumore polmone dx
con possibile
coinvolgimento dei
linfonodi pre-tracheali e
della finestra aorto-
polmonare.
B) Piano di trattamento CT
inclusivo di lesione e
linfonodi.
C) Immagine FDG-PET/CT
di elevata captazione
della lesione. Normali
linfonodi.
Messa C, Di Muzio N, Picchio M, Gilardi MC, Bettinardi V, Fazio
F. PET/CT and radiotherapy. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006
Mar;50(1):4-14 D) I linfonodi negativi alla
PET sono esclusi dal
piano di trattamento.PET/TC PER LA RADIOTERAPIA Impact of Whole-Body 18F-FDG PET on Staging and Managing Patients for Radiation Therapy Dizendorf et al., J Nucl Med 2003; 44:24–29
MODIFICAZIONE NELLA GESTIONE DEI PAZIENTI
CANDIDATI A RADIOTERAPIA DOPO [18F]FDG PET
IN 27% DEI PAZIENTI
9% cancellazioni della radioterapia
Rilevazione di metastasi ignorate, linfonodi patologici, tumore
residuo, o esclusione di malattia attiva
10% variazioni nell’intento della radioterapia
Curativa - palliativa
12% variazione della dose
12% variazione del volume
Impact of Whole-Body 18F-FDG PET on Staging and Managing Patients for Radiation Therapy Dizendorf et al., J
Nucl Med 2003; 44:24–29IMAGING MOLECOLARE PER LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA RADIOTERAPIA
RADIOTERAPIA PET GUIDATA: RISPOSTA AL
TRATTAMENTO
FDG-PET/CT in soggetto di
61 anni con tumore
polmonare.
A) Stadiazione pre-RT
B) Dopo 50 Gy
C) 3 mesi dopo RT
Contornamento delle aree
ipermetaboliche PET
sull’immagine TC
Diminuzione progressiva
delle dimensioni
dell’area ipermetabolica
Messa C, Di Muzio N, Picchio M, Gilardi MC, Bettinardi V, Fazio
F. PET/CT and radiotherapy. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006
Mar;50(1):4-14Glivec in GIST with FDG PET
MOLECULAR IMAGING OF TUMORS
• Percent change in FDG SUV in breast cancer patients imaged 7–10 days after starting
treatment with tamoxifen (N = 40). Redrawn from study by Mortimer et al.FUSIONE PET/TC PER IMRT CT GTV (red contour) PET/CT GTV PET GTV (yellow contour) (red contour)
PET/CT in carcinoma squamocellulare della
tonsilla destra
Soggetto di 58 anni
PET/CT 3 settimane dopo
tonsillectomia dx ed
estesa dissezione
radicale del collo
(margini positivi), 4/9
linfonodi positivi)
Adenopatia ipercaptante
FDG della catena
cervicale inferiore e
superiore sn (SUV 5.3).
Linfonodi ipercaptanti FDG
nel collo a sn linfonodi
jugulo digastrici(A) with
SUV of 6.0.
Agoaspirato di un linfonodo
(B) positivo per ca.
squamocellulare (le
Frank SJ et al. Technology insight: PET and PET/CT in head and neck immagini assiali PET/CT
tumor staging and radiation therapy planning. Nat Clin Pract Oncol. corrispondenti ai piani a
2005 Oct;2(10):526-33.
sn)Piano di trattamento radioterapico preliminare
alla chemioterapia
Paziente trattaco
contemporaneamente
con cisplatino (100
mg/m2) i.v. una volta
ogni tre settimane con
IMRT (70 Gy in 35
frazioni). IMRT
pianificata con immagini
TC assiali.
GTV
CTV 1 70 Gy
CTV 2 66 Gy
CTV 3 60 Gy
Frank SJ et al. Technology insight: PET and PET/CT in head and neck
tumor staging and radiation therapy planning. Nat Clin Pract Oncol.
2005 Oct;2(10):526-33.Completa risposta metabolica tre mesi dopo
chemioradioterapia
Frank SJ et al. Technology insight: PET and PET/CT in head and neck tumor staging and radiation therapy
planning. Nat Clin Pract Oncol. 2005 Oct;2(10):526-33.BERSAGLI CELLULARI
MAb, FAb
Mappaggio recettoriale
Ormoni
Farmaci e ligandi
Immunoreattività Peptidi
Attività enzimatica:
Accumulo inibizione,
attraverso la Internalizzazione
Concentrazione,
glut 4 Sintesi
fosforilazione
[18F]FDG
Esochinasi Accumulo attraverso
DNA La sintesi di DNA
Accumulo
attraverso i
trasportatori di AAT RNA
AA e la sintesi Oligonucleotidi
mRNA
proteica (RNA)
Geni reporter DNA
Sonde
Sam Ghambir,Stanford UniversityPET Imaging in Neuro-Oncologia
18F-FDG
11C-METPET Imaging in Neuro-Oncologia
Glioba basso grado Glioma alto gradoBIOPSIA CEREBRALE
STEREOTASSICA PET-GUIDATA
FDG 44%
(14/32)
MET
100%
(32/32)
Pirotte B et al, J
Nucl Med 2004MRT (T1-Gd) MET-PET FET-PET
0 SUV 5 0 SUV 4Control of progress and therapy with FDG-
and MET- PET
July 1992: Diagnosis of a low grade tumor (WHO grade II) in the left parietal
lobe with clear enhancement in methionine- PET and no signs for activated
glucose metabolism
=> Implantation of 125I- Seed
April 1996: Control scan shows massive methionine uptake and suggests
growth
July 1993:
of tumor.
Control scans reveal reduction of methionine uptake and
The
colocalized
patient died
glucose
in summer
hypometabolism
1996
February 1995: Control scan shows significant enhancement of
methionine uptake => Recurrent tumor! Operation and radiation followed.
July 1995: Postoperative scans proveFebruary
remaining1996: Hypermetabolic
tumor areas
cells perilesional
=> Chemotherapy following the PCV-perilesional:
scheme Sign of secondary
malignisation
MPIfnF KölnBERSAGLI CELLULARI
MAb, FAb
Mappaggio recettoriale
Ormoni
Farmaci e ligandi
Immunoreattività Peptidi
Attività enzimatica:
Accumulo inibizione,
attraverso la Internalizzazione
Concentrazione,
glut 4 Sintesi
fosforilazione
[18F]FDG
Esochinasi Accumulo attraverso
DNA La sintesi di DNA
Accumulo
attraverso i
trasportatori di AAT RNA
AA e la sintesi Oligonucleotidi
mRNA
proteica (RNA)
Geni reporter DNA
Sonde
Sam Ghambir,Stanford UniversityIMAGING DELLA PROSTATA:
PRESENTE E DEL FUTURO
Prostascint® (In-111 capromab pendetide)
F-18 FDG
C-11 Acetato
C-11 Colina
F-18 fluoroacetato
F-18 fluorodiidrotestosterone (FDHT)
F-18 fluorotimidina (FLT)
F-18 Fluorocolina
F-18 FluoruroBiopsy proven prostate recurrence
following RT
n
p
C-11 Acetate F-18 FDGA B
73 y/o man
with PSA
recurrence 2
yr after RT
n n
n n n n
F-18 FDG C-11 Acetate80 y/o man pre-RT
? ?
CT C-11 acetate F-18 FDGC-11 Acetato C-11 Colina
Kotzerke et al, Nuclearmedizin 2003[18F]FDG-PET [11C]Colina-PET [99mTc]MDP
B.P. 65 aa
PSA: 1,9 ng/ml
Tum ProstaticoScintigrafia ossea e 18F-Fluoruro
18F-Fluoruro Metastasi T11.
18F-Fluoro-metil-colina e 18F-Fluoruro
18F-Fluoruro e FDG
Scintigrafia ossea, 18F-FDG e 18F-Fluoruro Tumore della mammella in pz con displasia fibrosa
18F-Fluoro-metil-colina Captazione patologica del lobo sinistro della prostat e in linfonodi
18F-Fluoro-metil-colina Imaging dinamico captazione intensa di FCH nell’acetabolo sn (1 min pi) corrispondente a lesioni MRI
18F-Fluoruro e FDG
HORMONE-REFRACTORY PROSTATE CANCER PATIENT
IMAGED BY 16-FLUORO-5-DIHYDROTESTOSTERONE
BEFORE AND AFTER TESTOSTERONE TREATMENT
Pretreatment image displays
three tumor sites in the
pelvis (left iliac crest, left and
right sacroiliac joints)
Time activity curves before
(dark blue) and after (light
blue) treatment with
testosterone.
Average tumor/blood ratios
of all three tumors;
significant suppression of
FDHT uptake after
treatment.MOLECULAR IMAGING OF TUMORS • Chemical structures of thymidine and its analogs. *Position where radiolabel occurs
MOLECULAR IMAGING OF TUMORS • 3′-Deoxy-3′-[18F] Fluorothymidine (FLT)
MOLECULAR IMAGING OF TUMORS
• 3′-Deoxy-3′-[18F] Fluorothymidine (FLT)
• Whole-body image of a patient with locally advanced lung cancer. Whole-body scan immediately
following a 1-h dynamic scan after the injection of 360.2 mBq of [F-18]FLT.
• The dark arrows point to the tumor masses, the light arrows point to the marrow.MOLECULAR IMAGING OF TUMORS
• Normal and degradation nucleoside pathways. Thymidine and FMAU are incorporated
into the DNA pathway. 18F-3′-deoxy-3′-fluorothymidine (FLT) is neither degraded nor
incorporated into DNA. 1-(2′-Deoxy-2′-fluoro-beta-d-arabinofuranosyl)uracil (FAU) is not
degraded but is incorporated into the DNA pathway.MOLECULAR IMAGING OF TUMORS THYMIDINE FDG
MOLECULAR IMAGING OF TUMORS
copper-diacetyl-bis(N4-methylthiosemicarbazone)
18F-fluoromisonidazoleRADIOSENSIBILITA’ vs. PO2
Relative Radiosensitivity
Partial Pressure of Oxygen [mmHg] at 370C
(Withers, Principles and Practice of Radiation
Oncology (Eds.: Perez, Brady),
Lippincott/Philadelphia, pp.64-96, 1992)OSSIGENAZIONE E SOPRAVVIVENZA
Tutti pazienti trattati n=89
1.0
0.8
Mediana pO2 ≥10 mm Hg
Probabilità di sopravvivenza
n=41
0.6
0.4
Mediana pO2MOLECULAR IMAGING OF TUMORS • Responder Dehdashti et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2003) 30:844–850
MOLECULAR IMAGING OF TUMORS • Non Responder Dehdashti et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2003) 30:844–850
Definizione delle regioni ipossiche nei tumori
di testa e collo mediante PET
Pazienti con FMISO Pazienti senza FMISO
washout: washout:
Nessuna recidiva Recidiva
Eschmann SM, Paulsen F, Reimold M, Dittmann H, Welz S, Reischl G, Machulla HJ, Bares R. Prognostic impact of hypoxia
imaging with 18F-misonidazole PET in non-small cell lung cancer and head and neck cancer before radiotherapy. J Nucl
Med. 2005 Feb;46(2):253-60.Annexin A5 Tertiary structure of anxA5. The protein consists of 319 amino acids. Molecule is arranged in planar cyclic structure of 4 domains, which are indicated by different colors in structure. Also shown are Ca2+ ions (green spheres).
Transaxial in vivo imaging of
apoptosis by 99mTc-Annexin
V scintigraphy:
visual analysis in relation to
treatment response
Marina Kartachovaa, Rick L.M. Haasb,
Renato A. Valde´s Olmosa, Frank J.P.
Hoebersb, Nico van Zandwijkc, Marcel
Verheijb,Visualization and
Treatment
of Heterogenous
Tumor Biology
DOSE
PAINTINGPROTEOMICA E PET:
IDENTIFICAZIONE DI NUOVI MARKERS TUMORALI
Al momento numerosi markers (CEA, PSA ....) sono
inadegati per la diagnosi e ristadiazione precoce
Metodi di proteomica funzionale possono permettere di
identificare nuovi markers e validarne l’uso
Indicazioni a precoci esami di Sviluppo di nuovi traccianti
imaging nel follow-up di imaging molecolareMEDICINA MOLECOLARE
Diagnostica molecolare
Per la caratterizzazione
della patologia al fine
della identificazione e
monitoraggio della
risposta al trattamento
Terapie personalizzate
Efficaci in sottopopolazioni
della malattiaMEDICINA MOLECOLARE: DIAGNOSTICA Comprensione delle basi molecolari delle malattie Anticipazione della diagnosi e del trattamento prima della comparsa dei sintomi Diagnostica molecolare Imaging molecolare Genomica individuale per la Caratterizzazione e valutazione dei fattori di rischio e per localizzazione della una rilevazione e caratterizzazione malattia e monitoraggio precoce e accurata delle malattie della efficacia della terapia
MEDICINA MOLECOLARE : TERAPIA
Trattamento mirato e monitoraggio del trattamento
Terapia molecolare Radioterapia molecolare
Rivolta al trattamento di una Rivolta al trattamento di bersagli
patologia in una particolare biologicamente caratterizzati in
classe di pazienti una particolare condizione e
pazientePuoi anche leggere
