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RASSEGNE REVIEWS
Vitamina D: aspetti clinici e di laboratorio
Sabrina Pigozzo, Emine Meral Inelmen, Paola Lucato, Enzo Manzato, Giuseppe Sergi
Clinica Geriatrica, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Padova
ABSTRACT
Vitamin D: clinical and laboratory aspects. In addition to the known effects on bone metabolism, vitamin D has a
role in many biological processes. Vitamin D is indeed involved in muscle function, cognitive impairment and in the
onset of diabetes. The analysis and interpretation of results of clinical trials lead, however, to conclusions often
contradictory and difficult to interpret and apply in clinical practice. In recent years, the increased attention to the
hypovitaminosis D and its prevention has resulted in an increase in demand of laboratory determination of vitamin D.
This has produced an evolution in the laboratory techniques and a demand for automated testing, with the
development of analytical systems working in a short time and in complete automation. The establishment of EQAS
and the availability of reference materials through which various assays can be evaluated seek to overcome the
problem of inter-assay variability, with the aim to standardize the quantification of 25-hydroxyvitamin D and to improve
its performance in terms of accuracy.
FISIOLOGIA attività biologica molto simile e possono essere
considerate come precursori della forma attiva della
Tradizionalmente, la vitamina D è identificata con il vitamina D. La vitamina D3 viene sintetizzata nella cute
benessere dell’osso. Come un vero e proprio sistema dalla conversione del 7-deidrocolesterolo a previtamina
endocrino, essa svolge, in sinergia con il paratormone D3 dopo l’esposizione ai raggi ultravioletti (UV-B 290-315
(PTH), il ruolo di regolatrice dell’omeostasi fosfocalcica, nm) attraverso una reazione proteolitica non enzimatica.
attraverso il riassorbimento intestinale del calcio e la La previtamina D3 è un composto intermedio e instabile,
modulazione dell’architettura ossea (1). Negli ultimi anni, che subisce rapidamente il riarrangiamento del doppio
grazie a una intensa attività di ricerca, è stata identificata legame e si converte spontaneamente in un composto
la presenza di recettori per la vitamina D in molti altri termodinamicamente più stabile chiamato vitamina D3
distretti corporei, come tessuto muscolare, fegato, (Figura 1) (3, 4).
pancreas, sistema immunitario e sistema nervoso Circa un terzo del fabbisogno quotidiano è introdotto
centrale. Di conseguenza, si è evidenziata la crescente attraverso la dieta come vitamina D2 e D3 che, essendo
importanza del ruolo della vitamina D, coinvolta in liposolubili, vengono rapidamente assorbite nel duodeno
processi come differenziazione cellulare, funzione e nel digiuno. Il trasporto nel torrente ematico avviene
neuromuscolare, malattie cardiovascolari, neoplasie, tramite un’α-globulina, la proteina legante la vitamina D
diabete e nei processi di inibizione e regolazione del (VDBP) e l’albumina. Successivamente, la vitamina
sistema autoimmune (2). viene distribuita quasi totalmente al tessuto adiposo
attraverso la circolazione linfatica e da qui liberata in
Biosintesi della forma attiva piccole quantità rispetto alla quota immagazzinata. La
Per vitamina D si intende un gruppo di proormoni quota che si libera subisce due idrossilazioni: la prima
liposolubili costituito da 5 diverse vitamine: D1, D2, D3, nel fegato, dove viene immediatamente convertita in 25-
D4 e D5. Le due forme principali sono il colecalciferolo o idrossicolecalciferolo [25(OH)D o calcifediolo] a opera
vitamina D3, che deriva dal colesterolo ed è sintetizzato dell’enzima 25-idrossilasi; la seconda nel rene, dove la
dagli organismi animali, e l’ergocalciferolo o vitamina D2, 25(OH)D viene trasformata per azione dell’enzima 1-α-
che deriva dall’ergosterolo, di origine vegetale e viene idrossilasi nel metabolita attivo 1,25(OH)2D o calcitriolo
assunto solo con l’alimentazione. Le due forme hanno (5).
Corrispondenza a: Sabrina Pigozzo, Clinica Geriatrica, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Padova. Via Giustiniani
2, 35128 Padova. Tel. 0498217919-0498212170, E-mail sabrina.pigozzo@unipd.it
Ricevuto: 17.12.2015 Revisionato: 15.03.2016 Accettato: 01.04.2016
Pubblicato on-line: 09.02.2017 DOI: 10.19186/BC_2017.001
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Figura 1
Sintesi della vitamina D3 a partire dal colesterolo.
Meccanismo d’azione patologie ossee caratterizzate da un difetto di
mineralizzazione, come il rachitismo nel bambino e
Il calcitriolo si lega a uno specifico recettore (“vitamin
l’osteomalacia nell’adulto. Inoltre vi è un aumentato
D receptor”, VDR), appartenente alla classe dei recettori
rischio di osteopenia, osteoporosi e di fratture vertebrali
per gli steroidi. Sono stati identificati due tipi di recettori:
e di femore soprattutto nei soggetti anziani (6).
il primo, localizzato nel nucleo, è in grado di stimolare
1,25(OH)2D stimola anche la produzione di proteine
direttamente la trascrizione di geni e quindi la sintesi
muscolari e attiva alcuni meccanismi di trasporto del
ex novo di proteine (meccanismo genomico); il secondo,
calcio nel reticolo sarcoplasmatico, che risultano
localizzato sulla membrana cellulare, agisce inducendo
essenziali per la contrazione muscolare. In condizioni di
la formazione di secondi messaggeri (come l’adenosina
ipovitaminosi D sono stati descritti quadri di miopatia
monofosfato ciclico, il diacilglicerolo, l’inositolo trifosfato
prossimale, di sarcopenia e di riduzione della forza
e l’acido arachidonico) o fosforilando alcune proteine
muscolare, con disturbi dell’equilibrio e con conseguente
cellulari. Tale meccanismo d’azione non genomico è in
aumento del rischio di cadute (7, 8). La carenza di
grado di modulare in maniera rapida la risposta cellulare
vitamina D, soprattutto se protratta nel tempo, può
a vari stimoli. I recettori per la vitamina D attivata sono
portare a quadri di vera e propria disabilità, soprattutto
praticamente ubiquitari, a riprova del loro importante
nei soggetti anziani.
ruolo fisiologico, non solo nel metabolismo minerale, ma
anche in numerose altre funzioni dell’organismo (5).
Effetti extra-scheletrici
Effetti su intestino, tessuto osseo e muscolo La presenza dei recettori per 1,25(OH)2D è stata
osservata in vari tipi cellulari ed è stata documentata
Nell’intestino, 1,25(OH)2D determina un aumento l’espressione del 1-α-idrossilasi nei macrofagi attivati,
dell’assorbimento di calcio attraverso l’induzione della negli osteoblasti, nei cheratinociti e nella prostata, colon
sintesi di una proteina espressa dalle cellule dell’epitelio e mammella. La produzione locale di 1,25(OH)2D
(“calcium binding protein”, CBP), che lega lo ione e lo sembra implicata nei meccanismi di regolazione
trasporta dal lume al citoplasma cellulare. Il calcitriolo paracrina della crescita cellulare, compresa quella
facilita anche l’assorbimento passivo del calcio, tumorale (9-11). Studi osservazionali hanno associato
aumentando la permeabilità delle “tight junctions” l’ipovitaminosi D a un maggior rischio di cancro
intercellulari. (principalmente colon-retto e mammella, ma anche
L’effetto sul tessuto osseo si esplica attraverso prostata, pancreas e polmone) (12, 13). E’ stato
l’interazione con recettori VDR espressi dagli dimostrato come la 1,25(OH)2D stimoli l’apoptosi e la
osteoblasti. Il calcitriolo promuove la sintesi di alcune differenziazione verso un fenotipo benigno di varie
proteine, soprattutto l’osteocalcina, fondamentali per cellule tumorali e inibisca la proliferazione cellulare (14).
l’omeostasi del tessuto osseo. Un deficit marcato di L’identificazione del VDR nel tessuto renale e la
vitamina D e, di conseguenza, di calcitriolo può portare a correlazione negativa rilevata tra concentrazioni di
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1,25(OH)2D e renina ne suggeriscono un possibile ruolo ora solo nei Paesi del Nord Europa e, più diffusamente,
nella regolazione della pressione arteriosa (15). Inoltre, nel Nord America. Nelle popolazioni che assumono una
dati ottenuti in topi “knockout” per il VDR mostrano che dieta povera di colecalciferolo ed ergocalciferolo, lo stato
1,25(OH)2D diminuisce l’espressione del gene che carenziale tra gli anziani può assumere dimensioni
codifica per la renina. epidemiche (6).
È nota la capacità del calcitriolo di modulare l’attività La sintesi cutanea di colecalciferolo può essere
del sistema immunitario, attraverso azioni esercitate sui influenzata dalla superficie e dallo spessore della cute
linfociti B e T e sulle cellule della linea monocito- esposta al sole, dal tempo di irradiazione e dall’uso di
macrofagica. Il VDR è espresso in quasi tutte le cellule creme solari. Se nei secoli scorsi esporsi al sole durante
del sistema immunitario e, in alcune situazioni, i i mesi estivi (quelli efficaci per la sintesi cutanea di
macrofagi producono l’enzima che converte in situ la colecalciferolo) era normale, oggi l’esposizione solare è
25(OH)D a 1,25(OH)2D. Una correzione del deficit di per lo più voluttuaria e limitata, soprattutto per la maggior
vitamina D potrebbe in tal senso contribuire alla parte degli anziani. La 25(OH)D è spesso presentata
riduzione del rischio di numerose malattie autoimmuni, come il legame che spiega la maggior parte delle
compreso il diabete tipo 1 (16). correlazioni osservate tra latitudine e stagionalità con
complicazioni extrascheletriche (19), e la sua
Fattori che influenzano la sintesi di vitamina D produzione diminuisce dall’equatore verso le regioni
polari (20). I risultati di un recente studio hanno
Numerosissimi sono i fattori che intervengono nella
evidenziato un andamento stagionale dei fattori di rischio
produzione e nell’attività biologica del calcitriolo.
cardiovascolare (indice di massa corporea,
L’assunzione di calcio è uno dei più importanti; a questo
circonferenza vita, pressione arteriosa, colesterolo
proposito, va ricordato come gli effetti positivi del
totale, colesterolo HDL e LDL, trigliceridi e glucosio) e la
calcitriolo siano meno evidenti se l’assunzione di calcio
causa di ciò potrebbe essere spiegata, almeno in parte,
è insufficiente. Le concentrazioni sieriche di vitamina D
da una diminuita esposizione alla luce del sole e quindi
dipendono dall’età [a parità di esposizione solare, il
dalla differenza nelle concentrazioni di 25(OH)D (21).
soggetto anziano ne produce il 30% in meno (17)], dal
genere, dall’assunzione di farmaci e dall’etnia. Aspetti
biologici e patologici che ne condizionano la sintesi CONCETTO DI “NORMALITÀ” E
sono la funzionalità renale, le concentrazioni di fosforo CONCENTRAZIONI OTTIMALI DI 25(OH)D
e magnesio, l’assorbimento intestinale e l’eventuale
presenza di malassorbimento (malattia di Crohn, fibrosi La concentrazione sierica di 25(OH)D è considerata
cistica, celiachia), cause iatrogene, nefropatiche e il migliore indice della riserva vitaminica, ma quale sia la
genetiche. concentrazione ottimale è un aspetto tuttora
L’eccesso di peso corporeo sembra ridurre la controverso.
biodisponibilità di vitamina, ma è anche possibile che una I valori di riferimento di un analita sono generalmente
carenza vitaminica sia implicata nello sviluppo identificati sulla base di un campione rappresentativo
dell’obesità stessa. Alcuni studi hanno suggerito come della popolazione sana. Tuttavia, la 25(OH)D è un
l’ipovitaminosi D sia direttamente implicata nello sviluppo analita peculiare per la particolare modalità di
e nella progressione dell’obesità, in quanto l’ormone produzione, per la sua attività biologica e per l’azione
interviene nei processi anabolici e catabolici delle cellule degli ormoni correlati. Così i “valori di riferimento”
adipose. Infatti, basse concentrazioni della vitamina possono variare a seconda di numerosi fattori.
correlano con l’accumulo di depositi adiposi nell’addome. Il primo approccio per definire i criteri di “normalità” fu
Studi sperimentali hanno dimostrato un effetto biologico quello basato sui valori minimi di 25(OH)D necessari per
indiretto della 1,25(OH)2D sui processi di lipogenesi, garantire un ottimale assorbimento intestinale di calcio,
lipolisi e sulla distribuzione del grasso corporeo. Nei che è stato inizialmente riportato avvenire sopra 80
soggetti che presentano basse concentrazioni nmol/L (32 μg/L, fattore di conversione per 25(OH)D: 1
vitaminiche è comune l’iperparatiroidismo con presenza μg/L=2,496 nmol/L) (22), mentre uno studio
di concentrazioni elevati di ormone paratiroideo. Questa relativamente più recente particolarmente accurato
situazione sembra favorire indirettamente l’accumulo di avrebbe dimostrato un “plateau” di assorbimento già a
grasso corporeo e predisporre alla resistenza insulinica 20 nmol/L di 25(OH)D (23).
inibendo la lipolisi (18). La valutazione dei valori di 25(OH)D associati alla
L’apporto dietetico di colecalciferolo e l’efficace normalizzazione delle concentrazioni di PTH ha portato
esposizione alla luce solare sono i principali fattori che a risultati variabili (tra 32 e 78 nmol/L) a seconda del
determinano la concentrazione sierica di 25(OH)D. Il modello statistico utilizzato, della selezione della
colecalciferolo è presente nei cibi in quantità limitate e la casistica e dei metodi utilizzati per la determinazione dei
fonte principale è costituita dai grassi animali contenuti due parametri (24, 25). Inoltre, nell’iperparatiroidismo
soprattutto nei pesci grassi (ad es., salmone, sgombro) primario, il deficit di 25(OH)D è più elevato e il quadro
e nei latticini. Al fine di garantirne un maggiore apporto clinico di questi pazienti è più grave. L’approccio legato
dietetico attraverso i prodotti lattiero-caseari, sarebbe alle concentrazioni sieriche di PTH risente anche della
necessario addizionare tali alimenti, come avviene per durata dello stato carenziale (sino allo sviluppo di forme
simili all’iperparatiroidismo terziario) e dell’apporto di
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calcio con la dieta, che può mascherare una condizione 25(OH)D (37), con oltre il 40% di uomini e donne
di carenza vitaminica e vice-versa (26). americani ed europei (45).
Negli studi che hanno associato la concentrazione di La parziale incoerenza nei risultati dei vari studi può
25(OH)D con il rischio di fratture si è sempre evidenziata essere attribuita all’interazione tra valori di 25(OH)D e
una correlazione inversa tra i due parametri (27, 28), ma apporto di calcio con la dieta, poiché in presenza di un
i valori di vitamina sopra i quali non si sono osservati regime alimentare particolarmente ricco di calcio
ulteriori miglioramenti sono estremamente variabili (40- possono essere sufficienti concentrazioni di 25(OH)D più
70 nmol/L) con un significativo incremento del rischio di basse e vice-versa (46). Va anche ricordato che
frattura osservato per valoriRASSEGNE REVIEWS
Vitamina D e osteoporosi processo di invalidità è rappresentato da problemi di
mobilità (72). Se la disabilità dovuta a fratture può essere
Tra le diverse patologie cronico-degenerative che
associata a basse concentrazioni di 25(OH)D, la sua
affliggono la nostra società, l’osteoporosi è fra quelle con
importanza sulla funzionalità muscolo-scheletrica è
maggiore impatto. Viene definita una patologia sociale in
invece ancora controversa. Vi è una crescente necessità
quanto colpisce ~1/3 delle donne dopo la menopausa
di identificare i fattori di rischio modificabili di
(52). Numerosi studi hanno evidenziato che, in età
compromissione della mobilità, al fine di prevenire o
senile, il problema è rilevante in entrambi i sessi con un
ritardare l’insorgenza della disabilità.
aumento del rischio di fratture osteoporotiche anche
E’ noto che l’attività fisica aumenta la capacità
nell’uomo anziano (53). Oggi è una delle cause più
aerobica, la resistenza e la forza muscolare, facilitando
frequenti di morbilità, invalidità e mortalità, con un costo
anche la perdita di peso con un globale miglioramento
sociale elevato sia in termini sanitari che economici. I più
dell’autonomia motoria, la diminuzione del rischio di
importanti fattori di rischio sono l’età, fattore
cadute, oltre al miglioramento del tono dell’umore e delle
determinante e indipendente, ma anche la ridotta attività
attività metaboliche, soprattutto nella popolazione
fisica, le pregresse fratture da fragilità, una storia
anziana.
familiare di frattura osteoporotica, l’uso di corticosteroidi
Studi sperimentali hanno rilevato la presenza dei
e l’abuso di alcol (54).
VDR nel muscolo scheletrico (73) ed è stato provato
Le fratture da fragilità sono la principale complicanza
come 1,25(OH)2D possa influenzare il metabolismo
dell’osteoporosi. Basse concentrazioni sieriche di
muscolare, stimolando de novo la sintesi proteica,
25(OH)D sono comuni, predicono una ridotta BMD e un
aumentando la percentuale di fibre muscolari di tipo II e
rischio più elevato (55-57). Sono inoltre associate a un
migliorando la funzione muscolare stessa (74, 75).
aumento del rischio di invalidità (58), deficit cognitivo
Alcuni studi clinici su persone anziane hanno dimostrato
(59, 60) e, se non rilevate, potrebbero già esistere in
che basse concentrazioni di 25(OH)D correlavano con
precedenza rispetto all’età adulta, esacerbando così gli
una diminuzione della forza muscolare degli arti (76, 77),
effetti negativi dell'invecchiamento sulle ossa. Il
mentre altri non hanno evidenziato alcuna associazione
processo fondamentale nell'insorgenza della fragilità
tra concentrazioni sieriche e prestazioni fisiche misurabili
ossea in età avanzata, soprattutto nelle donne, è la
(78, 79). Risultati controversi possono derivare da
rarefazione delle trabecole con rottura delle connessioni
differenze nel numero e nel tipo di esame di prestazioni
trabecolari e uno sbilanciamento tra riassorbimento
considerato e da un’inadeguata verifica sui potenziali
endocorticale e apposizione periostiale (61-63). La
fattori confondenti, che potrebbero compromettere le
“dual-energy X-ray absorptiometry” (DXA) è utilizzata
prestazioni fisiche (80). Un altro errore potrebbe essere
frequentemente per valutare la BMD e predire il rischio
applicare cut-off stabiliti di solito per definire il rischio di
di frattura. In un gruppo di donne anziane è stata
osteoporosi, che però non prevedono di definire anche il
evidenziata un’associazione positiva tra le
rischio di mobilità, o di non tener conto di altre cause
concentrazioni di 25(OH)D e BMD (64). Un metodo più
come depressione e deficit cognitivi, due condizioni
affidabile per misurare la BMD volumetrica
croniche con un impatto rilevante sulle prestazioni degli
(massa/volume) è la tomografia quantitativa periferica
anziani (81).
computerizzata (pQCT). La pQCT distingue tra le
Uno studio epidemiologico osservazionale condotto
componenti corticali e trabecolari, che sono note
su oltre 3000 ultrasessantacinquenni residenti in
rispondere diversamente alla compromissione ossea, e
comunità nella regione Veneto, il ProVA (PROgetto
ha il vantaggio di rilevare la geometria ossea nei
Veneto Anziani), ha analizzato l’associazione tra
segmenti distali degli arti (65-67). I pochi studi condotti
concentrazioni di 25(OH)D e mobilità su un campione di
sino a oggi con l’utilizzo della pQCT hanno indicato una
anziani apparentemente sani (82). L’obiettivo era di
correlazione tra concentrazioni di 25(OH)D negli anziani
individuare un’adeguata concentrazione sierica di
e parametri ossei, ma con informazioni incomplete (68).
25(OH)D che potesse essere correlata con le funzioni
Una recente ricerca su soggetti apparentemente sani di
muscolo-scheletriche in ambo i generi. I risultati hanno
età >65 anni ha evidenziato un rapporto tra questi due
evidenziato una relazione significativa tra le
parametri (69). I risultati supportano l’idea che vi sia una
concentrazioni di 25(OH)D e 4 delle 6 prove di
reale associazione tra concentrazioni sieriche di
prestazione abitualmente utilizzate per valutare i
25(OH)D e parametri ossei nei soggetti anziani e ha
problemi di mobilità, con differenze di genere. Questo
chiarito gli effetti della massa magra (FFM) e della
potrebbe essere spiegato dai valori di 25(OH)D
massa grassa (FM) sui parametri ossei considerati. La
significativamente più elevati e dalla “conservazione”
FFM correlava soprattutto con l’osso corticale, mentre
della forza fisica osservati negli uomini, oltre ai
l’effetto della FM sull’osso sembrava derivare da un
polimorfismi nel gene del recettore. Basse
meccanismo diverso (70, 71). Infatti, il tessuto adiposo è
concentrazioni sieriche si sono dimostrate essere
una possibile fonte di estrogeni, che può aiutare a
associate a una minor prestazione in entrambi i generi,
prevenire la perdita minerale ossea.
mentre valori elevati correlavano con una regolare
attività fisica e frequenza più bassa di malattia e
Vitamina D e funzionalità muscolare comorbidità. Concentrazioni sieriche di 25(OH)D vicino a
Nella popolazione anziana, il primo passo verso il 100 nmol/L sembravano essere associate a un maggiore
16 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1REVIEWS RASSEGNE
beneficio per le funzioni muscolo-scheletriche in fossero realmente associate a un qualsiasi aumento del
entrambi i generi. rischio di incidenza di diabete di tipo 2 nel corso del
“follow-up” (4,4 anni) (96). I risultati hanno dimostrato
Vitamina D e funzione cognitiva che non vi erano differenze basali sui fattori noti per
l’insorgenza di tale patologia tra i gruppi con diversi
Recentemente, è stata suggerita l’importanza della
valori di 25(OH)D (≤25, 25-50, 50-75 e ≥75 nmol/L). Nel
vitamina D nel preservare la funzione cognitiva,
campione studiato ~1/3 aveva concentrazioni 75 nmol/L. Nel corso del
carenza e il rischio di demenza. Tra i meccanismi che
“follow-up”, l’incidenza di diabete è stata di 28 eventi per
possono spiegare questo legame vi sarebbero
1000 persone/anno ed è risultata maggiore nel gruppo
l’ubiquitarietà dei recettori VDR nel tessuto cerebrale
con valori compresi tra 25 e 50 nmol/L. I soggetti che
(comprese le aree coinvolte nei processi relativi alla
erano diventati diabetici presentavano comunque
funzione mnesica), nonchè il coinvolgimento di alcune
concentrazioni basali di 25(OH)D simili rispetto a quelli
aree cerebrali nella produzione di 1-α-idrossilasi,
che non lo erano diventati. Lo studio quindi non ha
l’enzima che idrossila la 25(OH)D nella sua forma attiva
evidenziato alcuna relazione tra ipovitaminosi e
1,25(OH)2D. 1,25(OH)2D, inoltre, sarebbe in grado di
incidenza di diabete, coerentemente con i risultati di altri
stimolare i macrofagi in vitro, con conseguente aumento
due studi longitudinali (87, 97). I motivi potrebbero
della “clearance” delle placche amiloidi, tratto distintivo
essere diversi. Innanzitutto, bassi valori di 25(OH)D
della malattia di Alzheimer (83) e di ridurre la citotossicità
sono un fattore di mortalità indipendente soltanto negli
e l’apoptosi dei neuroni corticali primari indotta dalla
anziani. Le persone decedute nel campione oggetto di
sostanza amiloide β (84, 60). Non è ancora chiaro
studio non avevano solo valori più bassi rispetto agli altri
comunque se esiste una correlazione tra 25(OH)D e
partecipanti, ma anche condizioni associate a una più
declino cognitivo o se questa associazione sia causale.
alta mortalità (98). In secondo luogo, le concentrazioni di
I risultati di un recente studio prospettico di coorte
25(OH)D sono note differire tra persone anziane e
hanno documentato una maggior suscettibilità a sviluppare
soggetti più giovani, così anche se i valori basali dei più
un deficit cognitivo nei soggetti con carenza vitaminica
giovani dovessero aumentare notevolmente nel corso di
(75 nmol/L), evidenziando un'associazione
anziani (83, 84). Infine, dobbiamo considerare che
indipendente tra basse concentrazioni e declino cognitivo
l’espressione del recettore tissutale che determina la
nei soggetti anziani (85). Nel campione con funzionalità
sensibilità all’insulina diminuisce con l’età; ciò significa
cognitiva fisiologica, valori 65 anni. Basse
concentrazioni di 25(OH)D vengono considerate un La crescente evidenza scientifica degli effetti
potenziale fattore di rischio per la sua insorgenza. E’ correlati a bassi livelli circolanti di vitamina D ha indotto
stato suggerito un complesso collegamento tra diabete e una crescita esponenziale delle richieste di
valori sierici di 25(OH)D visto che i metaboliti della determinazione di questo biomarcatore. Di
vitamina D influenzano significativamente il metabolismo conseguenza, è aumentata la necessità di esami
del glucosio, migliorando la secrezione e la sensibilità automatizzati sempre più efficienti, veloci, precisi e
all'insulina (86, 87). Infatti, è stata dimostrata la presenza sensibili. Si sono così sviluppati sistemi analitici che
dei recettori VDR e di 1-α-idrossilasi nelle β-cellule consentono di eseguire in breve tempo e in completa
pancreatiche di topo (88). automazione la determinazione.
Studi longitudinali sulla popolazione generale hanno
rilevato una sostanziale e statisticamente significativa Appropriatezza della richiesta
associazione tra basse concentrazioni sieriche di
25(OH)D e insorgenza di diabete (89-92). Quelli che Nonostante 1,25(OH)2D sia il metabolita attivo della
invece hanno coinvolto un’adeguata percentuale di vitamina D, in ambito clinico il miglior indice dello stato
anziani non hanno evidenziato alcuna associazione tra vitaminico è rappresentato dalle concentrazioni di
questi due parametri (93, 94). I motivi della differenza nei 25(OH)D, come raccomandato dalle linee guida della
risultati tra persone anziane e più giovani non sono noti, “Endocrine Society” (38). Le caratteristiche per le quali
ma probabilmente si riferiscono a un calo fisiologico viene utilizzato 25(OH)D sono le seguenti:
dell'espressione di VDR nei tessuti periferici dovuto • il suo dosaggio rappresenta il metodo più accurato
all’invecchiamento (95). per stimare lo stato di riserva vitaminica D disponibile
Un importante studio osservazionale di coorte da reimmettere in circolo per un’ulteriore
condotto su un gruppo di anziani non diabetici ha metabolizzazione, essendo anche l’unico metabolita
valutato se le concentrazioni sieriche di 25(OH)D che può determinare lo stato vitaminico di
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insufficienza/ carenza o intossicazione; quantificare D2 e D3, sebbene le linee guida disponibili
• la misura di 1,25(OH)2D non è considerata suggeriscano di riportare comunque lo stato vitaminico
appropriata né per la valutazione, né per lo screening come valore di 25(OH)D totale (D2+D3). L’esigenza di
di carenza vitaminica, non riflette lo stato vitaminico una strumentazione costosa a elevata tecnologia, di
e la sua concentrazione sierica è direttamente personale qualificato e tempi analitici prolungati li
influenzata dai valori di PTH, di calcio, dal fattore di rendono comunque metodi scarsamente adatti a un
crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) e dai fosfati; laboratorio clinico. Per questo motivo vengono preferiti
• 25(OH)D è presente in circolo a concentrazioni più saggi immunologici, che possono essere eseguiti su
elevate, con valori 1000 volte superiori (nanogrammi) piattaforme automatizzate che non richiedono personale
rispetto alla forma attiva (picogrammi); specializzato, nessuna preparazione del campione
• 25(OH)D ha una emivita più lunga (15 giorni) prima della determinazione e sembrano essere quindi i
rispetto a 1,25(OH)2D (15 ore) (99) e sono disponibili migliori in termini di convenienza e produttività. Tuttavia,
diversi metodi analitici con un più elevato livello di esistono delle differenze sostanziali tra i vari metodi
automazione (100). immunologici (104).
La determinazione sierica di 25(OH)D risulta quindi
appropriata in pazienti con condizioni associate a rischio Problemi nella misura della vitamina D
di carenza o insufficienza di vitamina D, ma non come
Negli ultimi decenni sono stati fatti enormi progressi
esame di screening in individui non a rischio. Inoltre, non
nello sviluppo di metodi che potessero quantificare in
ci sono indicazioni cliniche per una sua determinazione
maniera accurata i livelli circolanti di 25(OH)D. Esistono
in patologie extrascheletriche (38).
tuttavia ancora discrepanze dovute a diversi fattori legati
Le indicazioni per la determinazione di 1,25(OH)2D
alle caratteristiche intrinseche della vitamina D (102).
circolante sono molto limitate e risultano giustificate solo
La 25(OH)D è altamente idrofobica e più vulnerabile
nella valutazione o nel trattamento di condizioni
agli effetti matrice; ciò può portare a risultati falsamente
associate a difetti congeniti o acquisiti del metabolismo
elevati. La natura lipofilica della vitamina D la rende
della vitamina D e del fosfato. La sua misura è indicata
suscettibile a interferenze non-specifiche da parte di altri
nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo e nei
lipidi presenti nel siero o plasma, come le lipoproteine.
pazienti con insufficienza renale cronica, dove la
Questo cambia la capacità dell’agente legante di
supplementazione, a differenza della maggior parte degli
associarsi alla 25(OH)D del campione e del calibratore
altri pazienti, viene fatta anche con la forma attiva della
nei metodi immunologici.
vitamina (calcitriolo) per la limitata funzione idrossilasica
La forte affinità di legame di 25(OH)D con la VDBP
renale. Questo tipo di supplementazione richiede una
rende necessario un pretrattamento del campione per
più attenta valutazione della posologia rispetto alla
una determinazione accurata (105). Sono stati sviluppati
somministrazione del precursore inattivo.
sistemi analitici immunologici automatizzati nei quali la
separazione della 25(OH)D dalla sua proteina di
Metodi di misura
trasporto è possibile utilizzando un denaturante in situ
I primi metodi per la misurazione di 25(OH)D furono con una variazione di pH. Le modalità di estrazione sono
descritti negli anni ‘70 ed erano basati sul legame comunque differenti nei vari metodi e non tutti utilizzano
competitivo tra la VDBP utilizzato come ligando e la la variazione di pH per la separazione dell’analita dalla
25(OH)D triziata come tracciante (101, 102). Negli anni VDBP. L’efficacia di questo approccio è stata
’80 fu sviluppato il primo metodo RIA, utilizzando un recentemente messa in discussione dai risultati di studi
anticorpo specifico per la 25(OH)D. Attualmente il comparativi, che hanno evidenziato ampie differenze nei
metodo RIA è stato in gran parte, ma non singoli campioni tra metodi diversi, soprattutto a basse
completamente, sostituito per evitare problemi legati alla concentrazioni (102). Nelle tecniche HPLC e LC-MS/MS
gestione del materiale radioattivo, all’emivita del l’eventuale perdita di campione dovuta al metodo di
tracciante marcato e, soprattutto, per far fronte estrazione manuale viene corretta con l’inclusione di uno
all’aumentato numero di richieste. In seguito sono stati standard interno e ciò in parte spiega le concentrazioni
sviluppati e perfezionati sistemi immunoenzimatici più elevate rispetto ai metodi immunologici. Le differenze
manuali e automatizzati, con l’utilizzo di sostanze tra i metodi di estrazione in questa fase analitica
chemiluminescenti (CLIA) o enzimatiche (EIA), metodi possono determinare anche una sensibilità variabile dei
cromatografici in HPLC e metodi di spettrometria di metodi stessi all’effetto matrice tra calibratori e campioni.
massa tandem (LC/MS-MS). HPLC offre elevata Nei saggi immunologici l’agente legante può modificare
accuratezza, ma la quantità di campione necessaria per la capacità di associarsi allo stesso modo con la
questo metodo può essere superiore a quella richiesta 25(OH)D del campione e dello standard, portando a
per i metodi immunometrici (103). LC/MS-MS è un risultati falsamente elevati e a un’elevata imprecisione
saggio che combina il potere di risoluzione della HPLC del metodo stesso (101).
con la specificità della spettrometria di massa e Gli standard rappresentano un altro punto critico,
attualmente è considerata la metodica di riferimento per perché possono contenere impurità o variare nella loro
la determinazione quantitativa della 25(OH)D. HPLC e composizione, portando un’importante variabilità dei
LC/MS-MS sono entrambi capaci di separare e risultati sia all’interno dello stesso laboratorio per
18 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1REVIEWS RASSEGNE
campioni misurati in tempi diversi, sia tra laboratori. A ampiamente dimostrato che i campioni per la
questo proposito, è stato dimostrato come l’uso di uno determinazione di 25(OH)D sono stabili alle normali
standard comune per LC-MS/MS possa migliorare condizioni di laboratorio e non richiedono nessun
significativamente i dati provenienti da centri diversi accorgimento speciale di trasporto o conservazione,
(106, 107). perlomeno per tempi brevi (114, 115).
La “Food and Drug Adiministration” stabilisce che i
metodi per la determinazione della 25(OH)D debbano CONFLITTO DI INTERESSI
rilevare sia la vitamina D2 che la D3 ed è fondamentale
che il metodo utilizzato le riconosca distintamente in Nessuno.
maniera equimolare. Gli agenti leganti (anticorpi o
VDBP), utilizzati nella maggior parte dei metodi, di solito
BIBLIOGRAFIA
hanno una minor affinità verso la D2, portando a una
sottostima della concentrazione totale di vitamina D nei 1. Christiansen C. The functions and metabolites of vitamin
pazienti che assumono D2 come integratore vitaminico D and their possible implications in osteoporosis. Scand J
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confondente. Il 3-epi-25(OH)D3 è la forma principale
between vitamin D status and physical performance: the
presente nel siero e, se sino a qualche anno fa InCHIANTI study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci
sembrava presente solo nei neonati, ora è chiaro che 2007;62:440-6.
può essere rilevato nel 99% dei soggetti adulti con 9. Grant WB, Garland CF. A critical review of studies on
concentrazioni medie di 3,8 nmol/L, che sembrano vitamin D in relation to colorectal cancer. Nutr Cancer
relativamente stabili nel corso della vita, e un intervallo 2004;48:115-23.
compreso tra 2,5-59,3 nmol/L (111). E’ stato osservato 10. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and
prevention of autoimmune diseases, cancers, and
un leggero calo in età avanzata, sia come valore
cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004;80(6
assoluto, sia in rapporto alla 25(OH)D totale, e la sua suppl):1678S-88S.
concentrazione sembra correlare in modo non lineare 11. Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of
con 1,25(OH)2D3 (112). cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis.
La presenza di anticorpi umani anti-animali può Am J Clin Nutr 2004;79:362-71.
causare risultati errati nei metodi immunologici. 12. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, et al. Prospective study
L’interferenza da anticorpi eterofili è un problema che si of predictors of vitamin D status and cancer incidence and
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presenta soprattutto nelle metodiche immunologiche non
13. Zhou W, Heist RS, Liu G, et al. Circulating 25-
competitive di tipo “sandwich”. Per ovviare a tale hydroxyvitamin D levels predict survival in early-stage non
problema si è resa necessaria la riprogettazione e la small-cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2007;25:479-
modifica di alcuni metodi (113). 85.
I risultati dei metodi immunoenzimatici possono 14. Fleet JC. Molecular actions of vitamin D contributing to
essere influenzati da occasionali cambiamenti degli cancer prevention. Mol Aspects Med 2008;29:388-98.
anticorpi riferiti alle variazioni lotto a lotto dei reagenti o 15. Li Y, Kong J, Wei M, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a
negative endocrine regulator of the renin-angiotensin
a piccole riformulazioni dei reagenti stessi. Questi
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cambiamenti, benché spesso poco significativi da un 16. Hypponen E, Laara E, Jarvelin MR, et al. Intake of vitamin
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