Studio AVANA STUDIO DI FASE II DI CHEMIORADIOTERAPIA PREOPERATORIA IN ASSOCIAZIONE AD AVELUMAB IN PAZIENTI CON CARCINOMA RETTALE LOCALMENTE ...
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Studio
AVANA
STUDIO
DI
FASE
II
DI
CHEMIORADIOTERAPIA
PREOPERATORIA
IN
ASSOCIAZIONE
AD
AVELUMAB
IN
PAZIENTI
CON
CARCINOMA
RETTALE
LOCALMENTE
AVANZATO
EUDRACT
2017-‐003582-‐10
Studio
AVANA
Sinossi
STUDIO
DI
FASE
II
DI
CHEMIORADIOTERAPIA
PREOPERATORIA
IN
ASSOCIAZIONE
AD
AVELUMAB
IN
PAZIENTI
CON
CARCINOMA
RETTALE
LOCALMENTE
AVANZATO
Versione
2.0,
Agosto,
2018
Sponsor
Fondazione
GONO
Responsabile
Scientifico
Dr
Lisa
Salvatore
-‐
Fondazione
Policlinico
Universitario
‘A
Gemelli’
IRCCS,
Università
Cattolica
del
Sacro
Cuore
Sperimentatore
Responsabile
del
Coordinamento
Prof
Emilio
Bria
–
Fondazione
Policlinico
Universitario
‘A
Gemelli’
IRCCS,
Università
Cattolica
del
Sacro
Cuore
Co-‐Investigatori
Principali
e
Responsabili
della
stesura
del
protocollo
Dr
Chiara
Cremolini
–
Azienda
Ospedaliero-‐Universitaria
Pisana
Dr
Filippo
Pietrantonio
–
Istituto
Nazionale
Tumori
Milano
Amministrazione
dello
Studio
e
Gestione
Dati
Dr.
Luca
Boni
-‐
Clinical
Trials
Coordinating
Center,
Istituto
Toscano
Tumori
Dr.
Laura
Delliponti
-‐
Azienda
Ospedaliero-‐Universitaria
Pisana
Dr
M.
Celeste
Pirozzoli-‐Dr
Maria
Anna
Teberino-‐
Fondazione
Policlinico
Universitario
‘A
Gemelli’
IRCCS,
Università
Cattolica
del
Sacro
Cuore
2
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
Fase
dello
studio
Fase
II
a
singolo
braccio
Indicazione
Tumore
del
retto
localmente
avanzato
Razionale
dello
studio
Il
trattamento
chemioradioterapico
concomitante
e’
considerato
lo
standard
nella
gestione
del
tumore
del
retto
localmente
avanzato.
L’
approccio
chemioradioterapico
preoperatorio
determina
infatti
un
importante
downstaging
e
controllo
locale
di
malattia,
arrivando
ad
un
tasso
di
risposte
patologiche
complete
di
circa
il
15%.
L’
immunoterapia,
con
anticorpi
anti-‐PD-‐1
o
anti-‐PDL1,
ha
determinate
un
alto
tasso
di
risposte
(fino
al
40%),
anche
di
lunga
durata,
nel
tumore
del
colon-‐retto
metastatico
pretrattato
con
instabilita’
microsatellitare.
Al
contrario,
l’attivita’
dell’immunoterapia
nei
tumori
del
colon-‐retto
metastatico
con
stabilita’
dei
microsatelliti
risulta
essere
estremamente
bassa,
ma
potrebbe
migliorare
utilizzando
strategie
di
immunomodulazione,
come
ampiamente
dimostrato.
In
tale
contesto,
la
radioterapia
sembra
avere
un
ruolo
nell’
aumentare
l’immunogenicita’
del
tumore
e
renderlo
quindi
maggiormente
sensibile
ad
un
trattamento
immunoterapico.
La
radioterapia
infatti
sembra
eliminare
la
tolleranza
immunogenica
dovuta
ad
un
basso
carico
di
neoantigene
(come
accade
nei
tumori
del
colon
con
stabilita’
microsatellitare)
mediante
l'induzione
del
rilascio
di
antigene
dal
tumore
e
l'attivazione
di
cellule
dendritiche
che
portano
a
una
risposta
immunitaria
anticancro
mediata
da
linfociti
T
CD8+.
Inoltre,
gli
agenti
antineoplastici
(come
la
capecitabina
che
viene
associata
alla
radioterapia)
possono
essere
sfruttati
per
colpire
altri
effettori
cellulari
cruciali
del
microambiente
tumorale
immunosoppressivo
(cioè
cellule
T
regolatorie
e
cellule
soppressorie
di
origine
mieloide).
In
linea
con
tali
evidenze,
Hecht
et
al.
hanno
recentemente
riportato
che,
in
pazienti
con
tumour
del
retto,
la
chemioradioterapia
neoadiuvante
aumenta
l’espressione
di
PD-‐L1
sulle
cellule
tumorali,
sostenendo
quindi
il
razionale
della
combinazione
di
chemioradioterapia
preoperatoria
con
il
blocco
del
pathway
PD-‐1/PD-‐L1.
L’integrazione
dell’immunoterapia
nel
setting
neoadiuvante
(invece
che
nel
setting
adiuvante)
per
il
trattamento
del
tumore
del
retto
localmente
avanzato,
e’
supportato
3
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
anche
da
evidenze
precliniche:
l’immunoterapia
neoadiuvante,
rispetto
al
setting
adiuvante,
determina
infatti
una
maggiore
espansione
delle
cellule
T
tumore-‐specifiche
e
una
miglior
risposta
immunitaria
anti-‐tumorale
cellule
T-‐mediata.
Sulla
base
di
tali
considerazioni,
e’
possibile
quindi
affermare
che
esiste
un
forte
razionale
biologico
e
clinico
per
valutare
l’aggiunta
di
avelumab,
un
anticorpo
anti-‐PD-‐L1,
al
trattamento
standard
chemioradioterapico
preoperatorio
nei
pazienti
con
tumore
del
retto
localmente
avanzato
tecnicamente
resecabile.
L’obiettivo
di
tale
strategia
e’
quello
di
ottenere
un
significativo
aumento
delle
risposte
patologiche
complete
e
un
conseguente
miglioramento
della
sopravvivenza
dei
pazienti.
Obiettivo
primario
L’
obiettivo
primario
dello
studio
e’
di
valutare
il
tasso
di
risposte
patologiche
complete
Obiettivi
secondari
Gli
obiettivi
secondary
di
questo
studio
sono:
•
Tasso
di
resezioni
R0
•
Downstaging
tumorale
•
Recidiva
locale
•
Tasso
di
preservazione
dello
sfintere
•
Sopravvivenza
libera
da
progressione
•
Sopravvivenza
globale
•
Profilo
di
sicurezza
•
Valutazione
di
potenziali
biomarcatori
predittive
e/o
prognostici
Criteri
di
Inclusione
• Consenso informato scritto
• Diagnosi istologica di adenocarcinoma del retto
• Tumore del retto localmente avanzato, resecabile, con almeno una delle seguenti
caratteristiche:
o cN+
(secondo
la
definizione
di
linfonodo
clinicamente
positivo
≥1
cm)
o cT4
4
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
o cT3
alto
rischio
(secondo
i
criteri
RM):
tumore
esteso
entro
1
mm
o
oltre
la
fascia
mesorettale
(margine
radiale
minacciato
o
coinvolto);
tumore
al
terzo
inferiore
del
retto
(≤6
cm
dal
margine
anale);
tumore
esteso
5
mm
o
piu’
nel
grasso
perirettale
• Margine
distale
del
tumore
ULN,
il
test
sierologico
per
epatite
B
e
C
deve
essere
negativo]
• Adeguata
funzionalita’
renale:
clearance
della
creatinina
≥
30
mL/min
secondo
la
formula
di
Cockcroft-‐Gault
(o
secondo
i
locali
metodi
standard);
no
malattia
renale
che
potrebbe
precludere
il
trattamento
in
studio
o
il
follow-‐up
• Disponibilita’
del
campione
tumorale
basalmente
e
dopo
chemioradioterapia
+
avelumab
• Adeguata
contraccezione
per
i
pazienti
uomini
con
partner
fertile
e
pazienti
donne
fertili.
La
contraccezione
deve
inziare
con
il
primo
ciclo
di
terapia
e
continuare
fino
a
180
giorni
dopo
il
termine
del
trattamento.
Nota:
l’astinenza
e’
accettabile
se
questo
e’
l’abituale
stile
di
vita
del
paziente
e
il
metodo
di
contraccezione
preferito.
• Test
di
gravidanza
(eseguito
su
sangue
o
urine)
negativo
per
le
pazienti
donne
fertili
• Volonta’
e
capacita’
di
essere
compliante
con
il
protocollo
5
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
Criteri
di
esclusione
• Precedenti
terapie
con
farmaci
anti-‐cellule
T
o
terapie
immunosoppressive
• Precedente
RT
pelvica
• Malattia
autoimmune
attiva
che
potrebbe
peggiorare
con
un
farmaco
immunostimolante.
Pazienti
con
diabete
tipo
I,
vitiligine,
psoriasi,
ipo-‐
o
ipertiroidismo
non
richiedente
terapia
immunosoppressiva
sono
elegibili
• Qualsiasi
delle
seguenti
condizioni
nei
6
mesi
precedenti:
infarto
del
miocardio,
angina
instabile/severa,
bypass
coronarico
o
arterie
periferiche,
scompenso
cardiaco
≥
NYHA
2,
ictus
cerebrovascolare,
TIA,
aritmia
cardiaca
severa
in
trattamento
o
embolia
polmonare
sintomatica
• Coagulopatia
non
controllata
• Infezione
attaiva
richiedente
terapia
• Terapia
immunosoppressiva
in
corso,
fatta
eccezione
per
steroidi
intranasali,
inalatori
o
topici,
iniezione
locale
di
steroidi
(es
iniezione
intrarticolare),
corticosteroidi
sistemici
alla
dose
fisiologica
≤10
mg/die
di
prednisone
o
equivalente,
premedicazione
con
steroidi
per
reazioni
di
ipersensibilita’
(es
premedicazione
per
il
mdc
della
TC)
• Precedente
trapianto
d’organo,
incluso
trapianto
allogenico
di
cellule
staminali
• Tubercolosi
attiva
• Storia
di
HIV
o
AIDS
• Infezione
di
epatite
B
o
C
allo
screening
(antigene
HBV
positivo,
HCV
RNA
positivo
se
test
positivo
per
anticorpi
anti-‐HCV)
• Vaccino
entro
4
settimane
prima
dell’
inizio
di
avelumab
o
durante
il
trattamento,
fatta
eccezione
per
vaccini
inattivati
• Precedente
ipersensibilita’
severa
a
qualsiasi
componente
del
farmaco
in
studio,
incluse
reazioni
severe
ad
anticorpi
monoclonali
(NCI
CTCAE
v4.03
Grado
≥
3)
• Donne
incinta
o
in
allattamento,
pazienti
in
eta’
fertile
che
rifiutano
di
seguire
un
corretto
metodo
di
contraccezione
• Mancanza
di
integrita’
del
tratta
gastroenterico
superiore
o
sindrome
da
malassorbimento,
colite
immune,
malattia
infiammatorio
intestinale
attiva
(pazienti
che
richiedono
intreventi
medici
o
sintomatici)
• Pazienti
con
precedenti
tumori
maligni
(con
eccezione
del
tumore
del
retto),
incluso
6
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
il
tumore
invasivo
del
colon,
sono
elegibili
se
presentano
un
intervallo
libero
da
malattia
≥5
anni
e
se
considerati
a
basso
rischio
di
ricaduta
dal
medico
• Altri
tumori
maligni
nei
5
anni
precedenti,
fatta
eccezione
per
tumori
della
cute
squamocellulari
o
basaliomi
trattati,
melanoma
in
situ,
carcinoma
della
cervice
in
situ
o
carcinoma
del
colon-‐retto
in
situ
• Altre
condizioni
mediche
severe
acute
o
croniche
incluse
polmoniti
immuni,
fibrosi
polmonare
o
condizioni
psichiatriche
recenti
(entro
l’ultimo
anno)
o
tentativi
di
suicidio;
anomalie
di
laboratorio
che
possono
compromettere
la
partecipazione
allo
studio
• Qualsiasi
trattamento
controindicato
per
l’uso
del
farmaco
in
studio
• Donne
incinta
o
in
allattamento.
Donne
fertili
con
test
di
gravidanza
positivo
o
senza
test
basalmente.
Le
donne
in
postmenopausa
devono
essere
in
amenorrea
da
almeno
12
mesi.
Donne
e
uomini
fertili
che
non
praticano
adeguati
metodi
di
contraccezione
durante
lo
studio
e
nei
180
giorni
successivi
dopo
l’
ultima
somministrazione
di
terapia.
Principali
parametri
di
attivita’
• pCR,
definita
come
completa
regressione
istologica
senza
evidenza
di
cellule
tumorali
yT0N0
(verra’
eseguita
una
revisione
patologica
centralizzata)
• Downstaging
tumorale,
definito
come
riduzione
di
almeno
un
livello
del
parametro
T
o
N
tra
la
stadiazione
strumentale
basale
con
RM
e
la
stadiazione
patologica,
senza
evidenza
di
upstaging
o
progression
di
malattia
Principali
parametri
di
efficacia
• La
sopravvivenza
libera
da
progressione
verra’
valutata
dall’inizio
del
trattamento
fino
ad
uno
dei
seguenti
eventi:
chirurgia
non
radicale
del
tumore
primitivo
(resezione
R2),
recidiva
locoregionale
dopo
una
resezione
R0/1
del
tumore
primitivo,
malattia
metastatica
o
progressione,
o
morte
per
qualsiasi
causa,
a
seconda
di
quale
si
verifichi
prima.
La
determinazione
di
progressione
di
malattia
sara’
basata
sulle
misurazioni
riportate
dallo
sperimentatore.
I
pazienti
vivi
che
non
presenteranno
nessuno
dei
suddetti
eventi
alla
fine
dello
studio
saranno
censorizzati
all’ultima
rivalutazione
radiologica.
• La
sopravvivenza
globale
verra’
valutata
dall’inizio
del
trattamento
fino
alla
morte
del
paziente
dovuta
per
qualsiasi
causa.
Principali
parametri
di
safety
7
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
• Eventi
avversi,
parametri
di
laboratorio.
• Ogni
tossicita’
verra’
graduate
secondo
i
criteri
NCI
Common
Toxicity
Criteria
CTCAE
versione
4.0.
e
quelli
Radiation
Therapy
Oncology
Group’s
toxicity
criteria.
Raccolta
e
analisi
dei
campioni
biologici
I
campioni
di
plasma
(biopsia
liquida
per
ctDNA
e
PBMCs)
verranno
raccolti
basalmente
e
ogni
due
settimane
prima
dell’infusione
di
avelumab
fino
al
giorno
della
chirurgia;
dopo
questa,
verranno
raccolti
ogni
12
+/-‐1
settimane
per
i
primi
24
mesi
e
ogni
24
+/-‐
2
settimane
fino
a
5
anni
(per
valutare
i
livelli
di
ctDNA
sia
durante
il
trattamento
che
il
follow-‐up,
e
il
loro
potenziale
ruolo
prognostico/predittivo).
La
raccolta
del
campione
tissutale
in
paraffina
(o
almeno
25
vetrini)
verra’
considerato
un
criterio
di
inclusione
mandatorio
sia
per
la
biopsia
pre-‐trattamento
che
per
il
campione
chirurgico
post-‐
trattamento.
Dal
tessuto
tumorale,
il
carico
mutazionale
verra’
valutato
attraverso
l’utilizzo
di
next
generation
sequencing
(Ion
AmpliSeq®
Comprehensive
Cancer
Panel,
che
comprende
tutti
gli
esoni
dei
409
geni
cancro-‐correlati,
Ion
PGM®).
Verranno
inoltre
valutati
i
tessuti
immuno-‐correlati
e
i
biomarcatori
(incluso
ma
non
limitato
all’espressione
di
PD-‐L1/PD-‐L2
e
PD-‐1,
Immunoscore®
e
le
sottopopolazioni
FOXP3+
Treg).
Da
PBMCs/TILs,
i
riarrangiamenti
TCR
verranno
valutati
mediante
una
tecnica
basata
su
DNA
ad
alto
rendimento.
8
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
Trattamento
dello
studio
I
pazienti
elegibili
riceveranno:
CHEMIORADIOTERAPIA
PIU’
AVELUMAB:
• CAPECITABINA
825
mg/mq/bid
p.o.
5
giorni/settimana
• RADIOTERAPIA
ESTERNA
50.4
GY
in
28
frazioni
su
5.5
settimane
• AVELUMAB
10
mg/Kg
ev
in
1
ora
ogni
2
settimane
ai
giorni
1,
14,
28,
42,
56,
70
La
Chirurgia
con
escissione
mesorettale
totale
deve
essere
eseguita
alla
settimana
8-‐10
dopo
la
fine
della
CTRT.
La
scelta
finale
sulla
procedura
chirurgica
(resezione
addominoperineale
o
resezione
anteriore)
e’
a
discrezione
del
chirurgo.
La
chemioterapia
postoperatoria
e’
raccomandata
in
base
alla
risposta
patologica:
• Se
pCR
o
ypT1-‐2N0
>
CAPECITABINA
1000-‐1250
mg/mq/bid
p.o.
giorni
1-‐14
ogni
3
settimane
per
6
cicli
• Se
assenza
di
risposta
o
poor
response
>
XELOX
(capecitabina
1000
mg/mq/bid
po
giorni
1-‐14,
oxaliplatino
100-‐130
mg/mq
ev
in
2
ore
giorno
1)
ogni
3
settimane
per
6
cicli
Considerazioni
Statistiche
L’end-‐point
primario
di
questo
studio
e’
il
tasso
di
pCR.
Considerando
come
ipotesi
nulla
p0
un
tasso
di
pCR
del
15%,
un
livello
di
significativita’
del
5%
(a
una
coda)
e
una
potenza
dell’
80%,
un
campione
di
101
pazienti
sara’
necessario
per
evidenziare
un
aumento
assoluto
del
10%
del
tasso
di
pCR
(dal
15%
al
25%).
Il
regime
sperimentale
potra’
essere
considerato
per
ulteriori
studi
se
in
almeno
22
pazienti
verra’
osservata
una
pCR.
Numero
dei
Centri
Circa
15
Centri
Italiani
Durata
dello
Studio
Il
tempo
di
arruolamento
previsto
e’
di
24
mesi
per
una
durata
totale
di
48
mesi.
9
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
Arruolamento
e
gestione
dei
dati
La
registrazione
dei
pazienti
e
la
raccolta
dei
dati
sono
centralizzate
presso
la
Fondazione
Policlinico
Universitario
‘A
Gemelli’
IRCCS,
Università
Cattolica
del
Sacro
Cuore,
U.O.C.
Oncologia
Medica
Raccolta
dei
campioni
biologici
e
test
molecolari
I
campioni
biologici
verranno
conservati
presso
il
Centro
Coordinatore
(Fondazione
Policlinico
Universitario
‘A
Gemelli’
IRCCS,
Università
Cattolica
del
Sacro
Cuore,
U.O.C.
Oncologia
Medica),
sotto
la
responsabilita’
del
Prof.
Emilio
Bria.
Le
analisi
dei
biomarcatori
sono
centralizzate
presso
la
Fondazione
IRCCS
Istituto
Nazionale
dei
Tumori,
Milano.
10
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
Procedure
dello
studio
Screening
(entro
28
giorni
Prima
di
ogni
ciclo
con
prima
dell’inizio
della
Alla
fine
della
CTRT
Dopo
la
chirurgia1
avelumab
(ogni
2
settimane)
terapia)
Procedure
Consenso
informato
X
Anamnesi
completa
X
Verifica
criteri
Incl/Escl
X
Valutazione
tumorale
(TC
e
PET
total-‐ X
X
X2
body,
RM
pelvi,
ecografia
TR)
ECG
a
12
derivazioni
X
ECOG
PS
X
X
X
X
Esame
obiettivo
X
X
X
X
Esami
ematochimici
completi3
X
X
X
Sierologia4
X
Test
di
gravidanza
su
sangue
o
urine
X
Funzionalita’
tiroidea
X
X
Analisi
urine
X
Esami
ematochmici
parziali5
X
INR,
aPTT
X
CEA,
Ca19.9
X
X
X
Raccolta
del
campione
tissutale
in
X
X
paraffina
Raccolta
di
campioni
di
sangue
e
plasma
X
X
X
X
Eventi
avversi
e
tossicita’
X
X
X
X
1. Ogni
3
mesi
per
I
primi
2
anni,
poi
ogni
6
mesi
fino
a
5
anni;
2. Valutazione
tumorale
con
ecografia
addome
e
Rx
torace
(TC
torace
e
addome
ogni
6
mesi
per
I
primi
2
anni
e
poi
annualmente);
3. Emocromo
completo
con
formula,
bilirubina
(totale
e
diretta),
AST,
ALT,
ALP,
albumina,
LDH,
creatinina,
glicemia,
elettroliti
(sodio,
potassio,
calcio),
lipasi,
amilasi;
4. HIV,
HBsAg,
anticorpi
anti-‐HBsAg,
anti-‐HBcAg,
anticorpi
anti-‐HCV.
HBV
DNA
dovrebbe
essere
valutato
prima
dell’
inizio
del
trattamento
se
il
paziente
ha
una
sierologia
negativa
per
HBsAg
e
positiva
per
anti-‐HBcAb.
HCV
RNA
dovrebbe
essere
valutato
prima
dell’
inizio
del
trattamento
se
il
paziente
ha
test
positivo
per
anti-‐HCV;
5. Emocromo
completo
con
formula,
bilirubina
totale,
creatinina,
AST,
ALT.
11
Studio
AVANA
-‐
Protocollo
Versione
2.0
–
Agosto,
2018
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