Neuropatie secondarie a immunoterapia:aspetti clinici ed elettromiografici - Seminario 02-04-2019

Neuropatie secondarie a
immunoterapia:aspetti clinici
    ed elettromiografici
          Dott. Enrico Alfonsi
        Dott. Giuseppe Cosentino

       Seminario 02-04-2019

Immunoterapia per il
                                  trattamento delle neoplasie

   L’immunoterapia ha lo
    scopo di indirizzare contro
    le cellule neoplastiche
    componenti del sistema
    immunitario dell’ospite
   Vantaggi: specificità,
    minore tossicità, azione su
    mts e masse non
    aggredibili
    chirurgicamente

Strategie principali di
                    trattamento immunoterapico

   Vaccini anti-cancro
   Utilizzo di cellule immunologicamente attive
    (adoptive cell therapy, ACT)
   Citochine
   Anticorpi monoclonali (mAb)

Vaccini terapeutici anticancro

   Ha lo scopo di
    immunizzare il paziente
    contro specifici antigeni
    tumorali inducendo una
    risposta immune mediata
    da linfociti T
   Utilizzo peptidi (epitopi
    antigenici tumore
    specifici), vaccini a DNA

Adoptive cell therapy

   Ha lo scopo di
    creare in vitro cellule
    immunologicamente
    attive anti-tumore,
    da infondere
    successivamente
    nell’ospite

Citochine

   Interleuchine
   Interferoni
   Fattore
    stimolante
    colonie
    granulocito-
    macrofagiche
    (GM-CSF)

Anticorpi monoclonali (mAb)

   Rappresentazione
    schematica di una
    immunoglobulina
    (IgG)

Tecnica di produzione di mAb

 Georges Kohler e Cesar
         Milstein
Nobel per la medicina 1984

mAb e tecniche di ingegneria genetica

Source: Insight Pharma Reports

Meccanismo d’azione degli mAb

   Citotossicità
    cellulare Ab-
    mediata (ADCC)
   Interferenza con
    pathways cellulari
   Citotossicità
    complemento
    mediata (CDC)
   Ab coniugati e non
    coniugati

James P. Allison e Tasuku
          Honjo
Nobel 2018 per la fisiologia
       o medicina

Complicanze neuromuscolari in pazienti in
    trattamento con ”immune check point inhibitors”
   Il sistema check-point è
    costituito da molecole
    fondamentali per               CD80/CD86

    l’omeostasi immunologica

   In condizioni fisiologiche
    meccanismi inibitori di
    attivazione linfocitaria
    proteggono da reazioni
    immunitarie contro il «self»

Ab monoclonali anti-PD1:
                         pembrolizumab, nivolumab

   Sempre più utilizzati nel trattamento di
    tumori solidi (melanomi metastatici,
    adenoK polmonare)

   Complicanze neurologiche in circa il 4% di
    pazienti trattati, nella maggior parte dei
    casi di tipo neuromuscolare (non
    raramente esacerbazione di malattia nota)

Meccanismo
   d’azione

Eventi avversi da rottura della
                                tolleranza verso il self
Neurologici                     Non neurologici
   Miastenia gravis               Polmonite immuno-correlata
   Miopatia necrotizzante         Colite e epatite immuno-
   Neuropatie vasculitiche         correlate
   Poliradicolonevriti            Endocrinopatie immuno-
   Epilessie focali legate a       correlate
    lesioni cerebrali              Rash cutaneo immuno-correlato
    infiammatorie                  Nefrite e altre disfunzioni renali
   Atassia cerebellare             immuno-correlate
                                   Retinopatia, miocardite

2017

   347 pazienti trattati: 10 pazienti (2,9%)
    sviluppano complicanze neurologiche

   5 pazienti sviluppano altri disturbi sistemici
    immunocorrelati (ipotiroidismo, colite, epatite)

   Caratteristiche
    cliniche e
    outcomes dei
    pazienti con
    manifestazioni
    neurologiche

   Le manifestazioni
    neurologiche si
    manifestano dopo
    un valore
    mediano di 5,5
    cicli (range 1-20)
    di trattamento

   Caratteristiche
    dei pazienti con
    neuropatia

   Aspetti bioptici
                       Fibre ad anello

mAb anti-CTLA4: Ipilimumab

   Approvato nel 2011 dalla FDA per il
    trattamento del melanoma avanzato
    metastatico

   Nel gennaio del 2019, la combinazione tra
    ipilimumab e nivolumab è stata
    autorizzata dall'EMA per l'utilizzo in prima
    linea nel carcinoma a cellule renali

mAb anti-CTLA4: Ipilimumab

Ipilimumab: eventi avversi

     Epatotossicità
     Intolleranza gastrointestinale
     Rash cutaneo
     Neuropatia periferica
     Altre reazioni immunocorrelate: nefrite,
      polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva

  Ipilimumab: eventi avversi di grado 3-4 nel 22-24% dei pz
     Anti-PD1 mAb: eventi avversi di grado 3-4 in 5-10%
Ipilimumab + anti-PD1: eventi avversi di grado 3-4 in >50%

Ipilimumab: complicanze
                                       neurologiche
   Poliradicolonevrite (tipo CIPD, AIDP)       EA neurologici più
   Poliradicoloneuropatie multifocali            spesso lievi, di
   Meningo-radicolate                            grado 3-4 nel 1-
   Miosite                                       3% dei pazienti
                                                      trattati;
   Miastenia gravis
                                                     maggiore
   Neuropatia del plesso mioenterico               latenza di
   Leucoencefalopatia posteriore reversibile     comparsa delle
   Mielite trasversa                           manifestazioni NM
   Meningite asettica                          rispetto a anti-PD1
   Fatica, cefalea

 Paziente di 42 aa con melanoma
  metastatico stadio IV
 Sviluppo subacuto di disturbi sensitivi
  e motori agli arti inferiori
 Quadro di RMN interpretato in prima
  ipotesi come secondarismo
  leptomeningeo

 Paziente di 42 aa con melanoma
  metastatico stadio IV
 Sviluppo subacuto di disturbi sensitivi
  e motori agli arti inferiori
 Quadro di RMN interpretato in prima
  ipotesi come secondarismo
  leptomeningeo                    46% dei pazienti con melanoma in
                                       stadio IV presenta metastasi
                                              leptomeningee

Indagini elettrofisiologiche e di
                                             laboratorio
Studio elettrodiagnostico:           Esame del liquor:
 SNAP surale ds assente              Negativo per cellule
 Aumento della LDM e riduzione         neoplastiche
   della VCM dei nervi SPE e SPI      Proteinorrachia aumentata
   con alterazioni asimmetriche       Cellularità nella norma
 Ridotta ampiezza dei CMAP agli      Glicorrachia nella norma
   arti inferiori (asimmetrica)
 Assenza della risposta F del       Screening autoAb: negativo
   nervo tibiale bil.
 EMG: denervazione del              Pannello Ab anti-epatite e studi
   muscolo tibiale ant. Bil. e dei   virologici (HIV, CMV, EBV) negativi
   muscoli lombari paraspinali.

Indagini elettrofisiologiche e di
                                              laboratorio
Studio elettrodiagnostico:             Esame del liquor:
 SNAP surale ds assente                Negativo per cellule
 Aumento della LDM e riduzione           neoplastiche
   Poliradicoloneuropatia
   della VCM dei nervi SPE e SPI        Proteinorrachia aumentata
          lombareasimmetriche
   con alterazioni      con             Cellularità nella norma
 Ridotta
    caratteristiche
             ampiezza deimiste
                           CMAP agli    Glicorrachia nella norma
   arti inferiori (asimmetrica)
             assonali    e
 Assenza della risposta F del         Screening autoAb: negativo
   nervodemielinizzanti
           tibiale bil.
 EMG: denervazione del                Pannello Ab anti-epatite e studi
   muscolo tibiale ant. Bil. e dei     virologici (HIV, CMV, EBV) negativi
   muscoli lombari paraspinali.

Considerazioni
  terapeutiche

 Hottinger 2016

Considerazioni
  terapeutiche

   • IVIG
   • Plasmaferesi
   • Infliximab (5
     mg/kg)
   • Micofenolato m.
     (500 mg x 2)

 Hottinger 2016

Considerazioni
                                             terapeutiche
   Gli eventi avversi sono dose dipendenti

   La presenza di eventi avversi predice una migliore
    risposta terapeutica (Downey et al. 2007)

   In alcuni pazienti con eventi avversi, nonostante la
    sospensione del trattamento l’effetto terapeutico si
    manteneva nel tempo

                                              Hottinger 2016

Nuove prospettive:
                                       mAb anti-PD-L1
   Atezolimumab: approvato nel 2016 per il
    trattamento del K vescicale

   Avelumab: approvato nel 2017 per il trattamento
    del K metastatico a cellule di Merkel

   Durvalumab: approvato nel 2017 per il
    trattamento di pazienti con K uroteliale localmente
    avanzato o metastatico

114 lavori esaminati   61 lavori selezionati (93% case reports): 86 pazienti esaminati

                                                ??

*35% pz Nivolumab anche
Ipilimumab
5% pz Pembrolizumab anche
Ipilimumab

NM symptoms in patients treated with PD1-inhibitors

• Weakness of extremities (n=67; 78%)

                                              67 patients (79%)
• Oculomotor symptoms (n=41; 48%)

• Respiratory symptoms (n=37; 43%)      Partial improvement or full
                                                  recovery

• Bulbar symptoms (n=31; 36%)

• Muscle pain (n=25; 29%)
                                           29 patients (34%)

• Head drop (n=14; 16%)
                                        Died at the last follw-up
• Sensory symptoms (n=13; 15%)

NEUROMUSCULAR ADVERSE EFFECTS OF ANTI-PROGRAMMED CELL DEATH
                    PROTEIN 1 TREATMENT

• MG (27%): ocular , bulbar or generalized

• NEUROPATHY (23%): GBS syndr.(16 cases) but also vasculitic neurophathy ( 2 cases), CIDP (1
  case), and Bell palsy ( 1 case)

• MYOPATHY (34%): moslty unspecified myositis or rabdomyolisis

COMBINED SYNDROMES (16%) (?): MYOPATHY-MG (79%), MYOPATHY-NEUROPATHY
(11%), MYOPATHY- MG-NEUROPATHY (7%)

Limiti :

• I dati estraibili dal lavoro retrospettivo sono troppo eterogenei per
  supportare una diagnosi sicura fra singole patologie NM e la
  combinazione di differenti patologie NM.
  La precisione diagnostica è bassa nel gruppo di MG (57%) e molto
elevata nelle miopatie (90%). Nel 5% dei casi la diagnosi non è
confortata dalle procedure diagnostiche effettuate.

Sono necessarie metodologie diagnostiche più estese e specifiche per la
                       conferma diagnostica

LIMITI e RIFLESSIONI
•   Spesso gli specialisti che hanno elaborato la diagnosi non sono neurologi ma oncologi generali

•   Nel 37% dei Case Reports gli autori non appartengono a Dipartimenti di Neurologia

•   Vi è un’elevata prevalenza di sintomi respiratori sia in pazienti con diagnosi di MG sia in pazienti miopatici. Da ciò la
    necessità di stabilire un percorso diagnostico terapeutico rapido ( quantificazione dei deficit respiratori e
    assistenza/trattamento ventilatorio) che potrebbe ridurre ulteriormente le prognosi negative ( in particolare, la
    mortalità dei pazienti)

•   Un elevato numero di pazienti con MG e, soprattutto, con Miopatia mostrano una cardiopatia associata,
    specialmente disturbi della conduzione e miocardiopatia (elevato numero di pazienti con aumento degli enzimi di
    origine miocardica)

•   Nella maggior parte dei pazienti con miopatie il quadro bioptico mostra segni compatibili con un quadro
    infiammatorio di tipo polimiositico ( infiltrati linfo-monocitari, CD8 in particolare) e non di miosite necrotizzante (
    scarsa componente macrofagica) come suggerito in altri lavori antecedenti a questa review

• La prevalenza delle complicanze NM negli uomini rispetto alle donne ( le neoplasie più rappresentate sono i melanomi
  e, meno, gli adenocarcinomi polmonari) possono rappresentare una peculiarità di genere o, più semplicemente, essere
  causata da un minor trattamento con anti PD1 nelle donne rispetto ai maschi ( necessari studi futuri su tale aspetto)

LIMITI

• Trattamenti ed Outcome: ad oggi non esistono trials randomizzati controllati sul
  trattamento steroideo, con plasma exchange e IVIg nella MG e nelle altre malattie NM
  considerate nei trattamenti con anti PD1

• Pochi autori dei lavori analizzati danno informazioni sul «timing» dei trattamenti nei
  pazienti sottoposti a terapia con anti PD1 con patologie NM. Perciò è impossibile
  un’analisi sul timing ottimale per i singoli trattamenti

• I dati attualmente a nostra disposizione non sono in grado d’indicare con sicurezza se i
  pazienti con MG idiopatica e quelli con MG secondaria a trattamento con anti PD1
  rispondano in modo differente ai trattamenti. Vi sono tuttavia segni indiretti che
  indirizzano verso una prognosi più severa per le forme di MG correlate a trattamento
  con anti PD1 rispetto a quelle di MG idiopatiche (nelle prime minore sopravvivenza,
  associazione più frequente di patologie miocardiche e respiratorie che ne peggiorano

Studio del jitter del potenziale di singola fibra muscolare
(SFEMG)
       • Elevata sensibilità ( superiore a quella del test delle
         stimolazioni ripetitive) e bassa specificità nella valutazione dei
         disturbi della trasmissione neuromuscolare

       • Incremento del jitter anche in pazienti non miastenici ma con
         neuropatie motorie o miopatie ( alterazioni secondarie della
         TNM )

       • Incremento del jitter anche in pazienti con MG senza
         manifestazioni cliniche di debolezza / esauribilità del muscolo
         in esame. Ciò è differente da quanto si osserva nel test delle
         stimolazioni ripetitive in cui il decremento del cMAP (
         espressione di un blocco di scarica di potenziali di singola fibra
         muscolare) è, per lo più, in relazione al disturbo clinico della
         debolezza/esauribilità muscolare

IX Congresso Internazionale S.I.R.E.R. “Il rachide lombare”
         Piacenza, 30 Settembre - 2 Ottobre 2004

Onda F

Proximal nerve conduction by high-voltage
electrical stimulation in S1 radiculopathies and
acquired demyelinating neuropathies
Alfonsi et al. Clin Neurophysiol (2003);114:239-247

                                     Stimolatore percutaneo ad
                                      elevata intensità e bassa
                                             impedenza

 A: normal
 B: S1 radiculopathy
 C: GBS syndrome

Caso clinico
   C.A.S., uomo 75 aa.
In anamnesi R: ipotiroidismo in trattamento sostitutivo
   o Gennaio 2017 -> asportazione di melanoma a cellule
      epitelioidi a livello del dorso e di linfonodi ascellari (+ per
      mts), stadio T4b1a IIIB, BRAf WT
    o   Follow-up clinico e strumentale
    o   Novembre 2018 -> PET mostra plurime captazioni patologiche
        a tessuti muscolari e sottocute di arti superiori e inferiori,
        linfonodi laterocervicali sn e mesenterici
    o   10 Gennaio 2019 -> Unica somm. Nivolumab 480 mg ev

Caso clinico
   Fine Gennaio 2019

    o   Dispnea, ortopnea, disfagia
    o   Capo cadente
    o   Ipostenia prossimale al cingolo scapolare e in minor misura
        pelvico
    o   Mialgie cervicali

    Laboratorio: CPK 716 U/L, transaminasi aumentate di 3 volte
    i valori normali -> sospetto di miosite da immunoterapia

Caso clinico

   E.O.N.
    o Vigile, orientato, lucido e collaborante, eloquio normofluente
    o NNCC indenni
    o Non diplopia o Ny, Simpson negativo per comparsa di ptosi o diplopia
    o Slivella in Mingazzini I e II
    o Tono e trofismo nella norma
    o ROT anevocabili ai 4 arti; RCP in flessione a ds, muto a sn
    o Prove IN e CG normoeseguite
    o Deambulazione autonoma, cauta, a base lievemente allargata, anserina;
        si solleva su punte e talloni; si alza con appoggio da inginocchiato
    o   Stazione eretta mantenuta a base ristretta, non Romberg.

Caso clinico
   Scala MRC
    o   Orb. Occhio 3/5 bil, non gonfia le gote, lingua 4/5 a
        sn (5/5 a ds)
    o   Deltoide 5 ds, 4 sn; Flessori carpo 4 ds, 5 sn; IP: 4
        bil
    o   Bicipite br., Tricipite br., Est. carpo, Flessori ed
        estensori dita: 5 bil
    o   Quadricipite f., bicipite fem., flessori plantari,
        estensione dorsale piede, flessione dita piedi,
        estensione dita piedi: 5 bil.

Caso clinico
   Scala MRC
    o   Orb. Occhio 3/5 bil, non gonfia le gote, lingua 4/5 a
        sn (5/5 a ds)
    o   Deltoide 5 ds, 4 sn; Flessori carpo 4 ds, 5 sn; IP: 4
        bil
    o   Bicipite br., Tricipite br., Est. carpo, Flessori ed
        estensori dita: 5 bil
    o   Quadricipite f., bicipite fem., flessori plantari,
        estensione dorsale piede, flessione dita piedi,
        estensione dita piedi: 5 bil.

Caso clinico
   Indagini di laboratorio
    o   VES 15 mm/h
    o   AST 64 U/L
    o   ALT 98 U/L
    o   CPK 455 U/L
    o   LDH 529 U/L
    o   Alfa 1 globuline 3,1%
    o   Alfa 2 glubuline 15,5%
    o   Beta 2 globuline 10,4%
   Consulenza cardiologica e pneumologica: negative

Caso clinico
   Parametri di conduzione sensitiva

Caso clinico
   Parametri di
    conduzione
    motoria

Caso clinico
   Esame EMG

    Studio elettrocinesigrafico della deglutizione

                                                             Piecemeal deglutition
    ↑delay OF

                                          Test della fatica di deglutizione negativo

Caso clinico
   TSNR m. trapezio discendente ds

Caso clinico
   Indagini immunologiche
    o Ab anti-AchR 4,5
    o   Ab anti-SNC: in corso
    o   Ab miosite – specifici: in corso
    o   Test HIV negativo

Caso clinico
   TSNR m. orbicolare dell’occhio ds

Caso clinico
Reperti elettromiografici,
elettroneurografici e test
elettrofisiologici speciali suggestivi
di compromissione combinata di:

                                             X
• Fibre nervose sensitive e
  motorie
• Cellule muscolari
• Giunzione NM

                                              X
                                         X

                                                      X
                                                  X
                                         X
                                         X

Caso clinico
   RMN muscolare arti
    inferiori e cingolo
    scapolare
    o Sfumata iperintensità in T2 a livello
        dei muscoli VL bilat., adduttori
        della coscia, di tutta la muscolatura
        della gamba bil (> gemelli), del
        muscolo multifido bilat., del
        sovraspinato bilat. (> ds).
    o   Iperintensità del tessuto
        sottocutaneo con aspetto reticolato
        a livello degli arti inferiori (coscia e
        gamba bilat.).

Caso clinico
   Trattamento
    o Sospensione del trattamento con nivolumab
    o   Metilprednisolone 1 g ev per 6 giorni: scarso beneficio
        (algie muscolari, disfagia), iniziale scompenso
        glicemico; seguito da prednisone per os
    o   Piridostigmina per os
    o   Plasmaferesi 4 sedute: risposta terapeutica fin dalla
        prima seduta
    o   Dimissione: eupnoico, recupero della stenia
        muscolare, non segni di esauribilità muscolare

Domande a cui rispondere…
•   Qual è la reale incidenza di patologie NM da trattamenti con inibitori del check point immune e l’incidenza di forme
    composite (MG + Miopatie, MG + Miopatie + Neuropatie, Neuropatie + MG ecc…)?

•   I trattamenti con inibitori del CP sono attualmente effettuati su pazienti oncologici già sottoposti a terapie con
    chemioterapici/radioterapici. Effetto «coasting» dei precedenti trattamenti rispetto ai nuovi trattamenti?

•   Perché alcuni pazienti trattati con inibitori del CP mostrano i segni clinici della patologia NM dopo una sola dose ed altri
    dopo diversi cicli di trattamento?

•   Le patologie NM da inibitori del CP sono legate esclusivamente al trattamento o il trattamento slatentizza alterazioni
    infra-cliniche? Perché il sistema nervoso periferico è più vulnerabile del sistema nervoso centrale?

•   Uno screening/follow up neurologico/neurofisiologico/di laboratorio in pazienti trattati con inibitori del CP può
    individuare meccanismi latenti o fasi precoci di una complicanza NM e permettere un migliore ‘management’ delle stesse
    allo scopo di migliorarne l’outcome?

•   Esistono strategie di trattamento specifiche anche di tipo preventivo?

•    Sarebbe opportuno confrontare la prognosi di pazienti trattati con CP con e senza complicanze MN
    successive al trattamento per comprendere meglio l’effetto che queste complicanze hanno sulla sopravvivenza e la
    prognosi in generale di questi pazienti.

Grazie per
l’attenzione