Speckle tracking global longitudinal strain come predittore di mortalità e morbidità nei pazienti affetti da sclerosi sistemica - UNIVPM
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UNIVERSITÀ POLITECNICA DELLE MARCHE
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
_______________________________________
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
Speckle tracking global longitudinal strain
come predittore di mortalità e morbidità nei
pazienti affetti da sclerosi sistemica
Relatore: Chiar.mo Tesi di Laurea di:
Prof. Federico Guerra Emanuele Maria
Giuseppe Cicchirillo
A.A. 2020/2021INDICE
1. SCLEROSI SISTEMICA........................................................................................................................ 1
1.1. Definizione ........................................................................................................................................ 1
1.2. Epidemiologia .................................................................................................................................. 1
1.3. Eziologia ........................................................................................................................................... 1
1.4. Patogenesi ......................................................................................................................................... 3
1.5. Classificazione .................................................................................................................................. 5
1.6. Quadro clinico .................................................................................................................................. 6
1.7. Fenomeno di Raynaud..................................................................................................................... 7
1.8. Manifestazioni cutanee .................................................................................................................... 8
1.9. Manifestazioni muscolo-scheletriche ........................................................................................... 10
1.10. Manifestazioni gastro-intestinali .............................................................................................. 12
1.11. Manifestazioni polmonari ......................................................................................................... 14
1.12. Manifestazioni renali ................................................................................................................. 16
1.13. Diagnosi ...................................................................................................................................... 17
1.14. Follow-up e management .......................................................................................................... 21
1.15. Prognosi e qualità di vita........................................................................................................... 22
2. DANNO CARDIACO............................................................................................................................ 24
2.1. Danno cardiaco primario .............................................................................................................. 24
2.1.1. Lesioni del miocardio ............................................................................................................ 24
2.1.2. Lesioni del pericardio ............................................................................................................ 26
2.1.3. Difetti di conduzione e aritmie.............................................................................................. 28
2.1.4. Valvulopatie ........................................................................................................................... 29
2.2. Danno cardiaco secondario ........................................................................................................... 30
2.2.1. Ipertensione e fibrosi polmonare .......................................................................................... 30
2.2.2. Crisi renale sclerodermica .................................................................................................... 31
2.3. Diagnosi del coinvolgimento cardiaco nei pazienti con sclerosi sistemica ................................ 313. SPECKLE TRACKING ECHOCARDIOGRAPHY ......................................................................... 34
3.1. Strain e strain rate ......................................................................................................................... 35
3.2. Deformazione ventricolare............................................................................................................ 35
3.3. Misurazione del longitudinal strain (LS) e del global longitudinal strain (GLS) .................... 37
3.4. Misure di funzionalità del ventricolo sinistro: FE e GLS .......................................................... 38
3.5. GLS nella sclerosi sistemica .......................................................................................................... 39
4. STUDIO .................................................................................................................................................. 42
4.1. Metodo ............................................................................................................................................ 42
4.2. Raccolta Dei Dati ........................................................................................................................... 42
4.3. Imaging ecocardiografico.............................................................................................................. 43
4.4. Analisi statistica ............................................................................................................................. 44
4.5. RISULTATI ................................................................................................................................... 44
4.5.1. Aspetti demografici e parametri antropometrici ................................................................ 44
4.5.2. Fattori di rischio cardiovascolari ......................................................................................... 45
4.5.3. Caratteristiche relative alla sclerosi sistemica .................................................................... 46
4.5.4. Parametri laboratoristici ...................................................................................................... 48
4.5.5. Terapia farmacologica .......................................................................................................... 49
4.5.6. Comorbidità ........................................................................................................................... 50
4.5.7. Valvulopatie ........................................................................................................................... 51
4.5.8. Parametri ecocardiografici al baseline ................................................................................ 51
4.5.9. GLS e mortalità ..................................................................................................................... 53
4.5.10. GLS e ipertensione polmonare ............................................................................................. 55
4.5.11. GLS e ospedalizzazione per cause cardiovascolari ............................................................. 56
4.5.12. GLS e scompenso cardiaco ................................................................................................... 57
4.6. DISCUSSIONE .............................................................................................................................. 58
4.7. Limiti dello studio .......................................................................................................................... 60
BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................................................. 611. SCLEROSI SISTEMICA
1.1. Definizione
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia autoimmune del connettivo caratterizzata da progressiva
fibrosi della cute e di vari organi interni, tra cui l’apparato gastroenterico, il cuore, il polmone, il
rene, le articolazioni, i tendini e i muscoli. (1)
La patogenesi della malattia è molto complessa e non è ancora del tutto chiara. Tuttavia, è possibile
distinguere una triade patogenetica caratterizzata da: vasculopatia dei piccoli vasi che determina
ipossia tissutale; disfunzione dei fibroblasti con eccessiva deposizione di matrice extracellulare e
conseguente fibrosi; alterata risposta immunitaria dei linfociti T e B con produzione di autoanticorpi.
(2)
1.2. Epidemiologia
La Sclerosi sistemica è una patologia poco comune e gli studi epidemiologici riguardo la prevalenza
e l’incidenza sono scarsi, sia per la rarità della patologia sia per l’evoluzione dei criteri classificativi
nel corso degli anni. (3)
La prevalenza in Europa oscilla tra 7,2 e 33,9 casi/100.000 individui, mentre in Nord America,
specialmente in Canada, sono stati registrati valori leggermente più alti che oscillano tra 13,5 e 44,3
casi/100.000 individui. L’incidenza annuale in Europa è compresa tra 0,6 e 2,3 nuovi casi/100.000
individui, mentre in Nord America si attesta tra 1,4 e 5,6 casi/100.000 individui. (4)
L’incidenza è risultata notevolmente bassa negli studi effettuati a livello nazionale a Taiwan, in Corea
del Sud e in Giappone, suggerendo un basso rischio di malattia nel continente asiatico. Le differenze
epidemiologiche tra i vari Paesi suggeriscono ruolo determinante dei fattori ambientali
nell’insorgenza della malattia. (3)
La diagnosi in Europa viene fatta generalmente tra i 33,5 e i 59,8 anni mentre in Nord America tra i
46,1 e 49,1 anni. (4)
Nel 70-80% dei casi la malattia esordisce fra i 20 e i 40 anni e può interessare entrambi i sessi, con
una netta prevalenza nel sesso femminile, soprattutto tra i 15 e i 45 anni, ovvero nel periodo di
fertilità. Difatti, il rapporto F:M va da un minimo di 3:1 a un massimo di 15:1, a seconda delle
casistiche. (1)
In linea con quanto detto, in uno studio condotto in Toscana è stata riportata una prevalenza di 22,2
casi/100.000 e un’incidenza di 1,7 casi/100.000. L’età media alla diagnosi era 59,4±14,6 anni e il
rapporto F:M riportato era di 6,5. (5)
1.3. Eziologia
Sebbene l’eziologia non sia stata ancora del tutto chiarita, si ritiene che la sclerosi sistemica sia una
patologia multifattoriale, quindi l’insorgenza è influenzata dall’interazione tra fattori genetici e
fattori ambientali. Nell’insieme questi fattori contribuiscono a determinare la suscettibilità della
malattia, l’espressione clinica e la progressione della stessa. (6)
1I geni che determinano la predisposizione a sviluppare la sclerosi sistemica sono localizzati sia nella
regione MHC che non MHC del genoma. È emerso che i geni che conferiscono una maggiore
suscettibilità risiedono nella regione MHC, che mappa sul cromosoma 6. Questa regione si
caratterizza per la presenza di geni con un elevato polimorfismo che sembra influire sulla
suscettibilità, sull’espressione di autoanticorpi e sulla presentazione clinica della malattia. I
polimorfismi più frequentemente riscontrati sono a carico dei geni HLA-DRB1, HLA-DBQ1, HLA-
DPB1 e HLA-DOA1, con una maggiore evidenza di associazione per il gene HLA-DBQ1.
Alcuni studi hanno dimostrato che alcuni polimorfismi dei geni HLA possono avere un effetto
protettivo nei confronti della sclerosi sistemica. Inoltre, alcuni polimorfismi sono comuni a diverse
etnie, mentre altri sono specifici di una determinata popolazione.
Numerosi altri geni, non appartenenti al sistema HLA, sono stati associati alla suscettibilità per la
malattia. Tra questi ricordiamo due geni che mappano nella regione MHC, ma che non codificano
per proteine HLA: PSORS1C1, di cui non si sa molto, e NOTCH4. Quest’ultimo appartiene ad una
famiglia di recettori transmembrana coinvolti nel controllo della fibrosi e della funzione vascolare.
Per tale motivo si ritiene che il polimorfismo di questo gene possa giocare un ruolo nella patogenesi
della sclerosi sistemica.
Altri geni individuati al di fuori della regione MHC sono coinvolti in varie funzioni, in particolare
sono associati all’attivazione delle cellule B e T e all’attivazione dell’immunità innata, alla
deposizione di matrice extracellulare, citochine e autofagia. Tra questi, quelli maggiormente associati
sono i geni che codificano per i fattori di regolazione dell’interferone (IFN), i geni che codificano
per cluster di differenziazione (CD), geni relativi al TNF, geni relativi alle cellule B, geni che
codificano per svariati enzimi, geni coinvolti nell’apoptosi, nell’autofagia e nella fibrosi. Tra tutti
questi quelli che risultano maggiormente associati alla sclerosi sistemica sono IRF5, STAT4 e
CD247. (7)
È stato osservato che STAT4 singolarmente non è il diretto responsabile dello stato autoimmune,
tuttavia la combinazione delle varianti geniche di STAT4 e IRF5 sono associati ad un aumentato
rischio di sviluppare fibrosi polmonare nei pazienti con SSc. (8)
Oltre alla genetica è stato osservato che l’epigenetica gioca un ruolo determinante nell’insorgenza
della patologia. I principali meccanismi epigenetici osservati sono la metilazione del DNA, la
modificazione degli istoni e l’espressione di RNA non codificanti. Ci sono crescenti evidenze che
l’epigenetica influenzi vari aspetti della patologia come l’età di insorgenza, la severità della malattia
e la risposta ai trattamenti. (7)
Il ruolo dei fattori genetici nell’insorgenza della malattia è suggerito dalla prevalenza relativamente
più alta nei parenti di primo grado di soggetti affetti, rispetto alla popolazione generale. Infatti da
studi sull’aggregazione familiare è emerso che i parenti di primo grado di pazienti affetti hanno un
rischio di sviluppare la patologia di circa 13 volte superiore rispetto alla popolazione generale, tale
rischio è 15 volte superiore nei gemelli. (6)
2In ogni caso è stato visto che la sola predisposizione genetica non è sufficiente per lo sviluppo clinico
della malattia. Ciò è stato dimostrato da uno studio condotto su coppie di gemelli con almeno uno
dei due gemelli affetto da sclerosi sistemica. Il tasso di concordanza era basso, intorno al 4,7%, sia
nei gemelli monozigoti che nei dizigoti. Ciò suggerisce che fattori diversi dall’ereditarietà giocano
un importante ruolo nello sviluppo della malattia e quindi che i trigger scatenanti sono probabilmente
fattori ambientali o alterazioni genetiche acquisite. Di contro, la concordanza per la presenza di
anticorpi antinucleo (ANA) era di gran lunga superiore nei gemelli monozigoti (90%) rispetto ai
gemelli dizigoti (40%). Questi risultati supportano il ruolo del background genetico almeno in alcuni
aspetti della patologia, ma confermano chiaramente che la sola suscettibilità genetica non è
sufficiente per lo sviluppo della malattia. (9)
Per quanto riguarda i fattori ambientali, sembra che l’esposizione a determinate sostanze e ad alcuni
agenti infettivi possa determinare l’insorgenza della sclerosi sistemica in individui predisposti.
Tra le sostanze imputate ricordiamo la polvere di silicio e i solventi.
L’esposizione alla silice cristallina è strettamente associata ad un elevato rischio di sviluppare la
sclerosi sistemica, soprattutto negli uomini, in quanto tale esposizione è più frequente in chi lavora
nelle fonderie o in chi lavora in ambito edilizio. I solventi maggiormente associati allo sviluppo della
malattia sono i solventi clorinati, il tricloroetilene, i solventi aromatici, il toluene, lo xylene e l’acqua
ragia. Infine, è stato riportato che anche i fumi di saldatura possono determinare un aumento del
rischio. (10)
Numerosi agenti infettivi sono stati indagati come possibili trigger per l’insorgenza della malattia e
sono stati suggeriti diversi meccanismi attraverso cui l’infezione porta all’insorgenza. I meccanismi
ipotizzati sono il danno alle cellule endoteliali, il mimetismo molecolare e la produzione di anticorpi
auto-reattivi. Tra gli agenti imputati ricordiamo il parvovirus B19, il Citomegalovirus (CMV) e
l’Helicobacter Pylori. (11)
1.4. Patogenesi
La patogenesi della sclerosi sistemica è molto complessa e, nonostante i numerosi studi condotti, i
meccanismi esatti mediante cui la malattia si estrinseca clinicamente non sono stati ancora del tutto
compresi. Nonostante ciò, è ormai chiaro che gli aspetti clinici e patologici della malattia sono il
risultato di una triade patogenetica caratteristica: 1) lesioni vascolari a carico del microcircolo, 2)
eccessiva deposizione di collagene e altre molecole della matrice extracellulare a livello cutaneo e in
diversi organi interni, 3) alterazione dell’immunità umorale e innata. Anche se non è stato ancora
chiarito quale di questi processi sia di primaria importanza nell’insorgenza della patologia, le ipotesi
più recenti sostengono che in seguito all’intervento di un fattore causale tutt’ora sconosciuto, in
soggetti geneticamente predisposti, si determina un danno microvascolare in grado di determinare
alterazioni strutturali e funzionali a carico delle cellule endoteliali. (12) Tale danno vascolare
interessa i capillari e le arteriole e può verificarsi a carico di tutti gli organi. Il progressivo danno
3vascolare si traduce in una riduzione del numero dei capillari (rarefazione del microcircolo), in un
inspessimento della parete vasale dovuto alla proliferazione delle cellule dell’intima e delle cellule
muscolari lisce, e in un restringimento luminale che porta ad ipossia tissutale e a stress ossidativo.
Clinicamente il danno al microcircolo è testimoniato dalla comparsa del fenomeno di Raynaud, dalle
alterazioni capillaroscopiche e dalla comparsa di ulcere digitali che spesso precedono la comparsa
dell’evidenza clinica della fibrosi tissutale. Le cellule endoteliali, in risposta al danno, vanno incontro
a processi di attivazione con un aumentata espressione di molecole di adesione come VCAM1
(vascular cell adhesion protein 1), ICAM (intercellular adhesion molecule) e E-selectina che vanno
a determinare il reclutamento di cellule infiammatorie. (13)
In aggiunta a ciò, l’endotelio attivato assume un fenotipo procoagulativo (ridotta sintesi di PGI-2,
aumentata produzione di inibitore dell’attivatore del plasminogeno PAI-1) e va incontro a produzione
e rilascio di endotelina-1, ad azione vasocostrittrice e profibrotica. (1)
La disfunzione delle cellule endoteliali innesca l'attrazione, mediata dalle chemochine e dalle
citochine, di specifici elementi cellulari infiammatori dal flusso sanguigno e dal midollo osseo e la
loro trasmigrazione nei tessuti perivascolari e nell’interstizio degli organi parenchimatosi. Questo
contribuisce all’innesco di un processo infiammatorio cronico con ulteriore produzione e secrezione
di citochine e fattori di crescita che induce un accumulo di miofibroblasti attivi, responsabili del
processo fibrotico. Una delle principali citochine secrete dalle cellule dell’infiltrato infiammatorio è
il TGF-β, fattore di crescita pleiotropico coinvolto in numerosi processi fisiologici e patologici. Il
TGF-β gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi della sclerosi sistemica in quanto stimola la
produzione di collagene e altri componenti della matrice extracellulare da parte di cellule
mesenchimali, d’altra parte va ad inibire l’espressione di varie metalloproteasi. (12)
La disfunzione del sistema immunitario è testimoniata dalla presenza degli autoanticorpi, alcuni dei
quali sono esclusivi della malattia ed associati a specifici fenotipi clinici e alle complicanze della
patologia. Alcuni autoanticorpi sono implicati direttamente nella patogenesi della malattia. Ad
esempio, l’anticorpo ad azione agonista stimolante il Platelet Derived Growing Factor Receptor α
(PDGFR α) è in grado di indurre la persistente attivazione della cascata intracellulare, generalmente
attivata in maniera transitoria dal PDGF, che va a determinare l’attivazione cronica dei miofibroblasti
e il conseguente accumulo di matrice extracellulare.
I linfociti B dei pazienti con sclerosi sistemica non producono esclusivamente autoanticorpi, ma
possono anche infiltrare i tessuti e presentare un aumento dei marker di attivazione come il CD19, il
CD21, molecole costimolatorie e il fattore di attivazione dei linfociti B (BAFF). In particolare, è
stato osservato, in modelli murini, che l’overespressione del CD19 è in grado di indurre la fibrosi
cutanea. Anche i linfociti T mostrano un aumento dell’espressione dei markers di attivazione.
Nell’infiltrato infiammatorio è stata osservata una predominanza di Linfociti T Th2, i quali
producono IL-4 e IL-13. Sia i linfociti B che i linfociti T producono l’IL-6 in grado di indurre
infiammazione e fibrosi. Altre cellule del sistema immunitario coinvolte sono i macrofagi e le cellule
4dendritiche, che possono infiltrare la cute, e producono numerose citochine e chemochine ad azione
pro-infiammatoria e pro-fibrotica che sono responsabile della transizione endoteliale-mesenchimale.
In questo processo le cellule endoteliali ed epiteliali sono attivate ed acquisiscono caratteristiche
simili ai miofibroblasti. (14)
Per quanto concerne il terzo aspetto patogenetico, i fibroblasti stimolati da citochine (IL-4, IL-6, IL-
13) fattori di crescita (TGF-β, CTGF), radicali liberi dell’ossigeno, anticorpi anti-PDGFR α e da altri
mediatori, evolvono in miofibroblasti che iperesprimono geni deputati alla sintesi di collagene I-III
e di altri costituenti della matrice. I miofibroblasti in coltura hanno dimostrato di essere in grado di
proliferare e di produrre costituenti della matrice extracellulari in assenza di stimoli esterni. (1)
L’origine dei miofibroblasti non è ancora stata chiarita. Queste cellule possono derivare dai
fibroblasti residenti nei tessuti o dai fibrociti circolanti di derivazione midollare, che migrano e si
accumulano nei tessuti interessati. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che una parte di queste
cellule possono derivare dalla transdifferenziazione delle cellule endoteliali in fibroblasti
subintimali, sotto l’influenza delle citochine e i fattori di crescita secreti localmente (TGF-β, ET-1,
IL1-β, TNF-α, Notch e Wnt ligands), così come dal deficit di caveolina-1, l’ipossia e lo stress
ossidativo. Durante questo processo le cellule endoteliali perdono i marker specifici, come la
caderina endoteliale vascolare (VE caderina) e il fattore di Von Willebrand, per acquisire un fenotipo
miofibroblastico con l’espressione di α-SMA (α-smooth muscle actin) e vimentina. In più queste
cellule acquisiscono la capacità di migrare nei tessuti circostanti. (12) (15)
L'accumulo dei miofibroblasti nei tessuti affetti e la persistenza della loro elevata funzione sintetica
sono due elementi determinanti nell’estensione e nella velocità di progressione del processo fibrotico.
1.5. Classificazione
La classificazione attualmente in uso, proposta da LeRoy et al. nel 1988, distingue i pazienti affetti
da sclerosi sistemica in due principali sottogruppi che si differenziano per l’estensione del
coinvolgimento cutaneo: 1) sclerosi sistemica cutanea diffusa e 2) sclerosi sistemica cutanea limitata.
Questi due principali sottogruppi, inoltre, differiscono tra loro per il quadro clinico-evolutivo e per
il quadro sierologico. (1)
I pazienti con sclerosi sistemica cutanea limitata presentano una fibrosi cutanea nelle zone acrali del
corpo, quindi il volto e gli arti, distalmente ai gomiti e alle ginocchia, mentre i pazienti con fibrosi
del tronco e della parte prossimale degli arti sono affetti da sclerosi sistemica cutanea diffusa. (16)
Nella forma diffusa è possibile apprezzare sfregamenti tendinei e un interessamento precoce degli
organi interni, mentre nella forma limitata l’insorgenza di ipertensione polmonare, così come lo
sviluppo di calcificazione e teleangectasie, è spesso tardiva.
Il fenomeno di Raynaud è il sintomo di esordio nell’80% dei casi di sclerosi sistemica; questa
percentuale sale al 100% nei pazienti affetti dalla forma limitata. Tuttavia ci sono delle differenze
d’esordio nei due sottogruppi, difatti nel caso della sclerosi sistemica cutanea diffusa il fenomeno di
5Raynaud si manifesta contemporaneamente o poco prima (< 1 anno) rispetto alla sclerosi cutanea,
mentre nella forma limitata il fenomeno di Raynaud può manifestarsi anche anni prima rispetto alla
fibrosi cutanea.
In entrambe le forme si possono osservare della alterazione alla capillaroscopia. Il quadro
capillaroscopico si caratterizza per la presenza di megacapillari e aree avascolari nella forma diffusa,
mentre nella forma limitata si possono apprezzare i megacapillari, in assenza delle aree avascolari.
Il profilo autoanticorpale è particolarmente utile per la diagnosi e la classificazione dei pazienti. La
sclerosi sistemica limitata è comunemente caratterizzata dalla positività degli autoanticorpi anti-
centromero (ACA), associati tra l’altro all’ipertensione arteriosa polmonare; nella forma diffusa si
riscontra più frequentemente la positività per gli autoanticorpi anti-DNA topoisomerasi I (anche detti
anti-SCl-70), che si associano spesso alla fibrosi polmonare e alle ulcere digitali, e la positività per
gli autoanticorpi anti-RNA polimerasi III, che si associa abitualmente alla crisi renale sclerodermica.
(1)
Chiaramente questa classificazione è una semplificazione della realtà clinica, in quanto non tutti i
pazienti con sclerosi sistemica ricadono esattamente in uno dei due sottogruppi. Difatti alcuni
pazienti possono presentare la cosiddetta sindrome da overlap. Si tratta di una condizione patologica
in cui vengono rispettati i criteri classificativi di almeno due patologie del connettivo. Le principali
malattie con cui la sclerosi sistemica può andare in overlap sono la sindrome di Sjogren, la
dermatomiosite o polimiosite, l’artrite reumatoide e il Lupus eritematoso sistemico. (17)
Infine, una piccola percentuale di pazienti, intorno al 5%, presenta gli aspetti clinici tipici della
sclerosi sistemica, come il fenomeno di Raynaud, le ulcere digitali e l’ipertensione arteriosa
polmonare, oltre a un profilo autoanticorpale compatibile, tuttavia non ci sono le manifestazioni
cutanee tipiche. Questo gruppo di pazienti sono affetti dalla cosiddetta sclerosi sistemica sine
scleroderma. (18)
1.6. Quadro clinico
Le manifestazioni cliniche sono il risultato della vasculopatia, della fibrosi e dell’atrofia dei
parenchimi colpiti. (1) Nonostante spesso i pazienti all’esordio presentino il fenomeno di Raynaud o
il reflusso gastroesofageo, sintomi piuttosto caratteristici della malattia, la patologia inizialmente può
manifestarsi con segni e sintomi molto comuni nella popolazione, il che può portare a un ritardo
diagnostico.
Alcuni pazienti, invece, possono presentarsi con infiammazione cutanea, dita edematose e tumefatte
(puffy fingers), infiammazione muscolo-scheletrica o sintomi costituzionale quali astenia, facile
affaticabilità e calo ponderale, specialmente in quei pazienti che sviluppano una sindrome da
malassorbimento secondario al coinvolgimento gastrointestinale. Altri pazienti possono presentarsi
all’attenzione del medico con manifestazioni secondarie al coinvolgimento di un determinato organo
6e quindi con fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare, insufficienza renale o complicanze
gastrointestinali. (18)
1.7. Fenomeno di Raynaud
Il fenomeno di Raynaud è una condizione caratterizzata da un’intensa vasocostrizione, con
conseguente cambio di colore cutaneo, che si verifica tipicamente a livello delle dita delle mani,
sebbene altri distretti corporei possano essere interessati, come le dita dei piedi, le labbra, le orecchie,
il naso e i capezzoli. Il cambio di colore generalmente avviene attraverso una sequenza trifasica
stereotipata: si ha dapprima pallore cutaneo, causato dalla vasocostrizione o dall’occlusione delle
arteriole pre-capillari; segue la cianosi dovuta all’estrazione di ossigeno dal sangue, che si
caratterizza per un colore cutaneo blu/violaceo; infine la cute diventa rossa a causa dell’iperemia
reattiva post-ischemica. (19) Nonostante la caratteristica presentazione trifasica, in realtà per la
diagnosi del fenomeno di Raynaud sono necessari due fasi, difatti la fase iperemica può mancare e
si parlerà di fenomeno di Raynaud bifasico. L’ischemia tissutale che si genera a causa della
compromissione vascolare sottostante porta alla comparsa di dolore, intorpidimento, sensazione di
freddo e una compromissione della funzionalità a prescindere dalla causa che determina la comparsa
del fenomeno di Raynaud. Sono proprio queste caratteristiche cliniche che in genere spingono i
pazienti a recarsi ad una visita medica. (20)
I principali trigger che scatenano la manifestazione del fenomeno sono l’esposizione al freddo e gli
stress emotivi. (19)
Il fenomeno di Raynaud viene distinto in una forma primaria e una forma secondaria.
La forma primaria si verifica in circa il 15% della popolazione generale in assenza di sclerosi
sistemica o altre patologie del connettivo. Si ha una prevalenza superiore nel sesso femminile, con
un rapporto F:M di 4:1. L’età di insorgenza generalmente è più precoce della forma secondaria, infatti
insorge in genere intorno ai 20 anni di età. Clinicamente la forma primaria si caratterizza per
manifestazioni cutanee simmetriche, assenza di alterazioni capillaroscopiche e negatività per gli
anticorpi anti-nucleo (ANA). Ha un decorso clinico benigno caratterizzato dall’assenza di
complicanze ischemiche alle estremità. (21)
Il fenomeno di Raynaud secondario può associarsi a numerose patologie del connettivo. Infatti, si
associa a sclerosi sistemica in più del 95% dei casi e molto spesso rappresenta il sintomo di esordio.
Altre patologie connettivali cui può associarsi sono il lupus eritematoso sistemico, la dermatomiosite,
l’artrite reumatoide. È importante sottolineare che il fenomeno può essere secondario anche a
condizioni non infiammatorie come la sindrome da vibrazione mano-braccio, la sindrome
dell’egresso toracico, i vasospasmi, la paraproteinemia e il trattamento con alcuni farmaci, come i
beta bloccanti e alcuni agenti antineoplastici. Gli aspetti suggestivi di fenomeni di Reynaud
secondario sono la presenza di una manifestazione asimmetrica e la presenza di un dolore importante
7associato all’episodio ischemico. Generalmente la forma secondaria compare in un’età più avanzata
rispetto alla forma primaria. (22)
In un paziente con fenomeno di Raynaud è necessario eseguire un attento esame clinico delle mani
in modo da evidenziare le alterazioni cutanee caratteristiche della sclerosi sistemica, come la
sclerodattilia. Si valutano i segni di ischemia digitale persistente, ovvero se sono presenti ulcere e
pitting scar, o altri aspetti come le teleangectasie e la calcinosi. Due esami importanti che vengono
richiesti nel sospetto di un fenomeno di Raynaud secondario a sclerosi sistemica sono: il profilo
anticorpale e la capillaroscopia periungueale. Il profilo autoanticorpale aiuta a identificare quei
pazienti ad elevato rischio di sviluppare una connettivopatia e quindi la sclerosi sistemica. La
capillaroscopia periungueale permette di valutare lo stato del microcircolo in un punto in cui i
capillari decorrono paralleli alla superficie cutanea e che nei soggetti sani mostrano una distribuzione
omogenea. Nei pazienti affetti da sclerosi sistemica si possono apprezzare delle alterazioni
sequenziali: inizialmente si ha la presenza di pochi capillari giganti e microemorragie;
successivamente si verifica una moderata perdita di capillari e una lieve disorganizzazione. Infine, si
verifica una severa perdita di capillari con profonda disorganizzazione dell’architettura, quindi si
assiste alla comparsa di estese aree avascolari ed evidenza di neovascolarizzazione aberrante. (19)
1.8. Manifestazioni cutanee
La sclerosi cutanea è il tratto distintivo della malattia, infatti la cute è quasi sempre interessata,
eccetto nei pazienti affetti da sclerosi sistemica sine scleroderma. Sebbene il coinvolgimento cutaneo
causi una notevole morbidità per la comparsa di prurito, depigmentazione e ulcere, non si associa ad
un aumentata mortalità. (18) Il coinvolgimento cutaneo permette di distinguere i due sottogruppi
principali: la sclerosi sistemica cutanea limitata in cui si ha fibrosi cutanea distalmente ai gomiti e
alle ginocchia, con o senza interessamento del volto e la sclerosi sistemica cutanea diffusa in cui si
ha un interessamento della cute che si estende prossimalmente ai gomiti e alle ginocchia, con o senza
fibrosi del tronco.
L’interessamento cutaneo frequentemente progredisce attraverso tre fasi evolutive; una prima fase
edematosa, che spesso dura 6-12 mesi; una seconda fase indurativa o fibrotica che dura 1-4 anni o
più; una terza fase atrofica che persiste a vita. Lo stadio edematoso non è evidente in tutti i pazienti
e generalmente interessa le mani. Nella fase indurativa, la cute è aumentata di consistenza, tesa,
aderente ai piani sottostanti, a tratti lucida. Nella fase atrofica, infine, la cute presenta maggiore
lassità e fragilità, si ha una riduzione della consistenza e appare estremamente assottigliata e aderente
ai tessuti sottostanti. (1)
Il coinvolgimento delle mani può essere uno dei primi segni clinici. I pazienti possono presentare le
dita tumefatte (puffy fingers) e le mani edematose, il che determina difficoltà a stringere la mano a
pugno e ad indossare anelli. Questa fase edematosa può chiaramente evolvere in sclerosi e successiva
atrofia. La sclerosi della cute delle dita e la sua adesione ai tessuti sottostanti nelle regioni articolare
8e periarticolare causa la comparsa di contratture in flessione delle mani, con il caratteristico aspetto
delle mani ad artiglio. La sclerodattilia e le contratture in flessione, insieme alla possibile
associazione di ulcere e calcinosi cutanea, possono ridurre significativamente le attività della vita
quotidiana (ADLs) e anche le attività lavorative. (23)
Le ulcere digitali e le cicatrici residue, cosiddette “a morso di ratto”, rappresentano una delle
principali complicanze del coinvolgimento cutaneo. Le ulcere sono causa di un importante dolore e
determinano una riduzione della funzionalità della mano e una riduzione della qualità di vita. Le
ulcere generalmente sono di origine ischemica e quindi la conseguenza di un fenomeno di Raynaud
particolarmente severo e indice di una vasculopatia avanzata. Tuttavia, le ulcere che si presentano
sulle superfici estensorie, in particolar modo delle piccole articolazioni della mano, potenzialmente
sono dovute alla tensione della cute a questo livello e ai traumatismi ricorrenti. Infine le ulcere
possono presentarsi in corrispondenza dei siti di calcinosi cutanea a causa di fenomeni infiammatori
e fenomeni meccanici locali. In ogni caso le ulcere digitali associate alla sclerosi sistemica
tipicamente impiegano molto tempo per guarire. La sovrainfezione delle ulcere, oltre ad essere un
fattore che ritarda la guarigione, richiede un intervento medico aggressivo e/o un trattamento
chirurgico, compresa l’amputazione. I principali microrganismi che determinano sovrainfezione
sono lo S. aureus, l’E. Coli e l’E. faecalis. (19)
Quando la sclerosi interessa il volto si ha la comparsa della cosiddetta facies sclerodermica,
caratterizzata dalla scomparsa delle rughe statiche e dinamiche e quindi il volto risulterà amimico.
Si può verificare l’assottigliamento delle labbra (microcheilia) e del naso e la riduzione dell’apertura
della rima orale (microstomia). La perdita delle strutture annessiali, incluse le ghiandole sudoripare
e i capelli, possono comportare xerosi e prurito. Nel 60-70% dei pazienti si hanno anche
manifestazioni orali, come la comparsa di xerostomia per la fibrosi delle ghiandole salivari.
Altre manifestazioni cutanee della sclerosi sistemica sono la calcinosi cutanea, le teleangiectasie, il
prurito, le alterazioni pigmentarie e le alterazioni ungueali.
La calcinosi cutanea è il risultato della deposizione di cristalli di idrossiapatite nella matrice
extracellulare del derma e dei tessuti sottocutanei. Si presenta nel 10-25% dei pazienti con una
prevalenza simile nei due sottogruppi principali. La calcinosi cutanea si associa a dolore, ulcerazione,
infezione e contrattura delle articolazioni. Le teleangectasie sono delle dilatazioni, non
infiammatorie, delle venule post-capillari superficiali che sbiancano alla digitopressione. Si
riscontrano nel 40-70% dei pazienti e si presentano comunemente sul volto, sulle labbra e nella
mucosa orale. Un elevato numero di teleangectasie è correlato alla presenza di ipertensione arteriosa
polmonare, anomalie alla capillaroscopia periungueale, ulcere digitali e un maggior interessamento
sistemico. Il prurito viene riportato da circa il 40% dei pazienti, ed è riferito soprattutto a livello della
testa, del dorso, della superficie dorsale della mano e alle estremità. Il prurito è esacerbato dalla
xerosi, secondaria alla perdita degli annessi, e impatta significativamente sulla qualità di vita. Le
alterazioni pigmentarie si presentano in oltre il 50% dei pazienti. Si possono avere delle
9iperpigmentazioni (melanodermia) o pseudovitiligo con depigmentazioni focali associate a
iperpigmentazione perifollicolari, con il classico aspetto “a sale e pepe”. Possibili anche le alterazioni
ungueali come l’onicolisi e l’ispessimento ungueale che si riscontrano in più dell’80% dei pazienti.
(23)
Data l’elevata variabilità interindividuale della sclerosi cutanea e la sua evoluzione nel corso del
tempo sono stati introdotti degli score per valutare l’entità della sclerosi in modo semiquantitativo.
Lo score di sclerosi più utilizzato nella pratica clinica è il cosiddetto score cutaneo di Rodnan
modificato, riportato in Tabella 1. Quest’ultimo è uno strumento validato molto utile per valutare
l’ispessimento cutaneo di 17 aree corporee differenti, assegnando a ciascuna un punteggio da 0
(normale) a 3 (severo), con uno score massimo di 51. (1)
Tabella 1. Score cutaneo di Rodnan modificato. (1)
DESTRA SINISTRA
Dita 0 1 2 3 0 1 2 3
Mano 0 1 2 3 0 1 2 3
Avambraccio 0 1 2 3 0 1 2 3
Braccio 0 1 2 3 0 1 2 3
Coscia 0 1 2 3 0 1 2 3
Gamba 0 1 2 3 0 1 2 3
Piede 0 1 2 3 0 1 2 3
Volto 0 1 2 3
Torace 0 1 2 3
Addome 0 1 2 3
SCORE TOTALE
0= cute normale; 1= cute ispessita lievemente; 2= cute ispessita, non spostabile sui piani
sottostanti; 3= cute ispessita, non sollevabile in pliche
1.9. Manifestazioni muscolo-scheletriche
Il coinvolgimento muscolo-scheletrico è uno dei principali fattori che determina disabilità e una
notevole riduzione della qualità di vita dei pazienti affetti da sclerosi sistemica.
La prevalenza del coinvolgimento muscolare è del 5-96%; questa estrema variabilità è dovuta alla
mancanza di criteri diagnostici ben definiti. Si possono realizzare tre quadri differenti di miopatia:
1) miopatia da disuso; 2) miopatia primitiva; 3) sindrome da overlap con polimiosite. I sintomi più
frequenti sono dolore e debolezza muscolare. I pazienti con miopatia primitiva generalmente
presentano astenia muscolare prossimale e simmetrica degli arti. Può essere presente anche astenia
10distale ma a volte può essere difficile distinguerla dalla limitazione nel movimento causato dalla
sclerosi cutanea, dalle alterazioni articolari presenti in prossimità dei muscoli valutati o dalla fibrosi
dei tessuti sottostanti. Oltre ai muscoli degli arti, talvolta si riscontra il coinvolgimento dei muscoli
estensori del collo. Non ci sono dati che indicano l’interessamento dei muscoli respiratori nei pazienti
con SSc, tuttavia un loro interessamento può verificarsi nella sindrome da overlap con
polimiosite/dermatomiosite. È importante sottolineare che nei pazienti con SSc e miosite è stata
riscontrata un’associazione con miocardite. (24) Nel sospetto di una miopatia nei pazienti con
sclerosi sistemica è opportuno valutare la forza muscolare con test manuale muscolare (MMT), che
valuta la forza dei muscoli prossimali e distali delle braccia, delle gambe e del tronco. Al laboratorio
è possibile dosare i livelli di creatinchinasi (CK), aldolasi e lattato deidrogenasi. Inoltre per
confermare la sindrome da overlap con polimiosite si dosano gli autoanticorpi specifici, tra cui l’anti-
Pm-Scl. È possibile eseguire l’elettromiografia (EMG) e la risonanza magnetica per avere un miglior
inquadramento, tuttavia il gold standard per la diagnosi rimane la biopsia muscolare, dove il riscontro
più frequente è rappresentato da un infiltrato mononucleare composto da linfociti T CD4+, linfociti
B e depositi di complemento sulla parete vascolare. L’infiltrato infiammatorio è associato a reperti
di fibrosi perimisiale, epimisiale ed endomisiale. L’ECG e l’ecocardiografia sono fortemente
raccomandati proprio per la forte correlazione tra la miopatia sclerodermica e le patologie del
miocardio.
Il coinvolgimento articolare interessa il 46-95% dei pazienti. Le principali manifestazioni sono la
sinovite, le artralgie e le contratture articolari, spesso associate agli sfregamenti tendinei. Le mani e
i polsi sono le sedi maggiormente interessate. Le articolazioni delle mani principalmente coinvolte
sono le metacarpo-falangee e le interfalangee prossimali. Le limitazioni funzionali, dovute al dolore
e all’artrite, determinano una ridotta possibilità di svolgere le attività quotidiane (ADLs), ma anche
lavorative. I sintomi più frequenti sono le artralgie diffuse e la rigidità articolare. Il coinvolgimento
articolare talvolta può essere la prima manifestazione della SSc, potendo anche precedere il
fenomeno di Raynaud, ed è più comunemente poliarticolare, ma può essere anche oligo- o
monoarticolare. Nel 10% dei casi il quadro è quello di una poliartrite simmetrica simil-reumatoide.
L’insorgenza può essere acuta o insidiosa e il decorso può essere cronico o intermittente. La
comparsa di sinovite è più frequente nella variante diffusa ed è stata associata ad un coinvolgimento
vascolare e muscolare più severo. È opportuno dosare gli anticorpi anti-citrullina, in quanto rispetto
al fattore reumatoide, ha una maggiore sensibilità e specificità nel predire l’insorgenza di artrite nei
pazienti con SSc e in più permette di identificare quei soggetti che presentano una sindrome da
overlap con l’artrite reumatoide. L’analisi del liquido sinoviale, quando viene eseguita, mostra le
caratteristiche di liquido infiammatorio, ma con poche cellule, prevalentemente mononucleate. Sul
piano radiologico si riscontra frequentemente osteopenia iuxta-articolare, riduzione dello spazio
articolare ed erosioni simili a quelle dell’artrite reumatoide.
11Le alterazioni tendinee sono molto comuni nella sclerosi sistemica. Si possono osservare
tenosinoviti, rotture e sfregamenti tendinei patognomonici. Gli sfregamenti si verificano perlopiù nei
pazienti con sclerosi diffusa e possono essere apprezzati in tutto il corpo. L’eziologia è sconosciuta,
ma si pensa siano dovuti alla deposizione di fibrina all’interno della guaina sinoviale dei tendini e
della fascia soprastante. Nelle gambe si riscontrano frequentemente in corrispondenza del tendine di
Achille. Nell’avambraccio si possono apprezzare a livello dei tendini flessori ed estensori.
L’interessamento del tendine trasverso del carpo può determinare l’insorgenza della sindrome del
tunnel carpale con compressione del nervo mediano.
Anche l’apparato scheletrico è interessato dalla patologia. Il reperto caratteristico è costituito
dall’acroosteolisi delle falangi distali su base ischemica che si verifica più frequentemente a livello
delle mani rispetto ai piedi. Inoltre è stata descritta un’aumentata incidenza di osteoporosi nei pazienti
affetti da sclerosi sistemica, tipicamente associata a un deficit di vitamina D. (1) (25)
1.10. Manifestazioni gastro-intestinali
L’apparato gastroenterico, in particolare l’esofago, è il distretto viscerale più colpito dalla SSc (90%).
Dal punto di vista morfo-funzionale va incontro a tre fasi sequenziali: neuropatia autonomica
secondaria alla vasculopatia; fibrosi sostitutiva in particolar modo a livello della tonaca muscolare;
atrofia della parete del viscere.
Ci sono numerose alterazioni a carico della cavità orale. A causa della fibrosi della cute periorale si
osserva una riduzione dell’apertura della bocca (microstomia). Circa un 20% di pazienti sviluppa la
sindrome di Sjögren secondaria che conduce a xerostomia, difficoltà masticatoria e scarsa igiene
dentale. Inoltre può verificarsi un ispessimento del frenulo sublinguale, con conseguente rigidità
della lingua, e allargamento dei legamenti periodontali che può esitare in caduta dei denti. Oltre il
25% dei pazienti può presentare disfagia orofaringea, come conseguenza del reflusso gastro-
esofageo, anche se può essere secondaria all’ispessimento dei muscoli della faringe e dell’esofago,
nella sua porzione prossimale. Tutti questi fattori contribuiscono alla riduzione dell’introito di cibo,
alla malnutrizione e al conseguente calo ponderale.
L’esofago è interessato nel 75-90% dei pazienti, configurandosi come l’organo più colpito di tutto
l’apparato gastrointestinale. La manifestazione principale è il reflusso gastroesofageo. I principali
sintomi riportati sono rigurgiti acidi, odinofagia e disfagia bassa, inizialmente ai cibi solidi, poi anche
ai liquidi. Nelle fasi tardive può esserci estrema difficoltà del transito alimentare fino al vomito del
cibo ingerito in caso di stenosi esofagea serrata. Alcuni pazienti possono presentare altri sintomi
correlati al reflusso gastro-esofageo come tosse cronica, raucedine, faringite, laringospasmo e asma.
Nonostante questo corteo sintomatologico caratteristico, più del 30% dei pazienti presenta un
interessamento esofageo che decorre in modo asintomatico. Alla manometria si riscontra in una
prima fase una ridotta o assente peristalsi primaria nei 2/3 inferiori dell’esofago, cui segue dilatazione
e infine atonia. A questa alterazione si associa una riduzione del tono dello sfintere esofageo
12inferiore. Questi due fattori predispongono abnormemente al reflusso gastro-esofageo.
Frequentemente nei pazienti con reflusso di lunga data si possono riscontrare le tipiche complicanze
come l’esofagite da reflusso, la stenosi e l’esofago di Barrett, che potenzialmente può progredire
verso l’adenocarcinoma dell’esofago.
L’interessamento gastrico determina gastroparesi e GAVE. I sintomi della gastroparesi sono variabili
e comprendono sazietà precoce, vomito, discomfort epigastrico e gonfiore postprandiale fino a
determinare un’avversione per l’alimentazione, contribuendo in tal modo alla perdita di peso e alla
malnutrizione. Inoltre la gastroparesi sembra aggravare il reflusso gastro-esofageo. A livello gastrico
si può realizzare anche la Gastric Antral Vascular Ectasia (GAVE), complicanza nota anche come
“watermelon stomach” (“stomaco ad anguria”). Si tratta di un ectasia dei capillari della mucosa
gastrica, localizzate soprattutto a livello antrale. Dal punto di vista fisiopatologico sembra essere
secondaria alla vasculopatia autoimmune, la stessa che determina lo sviluppo di teleangectasie e il
fenomeno di Raynaud. Clinicamente si manifesta con anemia sideropenica asintomatica,
sanguinamento occulto, melena o ematemesi.
Il piccolo intestino è il secondo organo più comunemente interessato del tratto gastroenterico nei
pazienti con SSc. La fibrosi della parete causa ipomobilità del viscere che può esitare in ileo
paralitico. Il piccolo intestino risulta dilatato e presenta una maggiore rigidità e una riduzione della
motilità. I sintomi sono estremamente variabili e comprendono nausea, vomito, gonfiore,
distensione/dolore addominale, diarrea o sintomi sistemici secondari al malassorbimento. Le
principali conseguenza di tale interessamento sono la pseudo-ostruzione, la pneumatosi cistica
intestinale, la SIBO (small intestinal bacterial overgrowth) e i diverticoli digiunali. La dilatazione,
l’atonia e il transito rallentato predispongono alla pseudo-ostruzione. La stasi intestinale, secondaria
alle alterazioni della motilità, predispone alla SIBO, presente in oltre il 50% dei pazienti. La
pneumatosi intestinale è una condizione diagnosticata radiologicamente e caratterizzata dalla
presenza di cisti all’interno della parete del piccolo intestino dovuta alla presenza di aria nella
sottomucosa o sottosierosa. Nonostante quest’ultima decorre tipicamente in maniera asintomatica,
può talvolta determinare la comparsa di pneumoperitoneo spontaneo benigno. I diverticoli digiunali
sono dei diverticoli veri che si sviluppano per la protrusione della parete nei punti in cui la
muscolatura risulta atrofica. Sebbene asintomatici nella maggior parte dei casi, i diverticoli possono
complicarsi con la perforazione.
Il coinvolgimento del colon si manifesta caratteristicamente con ipomobilità secondaria alla fibrosi
parietale, con la presenza di teleangectasie e con diverticoli. Clinicamente si presenta con distensione
addominale, diarrea o stipsi cronica. I diverticoli generalmente sono ad ampia base, decorrono
perlopiù in modo asintomatico e non determinano quadri di diverticolite.
L’interessamento anorettale è presente nel 50-70% dei pazienti e si presenta con fecalomi,
incontinenza fecale, prolassi rettali, tenesmo o defecazione dolorosa. L’incontinenza fecale, in
13particolare, si presenta in più del 40% dei pazienti e si ritiene che la disfunzione dello sfintere anale
interno, secondaria a neuropatia o a miopatia, sia la principale causa. (1) (26)
1.11. Manifestazioni polmonari
L’impegno del polmone si manifesta con due quadri distinti e indipendenti, che possono anche
coesistere: l’interstiziopatia polmonare (ILD: interstitial lung disease) e l’ipertensione arteriosa
polmonare (PAH: pulmonary arterial hypertension).
Le alterazioni dell’interstizio polmonare sono rilevate in circa l’80% dei pazienti alla TC torace ad
alta risoluzione e fino al 90% in sede autoptica. Tuttavia solo il 30-40% dei pazienti sviluppa
un’interstiziopatia clinicamente significativa, con una mortalità a 10 anni che arriva fino al 40%.
Tipicamente insorge entro i primi 5 anni dall’esordio e quasi mai dopo 15 anni dalla diagnosi di
sclerosi sistemica. Questa condizione si verifica più comunemente nei pazienti di sesso maschile, di
razza afro-americana e nei pazienti con sclerosi diffusa. Difatti, si riscontra più frequentemente nei
soggetti con positività per gli auto-anticorpi anti-DNA-topoisomerasi I ed è relativamente rara tra i
pazienti con auto-anticorpi anti-centromero. Una buona parte dei pazienti con ILD risulta
asintomatica, specialmente nella fase iniziale della malattia, soprattutto se il paziente presenta ridotta
mobilità secondaria ad altre manifestazioni non polmonari. Quando presenti, i principali sintomi sono
dispnea, inizialmente da sforzo poi a riposo, tosse non produttiva e affaticamento. All’esame
obbiettivo tipicamente è possibile auscultare crepitii tipo velcro, basali e bilaterali. Le prove di
funzionalità respiratoria mettono in risalto il quadro restrittivo che si caratterizza per una riduzione
consensuale delle capacità polmonare totale (TLC), della capacità vitale forzata (FVC), del flusso
espiratorio forzato al primo secondo (FEV1), del volume residuo (RV) e della diffusione alveolo-
capillare di monossido di carbonio (DLCO). Alla TC ad alta risoluzione (HRCT) del torace si
riscontra in più dell’80% dei casi un pattern tipo NSIP (non-specific interstitial pneumonia)
caratterizzato da opacità a vetro smerigliato periferiche con un gradiente apico-basale, con frequente
risparmio subpleurico. Un quadro di NSIP è suggerito anche dalla presenza di fibrosi reticolare,
bronchiectasie da trazione e bronchiolectasia con distribuzione simile. Nel 10% dei casi si riscontra
un quadro di UIP (usual interstitial pneumonia) con fibrosi a nido d’ape, in assenza di opacità a vetro
smerigliato. Il lavaggio bronco-alveolare risulta alterato in molti pazienti con sclerosi sistemica e
ILD. La presenza di alveolite è suggerita da un fluido ipercellulare con un aumento assoluto dei
macrofagi alveolari e un aumento assoluto e percentuale dei granulociti (neutrofili e eosinofili). La
biopsia del polmone a cielo aperto rappresenta il gold standard diagnostico, ma generalmente non
viene richiesta in quanto non ha particolari risvolti sulla strategia terapeutica da adottare, per la sua
invasività e inoltre spesso i reperti anatomo-patologici riflettono quanto visto con l’imaging. Per
questi motivi va condotta solo in casi particolari o per motivi di studio. (1) (27)
L’ipertensione arteriosa polmonare è una manifestazione polmonare grave della sclerosi sistemica
che si verifica nell’8-12% dei pazienti. L’ipertensione polmonare nel paziente con sclerosi sistemica
14può essere dovuta a diversi meccanismi patogenetici sottostanti, che spesso possono coesistere. I
fenotipi più frequenti sono l’ipertensione arteriosa polmonare associata alle malattia del connettivo
(Gruppo 1) che si verifica a causa della vasculopatia che interessa le arterie di piccolo e medio calibro
del circolo polmonare; l’ipertensione polmonare secondaria ad una interstiziopatia severa (ILD) e
quindi secondaria ad una patologia respiratoria cronica (Gruppo 3); nel corso della malattia i pazienti
possono sviluppare ipertensione polmonare secondaria a una patologia del cuore sinistro (Gruppo 2),
causata dalla fibrosi miocardica che determina una disfunzione diastolica o sistolica del ventricolo
sinistro.
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) si riscontra più facilmente nei pazienti di età superiore ai
60 anni, di sesso femminile, con la variante limitata di SSc e con DLCO30mmHg sotto sforzo e una
pressione arteriosa sistolica stimata (sPAP)>40 mmHg. Reperti suggestivi per la diagnosi di
ipertensione polmonare sono la velocità massima del flusso di rigurgito tricuspidalico (TR
Vmax)>2,8 m/s e la dilatazione del ventricolo o dell’atrio di destra. Data l’elevata prevalenza di
PAH nei pazienti con SSc è fortemente raccomandato uno screening annuale tramite ecocardiografia
transtoracica. La diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare deve essere confermata dal
cateterismo cardiaco destro che rappresenta il gold standard diagnostico. Questo esame viene
eseguito con il catetere di Swan-Ganz, attraverso cui vengono rilevate le pressioni in atrio e
ventricolo destro, le pressioni polmonari (sistolica, diastolica e media), la pressione di occlusione
polmonare o pressione di incuneamento e la portata cardiaca, mediante termodiluizione o tramite il
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