IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE: GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA - Meditor

 
IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE: GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA - Meditor
IL RUOLO DEL FARMACISTA
NELLA GESTIONE DELLE
PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE:
GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

                              Organizzatore Scientifico
                       Dipartimento di Medicina Interna
                    dell’Università degli Studi di Genova
IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE: GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA - Meditor
IL RUOLO DEL FARMACISTA
        NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE:
               GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

                                 Autore e responsabile scientifico
                                      Prof. Vincenzo Savarino
                                      Ordinario di Gastroenterologia
                                  presso Università degli Studi di Genova

                           obIeTTIVo FormATIVo nAZIonALe

Epidemiologia – Prevenzione e promozione della salute con acquisizione di nozioni tecnico-
professionali (10)

                             obIeTTIVI FormATIVI SPeCIFICI

Il corso si propone di:
• suggerire strumenti utili per riconoscere i sintomi tipici delle più comuni patologie acido-correlate,
    gestibili anche in un contesto di automedicazione, e individuare eventuali condizioni di gestione
    medica;
• dare indicazioni per un appropriato counselling;
• fornire informazioni e contenuti sulle indicazioni di uso dei PPI nelle principali patologie acido-
    correlate, con particolare riferimento al trattamento della patologia da reflusso gastroesofageo e sul
    profilo di sicurezza di impiego con altri farmaci; fornire un quadro sul meccanismo d’azione, sulle
    maggiori interazioni farmacologiche e sull’efficacia terapeutica degli stessi.

                                                                                      Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                        acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   1
IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE: GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA - Meditor
Indice

                            Introduzione
                            _______________________________________________________________________________________________________________________________________   3
                            Inquadramento delle patologie acido-correlate: come distinguerle?
                            _______________________________________________________________________________________________________________________________________   5
                            Dispepsia, Helicobacter pylori, ulcera peptica_________________________________________________________________________________ 6
                                Gestione della dispepsia______________________________________________________________________________________________________ 8
                                Helicobacter pylori e ulcera peptica_________________________________________________________________________________________ 9
                                Diagnosi_______________________________________________________________________________________________________________________ 10
                                Eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori______________________________________________________________________ 10
                                Gli inibitori della pompa protonica nell’ulcera peptica associata a infezione da Helicobacter pylori____________ 12
                                Compliance del paziente e outcome clinico: il ruolo del farmacista__________________________________________________ 12
                            Malattia da reflusso gastroesofageo: inquadramento clinico______________________________________________________________ 12
                                Aspetti clinici e diagnostici__________________________________________________________________________________________________ 14
                            Attuale gestione del problema: ruoli e responsabilità del farmacista di comunità
                            nel counselling del paziente con sintomatologia da reflusso gastroesofageo___________________________________________ 16
                                Riconoscimento dei sintomi da reflusso gastroesofageo: raccolta delle informazioni_____________________________ 17
                                Sospettare condizioni di gestione medica________________________________________________________________________________ 18
                                Consigli su abitudini comportamentali e alimentari rivolti al paziente________________________________________________ 18

                            Gli Inibitori della Pompa Protonica: dalla farmacologia alla pratica clinica
                            ____________________________________________________________________________________________________________________________________   20
                            Farmacologia di base ___________________________________________________________________________________________________________ 21
                            Farmacocinetica__________________________________________________________________________________________________________________ 24
                            Interazioni farmacologiche_______________________________________________________________________________________________________ 25
                            Effetti avversi ______________________________________________________________________________________________________________________ 26
                            PPI di seconda generazione: esomeprazolo_________________________________________________________________________________ 26

                            Conclusioni
                            ____________________________________________________________________________________________________________________________________   29
                            Bibliografia
                            ____________________________________________________________________________________________________________________________________   30

    Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
2   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE: GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA - Meditor
InTrodUZIone
La secrezione acida gastrica è un processo continuo e complesso nel quale molteplici fattori, centrali o
periferici, contribuiscono ad un unico esito: la secrezione di H+ da parte delle cellule parietali gastriche.
Il sistema nervoso centrale ha un ruolo importante nel controllo della secrezione acida gastrica.
In particolare, le fibre postgangliari del nervo vago, mediante liberazione di acetilcolina, stimolano le cellule
G, D ed ECL (EnteroChromaffin-Like cells, cellule enterocromaffino-simili) a produrre rispettivamente gastri-
na, somatostatina e istamina.
La membrana della cellula parietale gastrica presenta il recettore istaminico (H2), quello per la gastrina
(CCK2), quello per l’acetilcolina (M3) e quello per le prostaglandine, che, al contrario dei primi tre, ha un
effetto inibitorio sulla secrezione acida. La stimolazione dei primi tre recettori porta all’attivazione di una
pompa protonica nota come H+/K+-ATPasi.
L’enzima, presente in forma inattiva nelle strutture tubulo-vescicolari intracellulari, è trasferito in fase di attiva-
zione a livello dei canalicoli secretori, dove regola lo scambio fra ioni H+, che fuoriescono nel lume gastrico,
e ioni K+, che entrano nel citosol. Gli ioni idrogeno originano dall’acido carbonico (H2CO3) tramite l’enzima
anidrasi carbonica e HCO3- entra nel plasma scambiandosi con lo ione Cl-. Gli ioni cloruro sono in seguito
secreti nel lume gastrico con H+ grazie a un trasportatore apposito.

                                                                                                            Cellule mucose
                                                                                                            (secernono muco/bicarbonato)

                                                      Nervo vago                                            Cellule ECL
                                                                                                            (secernono istamina)

                                                                                                            Cellule parietali
                                                                                                            (secernono acido gastrico, HCl)
       pH                            Recettore H2
                +                                                                                           Cellule Chief
             H+HH +      H+ H+       ATP                                                                    (secernono pepsinogeno)
             H+ K+                                   ACh
                K +       K+                                                                                Cellule D
                                                                                                            (secernono somatostatina)
                                                        Istamina

              Muco
              e HCO3

                                                                                                            Cellule G
                                                                                                            (secernono gastrina)

Figura 1. Principali vie che controllano la secrezione acida (Copyright: Ellepigrafica/Shutterstock.com).

Il succo gastrico è prodotto per l’azione di stimoli vagali, stimoli psichici e meccanismi locali come la
distensione gastrica, la presenza di alimenti e la loro alcalinità nello stomaco.
Intervengono nella regolazione della secrezione gastrica anche vari ormoni gastrointestinali (gastrina
ad azione eccitatoria e somatostatina ad azione inibitoria). Cause che vadano a interferire con questa
regolazione possono quindi produrre l’aumento della secrezione gastrica (Tabella 1).

 Errori o eccessi alimentari                                        Uso cronico di sostanze irritanti quali fumo, spezie
 Assunzione di alcuni farmaci: FANS                                 e alcol
 Stress                                                             Infezioni batteriche o virali

Tabella 1. Cause dell’iperacidità gastrica.

                                                                                                                     Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                                                       acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   3
IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA GESTIONE DELLE PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE: GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA - Meditor
La pepsina (enzima idrolitico presente nel succo gastrico) e il basso pH gastrico avrebbero un’azione
                            lesiva sulla mucosa gastrica se non intervenissero meccanismi di difesa, il più importante dei quali è
                            rappresentato dallo strato di muco e bicarbonato (barriera mucosa). La barriera mucosa garantisce il
                            mantenimento, in prossimità della mucosa gastrica, di un pH pari a 7,0 (pH neutro), anche quando il
                            pH del lume è più acido di 2,0, data la capacità del bicarbonato di neutralizzare chimicamente l’acido
                            cloridrico prodotto. Inoltre, rappresenta una barriera fisica contro piccoli agenti meccanici e contro
                            l’eccesso di acido cloridrico, grazie al deposito del muco sulla mucosa gastrica.
                            Lo squilibrio a livello della mucosa gastroduodenale tra fattori “aggressivi” (acido, pepsina) e fattori
                            “difensivi” (muco, bicarbonato, sfinteri) può essere uno dei meccanismi patogenetici per patologie
                            gastrointestinali acido-correlate.
                            I disordini acido-correlati del tratto gastrointestinale superiore comprendono varie condizioni
                            patologiche dell’esofago, dello stomaco e del duodeno, quali la malattia da reflusso gastroesofageo
                            (MRGE), l’ulcera peptica (gastrica e duodenale), la gastropatia erosivo-emorragica indotta prevalente-
                            mente da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Tutti questi disturbi hanno come denominatore
                            comune l’eccessiva presenza di acido cloridrico nello stomaco, che irrita e danneggia la parete
                            gastrica o la parete esofagea nel caso del reflusso.
                            Il bruciore retrosternale (pirosi) e i sintomi da reflusso gastroesofageo sono tra i disturbi con la più
                            elevata diffusione tra la popolazione. Nel mondo occidentale questi disturbi si riscontrano nel 20%-
                            40% della popolazione generale, che presenta il sintomo più classico, la pirosi, almeno una volta alla
                            settimana. Il progressivo e consistente declino epidemiologico della patologia ulcerosa (gastrica e
                            duodenale), conseguente alla scoperta e all’eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori, ha fatto
                            emergere la MRGE come il disordine acido-correlato più comune del tratto digestivo superiore, con
                            una diffusione tale da poterla considerare come una malattia “epidemica”.
                            Pirosi e rigurgito, inteso come una risalita in esofago del contenuto gastrico, caratterizzano in modo
                            tipico la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).
                            Nella quasi totalità dei casi, questi sintomi sono espressioni di condizioni benigne. Tuttavia, hanno un
                            impatto notevole sullo stile di vita sociale e le attività quotidiane dei soggetti colpiti, non solo perché di-
                            ventano un limite nello svolgimento delle più comuni attività quotidiane, ma perché possono diventare
                            un’importante fonte di ansia e preoccupazione se il paziente non è adeguatamente educato a gestirli,
                            poiché possono presentarsi in maniera simile al dolore di origine cardiaca.
                            In questo contesto, il farmacista di comunità, attraverso l’ausilio di poche domande ben orientate,
                            può essere determinante nella corretta individuazione dei sintomi e nel suggerimento di un pri-
                            mo percorso terapeutico.
                            La promozione di comportamenti che possono limitare i sintomi e i disturbi delle patologie acido-
                            correlate, la gestione iniziale della terapia farmacologica, grazie ai nuovi farmaci per l’automedicazione,
                            e l’individuazione di soggetti che potrebbero aver bisogno dell’intervento medico, sono sicuramente
                            azioni che il farmacista, considerato una delle prime figure sanitarie a cui il cittadino si rivolge, deve
                            mettere in atto per conservare un ruolo di rilievo nel counselling del paziente.
                            L’ingresso degli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor) come farmaci da banco,
                            dispensabili a basso dosaggio senza obbligo di prescrizione per il trattamento a breve termine dei
                            sintomi da reflusso, quali pirosi e rigurgito acido, offre al farmacista un’occasione importante nella
                            gestione iniziale della terapia.
                            Gli inibitori della pompa protonica, farmaci dotati dell’azione più marcata in termini di soppressione
                            della secrezione acida, costituiscono una delle novità farmacologiche più rilevanti degli ultimi anni,
                            che ha fortemente influenzato la gestione e la conoscenza delle patologie acido-correlate. Inqua-
                            drare correttamente il contesto di utilizzo di questa classe farmaceutica, in una realtà in cui si è
                            abituati a impiegare i tradizionali prodotti da banco come gli antiacidi o gli alginati, risulta estrema-
                            mente importante per il farmacista per aiutare il paziente nella gestione autonoma del trattamento
                            della patologia e per ridurre al minimo gli abusi/disusi che potrebbero derivare da una scorretta
                            assunzione di tali farmaci.

    Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
4   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
InQUAdrAmenTo  deLLe PAToLoGIe ACIdo-CorreLATe:
 Come dISTInGUerLe?

Con il termine patologie acido-correlate si indicano tutti i disturbi che hanno come denominatore
comune l’eccessiva presenza di acido cloridrico nello stomaco, ossia ulcera peptica (Figura 2)
e reflusso gastroesofageo.

La causa comune a questi disturbi è uno squilibrio tra fattori “aggressivi” (acido, pepsina) e fattori
“difensivi” (muco, bicarbonato, sfinteri) a livello della mucosa gastroduodenale. In questi casi l’acido
prodotto nello stomaco irrita e danneggia la parete gastrica, o la parete esofagea nel caso del reflusso.
Le ulcere gastriche possono essere causate anche da:
 • infezione da parte di Helicobacter pylori, un microrganismo che, insediandosi nello stomaco, cau-
     sa la gastrite cronica e successivamente l’ulcera;
 • uso acuto o prolungato di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o di cortisonici;
 • fumo;
 • eccesso di caffè, alcol o spezie (tutti fattori che riducono i meccanismi di protezione naturale della
     parete gastrica).

Figura 2. Ulcera peptica (Copyright: Juan Gaertner/Shutterstock.com).

Il sintomo più comune in tutte queste patologie è il bruciore di stomaco, che può essere accompa-
gnato da dolore e da disturbi della digestione (gastrite, ulcera ecc.).
Se non sono curate, le lesioni ulcerose possono peggiorare fino al sanguinamento e alla perforazione
dello stomaco.
Il reflusso gastroesofageo si caratterizza per la risalita in esofago del contenuto gastrico, cau-
sata da alterata continenza gastroesofagea, cui può fare seguito un’irritazione dell’esofago. Durante
il reflusso esofageo, l’acido cloridrico gastrico irrita il rivestimento esofageo e ciò può dare origine a
sintomi e/o lesioni erosive della mucosa esofagea, determinando nel secondo caso una condizione
definita esofagite da reflusso. Inoltre, si può andare incontro a ulcera, emorragia e stenosi dell’esofago.
La sintomatologia comprende rigurgito e pirosi (bruciore) retrosternale, e più raramente dolore toracico
e difficoltà al passaggio del cibo lungo l’esofago (disfagia).
Come si evidenzia da quanto detto, i sintomi delle diverse patologie non sono del tutto sovrapponibili.
Tuttavia, tali condizioni possono verificarsi simultaneamente in uno stesso individuo e questo rende
difficile la loro discriminazione.

                                                                                       Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                         acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   5
La dispepsia e la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sono tra i motivi più frequenti per
                            cui un paziente si rivolge al farmacista o al medico gastroenterologo, soprattutto se non vi è giovamen-
                            to della sintomatologia con il trattamento farmacologico. Per il clinico diventa spesso difficile distin-
                            guere un paziente con dispepsia funzionale (non ulcerosa) da uno con malattia da reflusso non
                            erosiva (NERD, Non Erosive Reflux Disease), entrambe con risultati endoscopici negativi, basandosi
                            sulla loro definizione o sulle caratteristiche fisiopatologiche delle singole malattie.
                            Si tratta infatti di due disordini del tratto gastrointestinale superiore con quadro eziologico simile e
                            spesso sovrapponibile che comprende: esposizione all’acido, ipersensibilità viscerale, lento svuota-
                            mento gastrico e infezioni da Helicobacter pylori.
                            Secondo i criteri diagnostici di Roma III, la dispepsia è definita come dolore o disagio persistente
                            o ricorrente, localizzato nella parte superiore dell’addome, in assenza di una malattia organica
                            sottostante che ne giustifichi i sintomi. Il sintomo distintivo che caratterizza e differenzia la dispepsia
                            dalla MRGE è la pirosi (bruciore retrosternale), indicato come disturbo proprio della MRGE.
                            Lo stesso Comitato internazionale di Roma III classifica la dispepsia e la MRGE come patologie distin-
                            te, che originano da due organi diversi, rispettivamente stomaco ed esofago.
                            Nonostante queste definizioni siano di facile comprensione, esistono delle evidenti difficoltà nel dif-
                            ferenziare entrambe le condizioni in ambito clinico, poiché sono condizionate da una serie di fattori
                            confondenti. Non è infatti un caso che molti pazienti con malattia da reflusso non erosiva, in assenza
                            dei segni tipici da reflusso, siano diagnosticati come pazienti dispeptici, per via dei loro sintomi atipici
                            quali dolore e bruciore epigastrico.
                            Saper cogliere l’ambiguità dietro cui si nascondono questi sintomi, attraverso il racconto del pa-
                            ziente, può aiutare il farmacista a identificare i pazienti eleggibili all’automedicazione e quelli cui
                            suggerire un percorso terapeutico, invitando subito il soggetto affetto dai disturbi a un consulto
                            medico.
                            Inoltre, per i soggetti con una storia di malattia cronica seguiti dal medico di medicina generale o dallo
                            specialista, il farmacista può e deve conservare un ruolo importante di counselling e di supporto riguar-
                            do ai comportamenti da adottare per limitare il disturbo e di monitoraggio per la corretta assunzione
                            dei farmaci.

                            Dispepsia, Helicobacter pylori, ulcera peptica

                            Con il termine (volutamente generico) di dispepsia organica si vuole fare riferimento a un quadro
                            patologico di tipo infiammatorio acuto o cronico, a carico dello stomaco e/o del duodeno, carat-
                            terizzato eventualmente da ulcerazioni mucosali e perdite ematiche. Il disturbo è localizzato nella parte
                            centrale dell’addome superiore (epigastrio) ed è caratterizzato dalla presenza di sintomi quali dolore/
                            bruciore epigastrico, sazietà precoce, ripienezza postprandiale. Il bruciore epigastrico è correlato all’a-
                            cidità gastrica ed è incluso solamente dai ricercatori anglosassoni nella MRGE.
                            Tra i fattori predisponenti si possono citare:
                              • alcol,
                              • tabacco,
                              • acido acetilsalicilico o altro farmaco antinfiammatorio non steroideo,
                              • stress fisiologico (traumi, setticemie, chirurgia),
                              • Helicobacter pylori, trovato nel 90-100% dei casi di ulcera duodenale e nel 66-77% dei casi di
                                 ulcera gastrica.

                            L’eziologia, dunque, comprende l’esposizione a fattori scatenanti o flogogeni, ma anche la rottura
                            dell’equilibrio fra gli elementi protettivi (integrità mucosale, secrezione mucosa, bicarbonato, pro-
                            staglandine, buona irrorazione sanguigna) e quelli aggressivi (secrezione acida, alte concentrazioni di
                            pepsina, presenza di agenti citotossici).

    Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
6   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
In pratica, gli agenti eziologici sono di tre tipi:
  1. infettivi (Helicobacter pylori),
  2. chimici (farmaci),
  3. fisiologici (traumi, shock, malattie gastroenteriche concomitanti).

Le indagini strumentali possono rivelare la presenza di una malattia organica (come un’ulcera gastrica
o duodenale, calcoli biliari, pancreatite o una neoplasia) responsabile dei sintomi (dispepsia organica
o ulcerosa). Tuttavia, nel 50-60% dei pazienti dispeptici non è possibile riscontrare alterazioni pato-
logiche responsabili della sintomatologia; si parla allora di dispepsia funzionale o dispepsia non
ulcerosa.
La dispepsia funzionale è solitamente definita come “dolore o malessere localizzato nella parte supe-
riore dell’addome (epigastrio) senza evidenze di malattie organiche responsabili dei suddetti sintomi”.
Con il termine “malessere” si intende una serie di sintomi come la ripienezza post-prandiale, il senso di
sazietà precoce, il gonfiore addominale, la nausea e il vomito (Figura 3).

                Malessere localizzato                                                      Dolore/bruciore
                 nella parte superiore                                                     epigastrico
                          dell’addome

                                                                                           Nausea
                                                                                           e senso di sazietà
                 Gonfiore addominale
                                                                                           precoce

Figura 3. Localizzazione e caratterizzazione dei sintomi della dispepsia (Copyright: Designua/Shutterstock.com).

La fisiopatologia della dispepsia funzionale rimane, tuttora, poco definita, anche se disturbi della se-
crezione acida, disturbi della funzione motoria, aumentata percezione viscerale e fattori psicologici
sono elementi che sembrano giocare un ruolo primario. Esistono, inoltre, fattori che, anche se non
sono responsabili direttamente della sintomatologia dispeptica, ne possono modificare l’andamento:
uno di questi è la dieta. Non a caso il paziente dispeptico attribuisce quasi sempre alla qualità dei cibi
ingeriti la causa dei propri disturbi; per esempio, cibi particolarmente ricchi in lipidi, specie acidi grassi
a catena lunga, potrebbero rallentare lo svuotamento gastrico e indurre alterazioni della funzione bi-
liare secondarie a liberazione di colecistochinina. Altri fattori implicati nella patogenesi della sindrome
dispeptica sono quelli psicoemotivi. È noto che situazioni di disagio psichico possono influenzare
la secrezione, la motilità e la vascolarizzazione a livello gastroesofageo, e che lo stress partecipa alla
genesi dei sintomi dispeptici come alla loro remissione o ricomparsa.
Negli ultimi anni è stato molto dibattuto il ruolo svolto dall’H. pylori. È ormai ben documentata la stretta
correlazione tra infezione da H. pylori e insorgenza e/o recidiva di ulcera peptica. In letteratura, invece,

                                                                                                                   Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                                                     acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   7
sono presenti dati controversi circa un possibile ruolo di tale batterio nella dispepsia funzionale. Se,
                            infatti, da una parte una meta-analisi ha evidenziato un’aumentata prevalenza di infezione da H. pylori
                            nei pazienti con dispepsia non investigata, altri studi non hanno confermato tale dato.

                            Gestione della dispepsia

                            I sintomi che sono alla base della sindrome dispeptica non hanno sempre meccanismi fisiopatologici
                            accertati, ma solo ipotesi patogenetiche e, conseguentemente, la terapia non è in tutti i casi basata su
                            un razionale scientifico-sperimentale; a volte, infatti, l’esperienza clinica suggerisce la possibile effica-
                            cia della terapia. Ciò perché il primo intento della terapia è la risoluzione dei sintomi.
                            L’approccio complessivo a un paziente con sintomi dispeptici non può prescindere dai consigli per
                            una sana alimentazione, la riduzione del peso e la riduzione/cessazione del fumo. Anche se la
                            dimostrazione dei benefici diretti che si possono ottenere applicando questi consigli è più chiara nelle
                            persone che hanno sintomi da MRGE rispetto a quelle con dispepsia per le quali esistono veramente
                            poche indicazioni evidence based, il vantaggio generale per la salute è tale per cui è opportuno sotto-
                            lineare comunque l’utilità di tali consigli. Per questo motivo, nonostante siano sostanzialmente empiri-
                            che, le raccomandazioni di “limitare cibi grassi, fritti, piatti particolarmente elaborati, bevande gasate,
                            menta, superalcolici, cibi e condimenti aciduli, caffè e cioccolato” e di assumere pasti regolari, sono un
                            tassello quasi irrinunciabile nel complesso delle raccomandazioni che qualsiasi operatore sanitario, tra
                            cui il farmacista, dovrebbe fornire al paziente dispeptico.
                            Le linee guida per la gestione del paziente affetto da dispepsia non ancora investigata, con età <
                            55 anni e senza segni e/o sintomi d’allarme, prevedono come primo passo la ricerca dell’H. pylori. In
                            presenza del batterio è indicata la terapia eradicante, dopo la quale, in mancanza di un migliora-
                            mento clinico, sarà necessario verificare l’eradicazione. In caso di persistenza del batterio, la terapia
                            eradicante dovrà essere ripetuta con farmaci alternativi (si veda oltre). Invece, se è stata accertata l’era-
                            dicazione, la persistenza di sintomi dispeptici renderà indispensabile un approfondimento diagnostico
                            mediante esofagogastroduodenoscopia.
                            Spiegel et al. hanno proposto, nei pazienti con sintomi persistenti nonostante l’avvenuta eradicazione
                            dell’H. pylori, un tentativo terapeutico empirico con inibitori della pompa protonica per 6 settimane
                            prima dell’approfondimento endoscopico. Tale approccio avrebbe un miglior rapporto costo/efficacia,
                            poiché potrebbe rappresentare un filtro per identificare pazienti che possono essere resi asintomatici
                            senza l’uso di procedure invasive. Tuttavia, per una gestione ottimale del paziente dispeptico è indi-
                            spensabile un preciso inquadramento clinico non solo per escludere un’eventuale forma organica, ma
                            anche per distinguere i diversi sottogruppi in caso di forma funzionale e impostare il trattamento più
                            opportuno.
                            Nella forma simil-ulcerosa sono particolarmente efficaci tre classi di farmaci:
                              1. gli antiacidi,
                              2. gli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina,
                              3. gli inibitori della pompa protonica.

                            In particolare, diverse evidenze suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica siano più ef-
                            ficaci degli anti-H2. Sebbene la soppressione dell’acidità gastrica risulti la strategia terapeutica più
                            frequentemente utilizzata dai medici nei pazienti con dispepsia funzionale documentata, gli studi con-
                            dotti in merito mostrano risultati controversi: tuttavia, riportano un’efficacia superiore al placebo, anche
                            in assenza di infezione da H. pylori (NB: l’utilizzo dei PPI nella dispepsia è considerato off-label, in
                            quanto l’indicazione non è riportata nella scheda tecnica. Va inoltre ricordato che le norme riguardanti
                            la prescrizione off-label prevedono l’obbligo del consenso informato e la non rimborsabilità del SSN).
                            Gli antiacidi sono tradizionalmente considerati i farmaci di primo impiego in caso di bruciore di stoma-
                            co e rigurgito acido, ma la loro efficacia nel trattamento della dispepsia funzionale, come dimostrano gli

    Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
8   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
studi disponibili, non è risultata superiore a quella del placebo e il loro impiego è oggi giustificato solo
in caso di episodi occasionali di pirosi gastrica postprandiale legata a un disordine alimentare.
In soggetti con dispepsia dismotoria, in cui il sintomo predominante è il disagio localizzato a livello
della regione superiore dell’addome, gonfiore, con senso di ripienezza postprandiale e sazietà pre-
coce, potrebbe verificarsi una riduzione dell’efficacia della terapia con antisecretori; è noto che in tale
sottogruppo vi sia una scarsa risposta a questa categoria di farmaci.
La dispepsia dismotoria si giova, infatti, di agenti procinetici, farmaci che favoriscono la motilità
dell’apparato gastroenterico, facilitando il rilascio di acetilcolina a livello del plesso mienterico.
Il limite di tutti questi interventi farmacologici è che, al di là dell’alleviamento dei sintomi, non si riesce a
interrompere la ricorrenza degli attacchi dispeptici.

Helicobacter pylori e ulcera peptica

I dati epidemiologici menzionati sottolineano l’importanza di H. pylori nella patologia ulcerosa; questo
batterio Gram-negativo ha forma spiraliforme, è microaerofilo e possiede un’attività ureasica che ha lo
scopo principale di demolire l’urea per produrre ammoniaca, la quale cattura i protoni nello stomaco
formando ioni ammonio e abbassando l’acidità luminale; il suo habitat è negli strati più profondi del
muco, proprio sopra la superficie esterna del tappeto di cellule parietali (Figura 4).

Figura 4. Meccanismo alla base delle ulcerazioni della mucosa gastrica indotte da H. pylori (Copyright: Designua/Shutterstock.com).

Una volta penetrato nell’organismo, sono diversi i meccanismi che consentono al batterio di eludere
l’attacco del sistema immunitario dell’ospite, come la diversità genetica e il mimetismo batterico. Que-
sti meccanismi consentono la proliferazione e la sopravvivenza del batterio attraverso la disattivazione
dei sistemi di difesa dell’organismo ospite. H. pylori, oltre a ostacolare la trasmissione del segnale
infiammatorio delle cellule epiteliali, presenta nel suo corredo cromosomico alcuni geni che gli consen-
tono di adattarsi alle mutevoli condizioni dell’ambiente gastrico, riuscendo a colonizzare lo stomaco
grazie alla grande quantità di ureasi prodotta. La capacità di aderire alla mucosa gastrica e di produrre
enzimi potenzialmente tossici dipende molto dalla virulenza del batterio. L’insorgenza di infiammazio-
ne cronica è sicuramente una delle complicazioni più preoccupanti. Inoltre, l’afflusso di sangue,
insieme all’aumentato turnover cellulare, garantisce al batterio un sufficiente sostentamento.
H. pylori può rimanere nello stomaco del suo ospite anche per tutta la vita di quest’ultimo; i dati

                                                                                                                    Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                                                      acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   9
di prevalenza confermano questa realtà, dato che sotto i 5 anni di età la prevalenza è intorno al
                             5%, mentre in età adulta si passa al 20% e oltre i 50 anni si giunge al 30-50%; va tenuto conto
                             che questi valori (e la storia del processo dinamico che è l’infezione stessa) dipendono sia da
                             fattori contingenti ambientali (stato socio-economico della popolazione indagata, abitudini ali-
                             mentari, condizioni igieniche), sia da componenti genetiche (etnia, gruppo sanguigno, antigeni
                             di istocompatibilità). Infatti, esistono soggetti infetti del tutto asintomatici e sono stati pubblicati
                             dati consistenti sull’associazione del batterio non solo con l’ulcera, ma anche con la gastrite, il
                             carcinoma gastrico e il linfoma.

                             Diagnosi

                             Clinicamente il riscontro più frequente è il dolore o il bruciore di stomaco; la sofferenza peggiora
                             soprattutto qualche ora dopo i pasti, mentre l’assunzione stessa di cibo o l’uso di antiacidi la dimi-
                             nuiscono; di notte si possono avere degli attacchi. Anche la nausea e il vomito si possono ritrovare
                             sovente. La visita medica può rivelare una certa suscettibilità epigastrica; l’esame delle feci
                             può essere utile per escludere la possibilità di perdite ematiche nel tubo digerente; in caso queste
                             fossero riscontrate, l’esame di laboratorio dovrebbe includere una conta dei globuli rossi circo-
                             lanti. L’endoscopia è l’esame diagnostico di prima scelta per evidenziare la presenza di ulcera.
                             L’esame sierologico per gli anticorpi IgG contro H. pylori ha un altissimo valore epidemiologico;
                             infatti, poiché il batterio è la causa diretta del danno gastrico (essendo l’agente eziologico della
                             gastrite cronica e di quasi tutte le ulcere duodenali), e visto che in caso di infezione virtualmente
                             tutti i pazienti sono sieropositivi, la procedura di screening ha un senso. Considerato poi che il
                             batterio può albergare per decenni nello stomaco, danneggiandolo giorno dopo giorno, la cono-
                             scenza del dato infettivo permette di prevenire ulteriori ed eventuali danni a lungo termine (atrofia,
                             cancro gastrico, gastrite autoimmune). L’Urea Breath Test rileva la presenza del batterio tramite la
                             sua attività ureasica e i risultati sono affidabili solo se il paziente nei giorni precedenti l’esame non
                             ha assunto farmaci (specialmente antibiotici ed antisecretivi).

                             Eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori

                             Nonostante i molti anni di esperienza clinica nella terapia dell’H. pylori, ancora oggi uno schema
                             terapeutico ideale per trattare questa infezione non è stato trovato. L’H. pylori è sensibile a molti
                             antibiotici in vitro, ma nessuno di questi è efficace se utilizzato come monoterapia. Negli scorsi
                             anni sono stati compiuti considerevoli progressi nel trattamento dell’infezione e le migliori terapie
                             attualmente a disposizione sono combinazioni di almeno 3 o 4 farmaci da assumere per una o
                             due settimane.
                             La terapia tradizionale per eradicare l’H. pylori è chiamata “triplice terapia” perché basata sulla
                             somministrazione di una combinazione di 3 farmaci. Questi farmaci sono costituiti da un inibitore
                             della pompa protonica (PPI), utile a ridurre l’acidità dello stomaco e quindi a creare un ambiente
                             sfavorevole al batterio, associato a 2 antibiotici, mirati a uccidere il batterio. Il razionale della
                             somministrazione di un PPI è di aumentare l’attività e la stabilità antibiotica, innalzando il pH
                             intragastrico. Per esempio, il PPI aumenta il pH a valori ≥ 6, condizione che rende il batterio più
                             sensibile all’amoxicillina.
                             Lo schema per l’eradicazione maggiormente consigliato consiste nell’assunzione per 7-14 giorni
                             di una dose standard di PPI 2 volte al giorno (Tabella 2) e di una delle seguenti associazioni di
                             antibiotici:
                               • claritromicina (C) 500 mg 2 volte al giorno + amoxicillina (A) 1000 mg 2 volte al giorno,
                               • claritromicina (C) 500 mg 2 volte al giorno + metronidazolo (M) 500 mg 2 volte al giorno.

     Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
10   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
Gli inibitori della pompa protonica lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo e
rabeprazolo sono tutti efficaci ai fini del trattamento dell’H. pylori (vedi Tabella 2).

                        PrinciPio attivo                                                           doSaggio
 Esomeprazolo                                                                             20 mg per os 2 volte al giorno
 Lansoprazolo                                                                             30 mg per os 2 volte al giorno
 Omeprazolo                                                                               20 mg per os 2 volte al giorno
 Pantoprazolo                                                                             40 mg per os 2 volte al giorno
 Rabeprazolo                                                                              20 mg per os 2 volte al giorno
Tabella 2. Inibitori della pompa protonica approvati per l’eradicazione dell’H. pylori.

In origine, la “triplice terapia” raggiungeva percentuali di eradicazione importanti, pari al 90%; tali
percentuali, tuttavia, sono scese sotto il 70-80% in alcune aree. Diversi studi evidenziano una riduzione
di quasi il 60% nelle aree con elevata resistenza alla claritromicina. In questi casi, la “quadruplice
terapia” rappresenta un’alternativa valida di terapia iniziale.
Lo schema classico della quadruplice terapia è costituito da:
                  PPI 2 volte al giorno + bismuto subcitrato 120 mg 4 volte al giorno +
             metronidazolo 500 mg 3 volte al giorno + tetraciclina 500 mg 4 volte al giorno.

Il periodo di somministrazione deve essere almeno di 7 giorni, ma è consigliato proseguire fino a 10
giorni (in tal caso l’esito è indipendente dalla resistenza al metronidazolo); superando i 10 giorni si
riduce la tollerabilità al metronidazolo.
È intuibile che il limite principale della quadruplice terapia è la complessità dello schema terapeutico
e il dover assumere 13 compresse al giorno, oltre all’elevata incidenza degli effetti collaterali, induce
alla sospensione anticipata del trattamento; è quindi una terapia da prescrivere solo in caso di effettiva
necessità, come prima linea nelle aree con elevata resistenza alla claritromicina, e in pazienti che
possano aderire allo schema terapeutico e per cui si preveda una buona tolleranza.
Come regime iniziale, in alternativa alla triplice terapia, è stata proposta la terapia sequenziale. Essa
consiste in un PPI più 1 g di amoxicillina 2 volte al giorno per 5 giorni, seguiti da un PPI, 500 mg di
claritromicina e metronidazolo 2 volte al giorno per altri 5 giorni. Il razionale dell’impiego della terapia
sequenziale è che l’amoxicillina raramente promuove resistenza ed è inizialmente impiegata
per ridurre la carica batterica nello stomaco al fine di migliorare l’efficacia della claritromicina e del
metronidazolo. In una meta-analisi di 10 studi randomizzati, la terapia sequenziale ha raggiunto un tasso
di eradicazione del 93,4% contro il 76,9% della triplice terapia. Un eventuale fallimento della terapia
sequenziale può condurre allo sviluppo di resistenza a uno o entrambi gli antibiotici e di conseguenza
può limitare l’impiego di altri regimi terapeutici per il trattamento di seconda linea (Tabella 3).
La levofloxacina può giocare un ruolo importante nel trattamento di seconda linea, soprattutto nei
pazienti con elevata resistenza al metronidazolo e/o alla claritromicina. Tuttavia, visto l’elevato consumo
di fluorochinoloni in diverse patologie infettive, si raccomanda di impiegare la levofloxacina solo nelle
aree con accertata bassa resistenza ai fluorochinoloni.

                                                                                     Claritromicina + amoxicillina + PPI
                                                                                    Claritromicina + metronidazolo + PPI
 Triplice terapia
                                                                                     Levofloxacina + amoxicillina + PPI
                                                                                       Rifabutina + amoxicillina + PPI
 Quadruplice terapia                                                            Bismuto + metronidazolo + tetraciclina + PPI
                                                                                    PPI + amoxicillina per 5 gg seguiti da
 Terapia sequenziale
                                                                                PPI + claritromicina + metronidazolo per 5 gg
Tabella 3. Regimi terapeutici per il trattamento dell’infezione da H. pylori.

                                                                                                                 Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                                                   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   11
Gli Inibitori della pompa protonica nell’ulcera peptica associata a infezione
                             da Helicobacter pylori

                             Come detto in precedenza, l’infezione gastrica da Helicobacter pylori, da sola o in combinazione con
                             il fumo, è considerata responsabile dei due terzi delle ulcere peptiche (gastriche e duodenali), mentre
                             un quarto dei casi è attribuibile all’uso di farmaci gastrolesivi (per esempio, FANS).
                             Nell’ulcera peptica associata a infezione gastrica da Helicobacter pylori il trattamento di scelta è
                             l’eradicazione del batterio. In questo contesto, i PPI rappresentano un elemento importante dello
                             schema per l’eradicazione del batterio. Basti pensare che l’aggiunta di un PPI come l’omeprazolo
                             aumenta l’efficacia delle terapie con due antibiotici dal 25-69% all’87-94%. Diversi sono i meccanismi
                             attraverso i quali i PPI concorrono all’eradicazione dell’Helicobacter pylori: la marcata inibizione della
                             secrezione acida gastrica favorisce l’accumulo dello ione ammonio, prodotto dal metabolismo
                             dell’urea, con progressiva alcalinizzazione dell’ambiente fino a valori incompatibili con la sopravvivenza
                             del batterio; l’innalzamento del pH gastrico e la riduzione delle secrezioni acide determinano una
                             maggiore concentrazione ed efficacia degli antibiotici con un miglioramento della risposta
                             immunitaria; infine effetti antimicrobici diretti sono mediati dall’inibizione di vari enzimi batterici.
                             Utilizzando i diversi PPI alle loro dosi standard si ottengono risultati sovrapponibili, per cui le varie società
                             scientifiche di gastroenterologia e le diverse linee guida non differenziano fra i vari PPI a questo fine (Tabella 2).

                             Compliance del paziente e outcome clinico: il ruolo del farmacista

                             Il fallimento della terapia di eradicazione dell’H. pylori è confermato generalmente quando i sintomi
                             persistono o ricorrono entro 14 giorni dalla fine del trattamento iniziale. Una scarsa adesione al regime
                             farmacologico proposto, resistenza antimicrobica, uso di FANS e stili di vita scorretti sono i fattori
                             maggiormente associati all’insuccesso terapeutico. I pazienti affetti da ulcera peptica, associata o meno
                             alla presenza del batterio, dovrebbero eliminare o ridurre tutte le cause, come lo stress, il consumo di
                             sigarette, alcol, FANS e altri farmaci, che si associano a rischio di dispepsia, nonché evitare alimenti e
                             bevande che contribuiscono a peggiorare i sintomi della dispepsia o dell’ulcera.
                             L’altro fattore di insuccesso di un trattamento di eradicazione è la compliance del paziente al regime
                             terapeutico. L’aderenza alla terapia è fortemente influenzata dagli effetti collaterali dei farmaci utilizzati e dal
                             numero di compresse giornaliere da assumere. In questo contesto, il farmacista dovrebbe rivestire un ruolo
                             di supporto nella promozione di stili di vita e alimentari idonei, e garantire una consulenza adeguata su tutti
                             i farmaci che potrebbero interagire e ridurre l’efficacia della terapia per l’eradicazione del batterio, quando
                             assunti in concomitanza. Andrebbero verificate anche eventuali allergie e il tipo di reazione alla penicillina.
                             Occorre che il farmacista spieghi perché si combinano antibiotici e farmaci antiulcera, quando e come
                             assumere i farmaci, quali effetti collaterali aspettarsi e l’importanza dell’aderenza al trattamento prescritto.
                             Quando i pazienti sono consapevoli della propria condizione patologica e dell’importanza di rispettare
                             il regime terapeutico proposto, si evidenziano chiari miglioramenti nell’aderenza alla terapia e, di
                             conseguenza, nell’eradicazione dell’infezione. In questo contesto il farmacista può assumere un ruolo
                             ben definito, attraverso un counselling chiaro e mirato ai comportamenti del paziente, con particolare
                             riferimento alla corretta assunzione dei farmaci.

                             Malattia da reflusso gastroesofageo: inquadramento clinico

                             Il reflusso gastroesofageo è un fenomeno fisiologico che si verifica in tutti i soggetti, specialmente
                             nel periodo postprandiale.
                             La MRGE colpisce individui di tutte le età, sebbene i soggetti adulti siano quelli che più spesso
                             richiedono un trattamento terapeutico. Alcune complicanze variano in relazione a sesso ed etnia. Per

     Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
12   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
esempio, gli uomini sono colpiti dall’esofagite due volte più frequentemente delle donne e dall’esofago
di Barrett circa dieci volte di più. Allo stesso modo, la razza caucasica rispetto alla non caucasica è più
soggetta a esofago di Barrett e ad adenocarcinoma.
Gli studi epidemiologici che valutano la prevalenza della MRGE utilizzano la pirosi come parametro di
riferimento.
Un recente studio ha mostrato che più di 61 milioni di soggetti negli USA presentano pirosi almeno
una volta al mese. Ulteriori evidenze sulla notevole diffusione della MRGE sono fornite dal fatto che
18 milioni di adulti nordamericani hanno necessità di assumere sostanze per agevolare la digestione
almeno due volte alla settimana (Figura 5). Una ricerca condotta nel 2000 su 1000 adulti, che riferivano
episodi di pirosi almeno una volta alla settimana, ha evidenziato che il 65% di questi soffriva di episodi
sia diurni che notturni.

                      50
                              61 milioni
                      40         44%
     % del campione

                      30

                      20                                18 milioni
                                                            18%
                      10

                       0
                           Bruciori di stomaco    Sostanze per agevolare
                            almeno una volta        la digestione assunte
                                al mese           2 o più volte la settimana

Figura 5. Prevalenza della MRGE negli USA (Da W.L. Peterson. 2003).

I dati epidemiologici sulla dimensione del fenomeno in Italia non sono numerosi come quelli americani
e degli altri Paesi europei. Tuttavia, uno studio condotto nelle regioni del Nord-est dimostra che anche
in Italia i sintomi classici di reflusso si presentano nel 23% dei soggetti intervistati come bruciore
retrosternale e nel 34% come rigurgito acido. La gravità dei sintomi è risultata moderata o intensa
in circa il 50% dei casi, con frequenza giornaliera o settimanale nel 34% dei casi. Il peso epidemiologico
della MRGE si conferma, quindi, notevole anche in Italia.
Ad oggi, la MRGE è definita come una condizione che si sviluppa quando il reflusso patologico del
contenuto gastrico nell’esofago determina la comparsa di sintomi esofagei o extraesofagei e/o di
complicanze ad esso legate.
La malattia da reflusso può essere classificata in base alla gravità del danno della mucosa esofagea,
al grado di esposizione all’acidità e alla relazione tra gli eventi di reflusso e i sintomi. Riguardo alle
manifestazioni cliniche i pazienti si suddividono in coloro che, pur riferendo i sintomi tipici della
patologia, non presentano lesioni macroscopicamente rilevabili all’endoscopia (NERD, Non Erosive
Reflux Disease) e in coloro che soffrono di malattia da reflusso associata a esofagite erosiva (ERD,
Erosive Reflux Disease), con o senza complicanze, quali stenosi, esofago di Barrett e adenocarcinoma.
Il reflusso gastroesofageo è un fenomeno che si manifesta quotidianamente ed è diffuso nella
maggior parte della popolazione, anche in soggetti sani asintomatici. Generalmente, gli episodi sono
di breve durata (circa 5 secondi) e sono legati ai rilasciamenti transitori (o inappropriati) dello sfintere
esofageo inferiore (LES, Lower Esophageal Sphincter), innescati dalla stimolazione di barocettori
cardiali per effetto della distensione del fondo gastrico, che accoglie il cibo ingerito come un serbatoio.
Quando questi episodi di reflusso divengono più frequenti e hanno una durata più lunga (circa 30
secondi), determinano sintomi e/o lesioni esofagee più o meno gravi.
La MRGE deve essere considerata come una malattia complessa a patogenesi multifattoriale. Il gradiente

                                                                                        Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                          acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   13
pressorio positivo esistente tra esofago e stomaco rappresenta la più importante barriera antireflusso.
                             Quando la pressione del LES scende sotto 8-10 mmHg, si creano le condizioni per avere una cavità
                             comune tra i due organi contigui e il materiale gastrico refluisce costantemente nell’esofago (Figura 6).
                             L’elemento cruciale nel passaggio da una condizione fisiologica a una patologica è rappresentato dai
                             rilasciamenti transitori del LES, che rappresentano il principale meccanismo di reflusso nel 70-80%
                             dei casi. La causa scatenante di tale rilasciamento non è stata completamente definita, ma è probabile
                             che sia dovuta a uno squilibrio fra componente eccitatoria e componente inibitoria con prevalenza di
                             quest’ultima, esattamente l’inverso di ciò che accade nell’acalasia esofagea.
                             La presenza di ernia iatale non è certamente sinonimo di reflusso, ma rappresenta un fattore
                             predisponente, quando la sua dimensione supera i 2 cm di lunghezza. Questa azione favorente è legata
                             al disaccoppiamento tra sfintere interno e sfintere esterno, rappresentato dai pilastri del diaframma
                             e dalla permanenza di materiale refluito nel sacco erniario, che aumenta il volume del successivo
                             episodio di reflusso. Inoltre, l’attività peristaltica del corpo esofageo, che dovrebbe garantire una rapida
                             clearance del materiale refluito, è compromessa in circa la metà dei pazienti con MRGE. Infine, un
                             ritardato svuotamento gastrico, che favorisce il ristagno di materiale potenzialmente refluibile, è
                             presente in circa il 40% dei pazienti con reflusso.

                                                               Esofago                                    Lo sfintere
                                                                                                               aperto
                                                                                                           favorisce
                                                                                                           la risalita
                                                                                                         del reflusso
                                                              Sfintere                                          acido
                                                               chiuso

                                                              Stomaco

                                                                     Soggetto sano                              Soggetto con MRGE

                             Figura 6. I soggetti con MRGE sono caratterizzati da alterazioni della continenza gastroesofagea e rilasciamenti transitori dello sfintere esofageo
                             che permettono la risalita in esofago del contenuto gastrico (Copyright: Designua/Shutterstock.com).

                             La MRGE deve essere quindi considerata come una malattia multifattoriale, nella quale i disordini
                             della motilità digestiva (non solo esofagea e gastrica, ma anche intestinale) sono prevalenti. Le
                             anomalie nel funzionamento del LES, insieme alla composizione del materiale refluito e la resistenza
                             della mucosa esofagea, rivestono senz’altro un ruolo cruciale nello sviluppo della patogenesi e nella
                             progressione dei danni alla mucosa esofagea che si osservano nei pazienti con MRGE.

                             Aspetti clinici e diagnostici

                             La malattia da reflusso gastroesofageo include una grande varietà di sintomi e quadri morfologici
                             derivanti dall’esposizione della mucosa esofagea all’acido e agli altri secreti gastrici. La gravità delle
                             manifestazioni cliniche è correlata alla concentrazione di acido del materiale refluito, nonché alla
                             frequenza e alla durata dell’esposizione al reflusso. Vari studi in pazienti con MRGE hanno dimostrato
                             una correlazione tra l’infusione intraesofagea di soluzioni a pH acido, in un range compreso tra 1 e 4,
                             e la comparsa di dolore nella regione epigastrica. Pertanto, minore è il pH del materiale refluito, più
                             lungo è il tempo di clearance esofagea, più alto appare il rischio di manifestazioni cliniche più severe.

     Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
14   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
La sintomatologia è spesso scatenata da vari fattori, quali l’iperalimentazione, una dieta ricca in acidi
grassi, caffeina, cioccolato, alcol, fumo e stress. Nei pazienti con manifestazioni cliniche di moderata
entità, la maggior parte degli episodi di reflusso si verifica durante il periodo postprandiale. Con il
progredire della gravità della MRGE si comincia a osservare un numero maggiore di episodi di reflusso
notturni, che possono essere più lesivi per la mucosa esofagea, essendo ridotte, durante il riposo, la
capacità di clearance esofagea e la salivazione.
Come da definizione, il reflusso patologico determina la comparsa di sintomi esofagei (che includono
la sindrome tipica da reflusso, il dolore toracico non cardiaco, la lesione della mucosa e l’esofago di
Barrett) e di sintomi extraesofagei, tra cui quelli con evidenza scientifica consolidata e quelli ancora da
verificare (Tabella 4).
È da sottolineare che il dolore toracico non cardiaco è preso in considerazione nelle sindromi esofagee,
perché esso origina proprio dall’esofago.

                                                                Sintomi                  Sintomi
    Sintomi eSofagei                   Sintomi eSofagei
                                                             eXtraeSofagei            eXtraeSofagei
         tiPici                             atiPici
                                                                (stabiliti)            (da stabilire)
                                                             Laringite da reflusso
                                               Disfagia                                     Sinusite
                                                              Tosse da reflusso
     Pirosi retrosternale                    Odinofagia                               Fibrosi polmonare
                                                                    Asma
        Rigurgito acido                   Dolore toracico                                   Faringite
                                                               Erosioni dentali
                                           Ipersalivazione                           Otite media ricorrente
                                                                 Singhiozzo

Tabella 4. Sintomi esofagei ed extraesofagei della MRGE.

Gli ultimi sviluppi nelle conoscenze della malattia da reflusso hanno appurato che la maggior parte
dei pazienti con sintomi classici non ha alterazioni della mucosa esofagea all’esame endoscopico.
Pertanto, di fronte a un paziente con sintomi classici da reflusso va considerato che, in almeno il
70% dei casi, egli non presenterà lesioni anatomiche e la MRGE si manifesta solo con i sintomi che
costituiscono l’unico bersaglio della terapia. I sintomi, indipendentemente dalla loro severità, sono
quindi espressione di condizioni benigne, che tuttavia hanno un impatto rilevante sulla qualità di vita
dell’individuo colpito, sia perché possono limitare sensibilmente le sue abitudini, sia perché possono
diventare fonte di ansia se il paziente non è adeguatamente educato a gestirli, soprattutto quando i
sintomi si presentano in maniera simile al dolore di origine cardiaca.
La diagnosi di MRGE si fonda spesso esclusivamente su elementi clinici suggestivi e sulla base di segni
e sintomi che si ritiene siano comunemente associati a questa malattia. Di conseguenza, il trattamento
può essere intrapreso anche in assenza di accertamenti diagnostici che provino il rapporto esistente
tra il reflusso gastroesofageo e i segni/sintomi ad esso attribuiti. D’altra parte, nonostante siano stati
proposti numerosi test diagnostici, esistono pochi studi comparativi che ne valutino la relativa utilità.
Nessuna indagine è in grado da sola di rispondere a tutti i quesiti clinici e l’impiego dei vari esami va
valutato avendo ben chiari il significato e i limiti di ciascuno. I diversi test proposti possono essere
utilizzati per documentare la presenza di un reflusso gastroesofageo patologico o le sue complicanze,
stabilire la relazione causale tra reflusso e sintomi, valutare la terapia ed escludere altre patologie.
L’esame endoscopico, molto utilizzato in passato, è stato notevolmente ridimensionato nel suo ruolo
diagnostico dopo la constatazione che i soggetti con esofagite erosiva rappresentano una minoranza
(30-35%) dei pazienti. L’endoscopia è utile per distinguere le forme erosive (ERD) da quelle non
erosive (NERD), ma la sua principale indicazione [con l’ausilio delle nuove tecniche di imaging, quali la
magnificazione e il narrow band imaging (NBI)] è oggi rappresentata dallo screening dell’esofago di
barrett e dell’adenocarcinoma, che deve essere effettuato dopo i 45-50 anni, quando la prevalenza
di queste patologie aumenta considerevolmente.
Essendo la diagnosi basata sulla presentazione clinica, l’esecuzione di biopsie esofagee non è spesso

                                                                                         Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
                                                                                           acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica   15
indicata; la conoscenza delle alterazioni istopatologiche ha solo funzione di ricerca. Le biopsie sono,
                             invece, fondamentali per confermare la diagnosi di esofago di Barrett, che può essere solamente
                             sospettato su base endoscopica. Si raccomanda di diffidare sempre di una diagnosi esclusivamente
                             endoscopica di esofago di Barrett.
                             Nei casi in cui occorra stabilire un rapporto sicuro tra MRGE e sintomi del paziente, l’esame più
                             indicato è la pH-metria esofagea tradizionale, in grado di quantificare l’esposizione dell’esofago
                             distale all’acido nell’arco delle 24 ore.
                             Nonostante i costi più elevati e la valutazione più complessa dell’esame, la pH-impedenzometria
                             delle 24 ore sta gradualmente sostituendo la pH-metria tradizionale per i suoi numerosi vantaggi.
                             Questo esame può non solo quantizzare i reflussi acidi e non acidi, ma anche evidenziare la stretta
                             correlazione fra sintomi atipici ed eventi di reflusso nei pazienti che non hanno lesioni endoscopiche
                             di tipo esofagitico o sintomi tipici da reflusso. In questi pazienti la diagnosi corretta è spesso difficile
                             o addirittura impossibile sulla base della sola sintomatologia e occorre basarsi principalmente su dati
                             obiettivi per confermare o escludere la responsabilità del reflusso sulla genesi dei sintomi. È consigliabile
                             eseguire la pH-impedenzometria in pazienti non trattati o che abbiano interrotto la terapia con farmaci
                             antisecretori da almeno una settimana.
                             In particolare, gli studi con queste indagini funzionali hanno permesso di caratterizzare meglio i pazienti
                             con NERD e di spiegare le eventuali differenti risposte alla terapia con PPI:
                                 • il 40% dei pazienti NERD presenta un’esposizione acida dell’esofago superiore a quella normale;
                                     la restante parte non ha esposizione acida aumentata;
                                 • tra il 60% dei pazienti NERD con esposizione acida normale, circa il 40% ha sintomi che possono
                                     essere ricondotti a quelli acido-correlati (esofago ipersensibile a reflusso acido), in cui l’inibizione
                                     della secrezione con PPI ha una buona probabilità di risposta; il restante 60% presenta sintomi
                                     non correlati all’esposizione acida (pirosi funzionale). In genere questi pazienti, che presentano
                                     un’esposizione acida normale, sono caratterizzati da una scarsa o nulla risposta ai PPI, pertanto
                                     richiedono altre strategie di trattamento e il supporto di uno specialista.

                             Attuale gestione del problema: ruoli e responsabilità del farmacista
                             di comunità nel counselling del paziente con sintomatologia
                             da reflusso gastroesofageo

                             Educare il paziente alle modifiche dei comportamenti quotidiani e alimentari e all’uso razionale di
                             farmaci per l’automedicazione a breve termine rientra tra le responsabilità e le azioni che il farmacista
                             di comunità dovrebbe mettere in atto.
                             Il farmacista di comunità, figura sanitaria sul territorio più facilmente accessibile al cittadino/paziente,
                             si trova a ricoprire un ruolo di primo livello nel counselling del paziente con sintomatologia da reflusso
                             per la gestione iniziale della terapia farmacologica, nella promozione di comportamenti atti a limitarne i
                             disturbi e nel monitoraggio per la corretta assunzione dei farmaci.
                             Lo stesso può svolgere un ruolo importante nel monitoraggio del paziente, facendo in modo che i
                             soggetti “non-responder” alla terapia a breve termine, siano indirizzati tempestivamente al consulto
                             del medico.
                             Per garantire tutto ciò è richiesta, da parte del farmacista, una certa conoscenza e dimestichezza nel
                             saper riconoscere i sintomi tipici nel reflusso gastroesofageo, sospettare eventuali condizioni di
                             gestione medica, consigliare in modo appropriato un percorso terapeutico razionale. Vista l’elevata
                             diffusione del problema nella popolazione, il farmacista necessita di un set minimo di strumenti di
                             indagine e di orientamento come:
                               • questionari di indagine sui principali sintomi che caratterizzano la malattia da reflusso;
                                • un elenco dei segni d’allarme e dei fattori di rischio che richiedono un tempestivo consulto medico;
                                • consigli su abitudini comportamentali e alimentari.

     Il ruolo del farmacista nella gestione delle patologie
16   acido-correlate: gli Inibitori della Pompa Protonica
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