SIPNEI EARLY LIFE RASSEGNA N.7 DI LUGLIO 2020 della Commissione Nazionale Sipnei Early Life.

SIPNEI EARLY LIFE
Rassegna della ricerca scientifica internazionale sulle prime fasi della vita a cura
della Commissione Nazionale Sipnei Early Life.

RASSEGNA N.7 DI LUGLIO 2020

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 1

Care colleghe e cari colleghi SIPNEI
Siamo un gruppo di socie, che vengono da percorsi differenti ma
accomunate dal desiderio
di conoscere e dalla volontà di apprendere e migliorarci ogni
giorno; curiose per natura, abbiamo nutrito questo progetto
perché diventasse uno stimolo per i professionisti Sipnei della
cura integrata, con l’intento di potenziare la prevenzione
nell’ infanzia in funzione di adulti più sani e resilienti.
Grazie al sostegno e allo stimolo del
Prof. Francesco Bottaccioli,
la rassegna vorrà essere uno strumento di approfondimento e di studio
per altri professionisti che condividono l’interesse verso la
Psiconeuroendocrinoimmunologia, con particolare riferimento alle
prime età della vita.

Contributi a cura di:
Dott. Marilena Coniglio - psicologa psicoterapeuta
Dott. Gloria Curati – osteopata fisioterapista
Dott. Mariapia de Bari - osteopata fisioterapista
Dott. Vera Gandini - medico pediatra
Dott. Eleonora Lombardi Mistura – medico pediatra
Dott. Veronica Ricciuto - ostetrica
Dott. Ornella Righi - medico pediatra
Dott. Emanuela Stoppele - psicologa psicoterapeuta
Dott. Federica Taricco – ostetrica

Rassegna a cura di:
Dott. Gloria Curati - fisioterapista osteopata

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 2

Lo stress delle prime fasi della vita è considerato uno dei
maggiori fattori di rischio per la comparsa di importanti
disordini mentali. È proprio di questo, che si occupa la
rassegna in questo numero.
Uno degli stress maggiori nelle prime fasi della vita è
rappresentato dalla separazione materna, che nel primo
articolo è correlata alla malattia di Parkinson nell’età adulta:
sono stati studiati i cosiddetti “left behind children” di alcuni
paesi della Cina rurale, ovvero quei bambini che vengono
lasciati a parenti o vicini di casa, poiché i genitori sono
costretti a trasferirsi nelle città per lavorare. In questi bambini,
la separazione materna ha comportato un’eccitazione
persistente del sistema Dopaminergico centrale, comportando
un aumento della dopamina negli spazi sinaptici di aree
cerebrali importanti e legate al morbo di Parkinson (substantia
nigra, nucleo accumbens, ippocampo e amigdala), quando si
interfacciavano con stress importanti nell’età adulta. Questo
articolo lo abbiamo trovato interessante, poiché è uno dei
pochi studi sull’uomo legato a questo tema, più spesso gli
studi sono su ratti, ovviamente per motivi etici.
Nel secondo e nel terzo articolo, la separazione materna e in
generale lo stress delle primissime fasi della vita sono
esaminati sui ratti e ci permettono di comprendere l’impatto di
questi eventi sul bilancio eccitatorio/inibitorio della corteccia
prefrontale mediale. Dagli studi si evince che ELS determina
un ritardo nella formazione delle reti perineuronali della
corteccia prefrontale prelimbica e che la disorganizzazione che
ne risulta si slatentizza solo nell’età adulta, determinando la
comparsa di disordini psichici e fisici. In entrambi gli studi,
viene investigata la corteccia prefrontale poiché questa
regione cerebrale è altamente sensibile allo stress post natale.

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 3

ARTICOLO 1

Impact of Maternal Separation on Dopamine System and its
Association with Parkinson’s Disease
Kai‑jie He1 · Yu‑ting Zhang2 · Shi‑zhuang Wei1 · Shu‑min Jiang1 · Lin Xu2 · Chao Ren2,3
· Fen Wang1
Received: 22 August 2019 / Accepted: 25 December 2019
© Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2020

ABSTRACT
As a type of stress, maternal separation (MS) has been one of the most widely used
models in neuropsychiatric research. An increasing number of studies has found that MS
not only affects the function of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and hippocampal
5-hydroxytryptamine system, but also causes dysfunction of the central dopamine (DA)
system and increases the susceptibility of dopaminergic neurons to pathogenic factors of
Parkinson’s disease (PD), for instance, 6-hydroxydopamine, thus impairing motor function.
We reviewed the impact of MS on the DA system and its correlation with PD and found the
following:
(1) discrepant effects of MS on the DA system have been reported;
(2) MS is a good model to study the impact of stress on the occurrence and development
of PD, however, unified modeling criteria of MS are required;
(3) correlation between MS and PD may involve the impact of MS on the DA system,
which however is not the only connection;
(4) intervening measures can block pathways between MS and PD, which provides
reference for the prevention of PD in specific populations such as left-behind children

ABSTRACT TRADOTTO

Come tipologia di stress, la separazione materna (MS) è uno dei modelli più ampiamente
usati nella ricerca in neuropsichiatria. Un numero sempre più crescente di studi ha
individuato che la separazione materna (MS), non solo agisce sulle funzioni dell’asse
ipotalamo- ipofisi- surrene e del sistema ippocampale 5-idrossitriptamina, ma anche causa
disfunzioni al sistema Dopaminergico centrale (DA) e aumenta la suscettibilità dei neuroni
dopaminergici ai fattori patogenetici della malattia di Parkinson (PD), ad esempio la 6-
idrossidopamina, compromettendo così la funzione motoria. Abbiamo revisionato l’impatto
della MS sul sistema DA e la sua correlazione con il PD e abbiamo trovato ciò che segue:
1- Sono stati riportati effetti discrepanti della MS sul sistema DA
2- La MS è un buon modello di studio dell’impatto dello stress sull’eventuale sviluppo
della malattia di Parkinson, ma si necessita di criteri unificati per svolgere la MS;
3- La correlazione tra MS e PD potrebbe coinvolgere l’impatto della MS sul sistema
DA, che tuttavia non è l’unica connessione
4- Le misure che intervengono possono bloccare i percorsi tra MS e PD, il che
fornisce un riferimento per la prevenzione della PD in popolazioni specifiche come i
bambini left-behind.

COMMENTO
Lo stress delle prime fasi della vita è uno dei principali fattori di rischio che possono
portare alla comparsa di importanti disordini mentali: può indurre depressione,
schizofrenia, disturbi attentivi dei bambini… ma recenti studi hanno dimostrato che l’ELS
ha un forte impatto anche sullo sviluppo delle patologie neurodegenerative come

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 4

l’Alzheimer e il Morbo di Parkinson, anche se i meccanismi non sono ancora molto chiari.
In questo studio sono stati valutati, quelli che vengono definiti i “left-behind children” della
Cina, ovvero tutti quei bambini che vengono lasciati da soli nelle aree rurali, allevati dai
nonni o da amici di famiglia, perché i genitori sono costretti a trasferirsi nelle aree urbane
per lavorare. Questi bambini si prestano perfettamente per lo studio sull’uomo della
separazione materna, poiché in altro modo non potrebbe essere possibile, ovviamente per
motivi etici. Ho scelto di mettere all’attenzione questo studio, poiché spesso e volentieri gli
studi sull’ELS si focalizzano sulle alterazioni dell’asse ipotalamo ipofisi e surrene, mentre
in questo l’attenzione viene posta al sistema dopaminergico centrale, che subisce in questi
frangenti forti alterazioni.
La MS può determinare un’eccitazione persistente del sistema DA centrale, il quale si
manifesta come un aumento di DA nello spazio sinaptico di aree cerebrali importanti,
quando gli individui si interfacciano con gli stress nell’età adulta. Studi del 2003 avevano
già dimostrato che la MS inibisce l’espressione del recettore D2 nell’area tegmentale
ventrale e nella corteccia fronto- parietale, inducendo quindi anche un’inibizione del
meccanismo di regolazione a feedback negativo del DA nella medesima regione
cerebrale.
Le aree coinvolte da questo aumento della DA sono tante, oltre a quelle già citate troviamo
anche la substantia nigra, il nucleo accumbens (aree prettamente legate allo sviluppo del
PD), l’ippocampo e l’amigdala.
Proprio per questo aspetto, questo studio ha posto l’attenzione su una possibile
correlazione tra la MS e la PD in tarda età, ma saranno necessari ulteriori studi per poter
capire i meccanismi che collegano l’ELS e la malattia di Parkinson e soprattutto capire le
differenze tra maschi e femmine, nella espressione della DA.
In conclusione, l'attuale fase di ricerca sulla SM-PD da un lato si concentra sulla continua
esplorazione e indagine sui meccanismi specifici coinvolti. D'altra parte, è anche
importante fornire un intervento nel frattempo per bloccare la connessione tra MS e PD.
Una volta che la SM causa PD, le conseguenze per i pazienti sono catastrofici. Come tutti
sappiamo, al momento non esiste soluzione clinica efficace per prevenire lo sviluppo di PD
e i trattamenti sono tutti su base sintomatica. Anche per questo tipo di patologia la
prevenzione è sempre meglio che la cura.

CORRELATI

(A)

Associations between early life parent-child separation and shortened
telomere length and psychopathological outcomes during adolescence
Psychoneuroendocrinology 103 · May 2019 DOI: 10.1016/j.psyneuen.2019.01.021
X Chen, C Zeng, C Gong, L Zhang,

ABSTRACT

Background: Given the ethical limitations of exposing children to experimentally
manipulated adverse experiences, evidence of the effects of parent-child separation on
subsequent psychopathology are based mostly on animal studies. Left-behind children
phenomenon resulting from rural-urban mobility in China offers unique "natural
experiments" to explore the long-term physical and mental health consequences of
parentchild
separation in childhood. Objective: To test the associations between parent-child

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 5

separation with telomere length (TL) and psychopathology during adolescence. Method: A
total of 710 adolescents (age: M = 16.86, SD = 1.52) were recruited from local schools in
rural area of Fuyang, one of the top inland areas for outward migration in Anhui province,
China. Parent-child separation was collected through face to face interview. The
MacArthur Health & Behavior Questionnaire (HBQ) was used to assess internalizing and
externalizing symptoms. Quantitative polymerase chain reaction was used to measure
buccal TL. Results: Nearly 60% (399/695) of the participants experienced separation from
both parents. Childhood or persistent separation from parents was associated with
increased internalizing symptoms (childhood: β = 0.13, 95% CI: 0.02, 0.23; persistent: β =
0.23, 95% CI: 0.14, 0.31), increased externalizing symptoms (childhood: β = 0.17, 95% CI:
0.03, 0.32; persistent: β = 0.23, 95% CI: 0.10, 0.35) and shorter telomere length
(childhood: β = -0.16, 95% CI: -0.26, -0.05; persistent: β = -0.13, 95% CI: -0.22, -0.03).
Shortened TL was estimated to explain 15.2% and 12.7% of the total effect of separation
on internalizing and externalizing symptoms, while internalizing and externalizing
symptoms explained 23.4% and 12.3% of the effect of separation on shortened TL.
Conclusion: Childhood and persistent parent-child separation, as experienced by rural
leftbehind
children in China, associates with increased vulnerability for psychopathological
symptoms and makers of cellular aging. The challenge for future research is to determine
whether short telomere length is in fact a long-term consequence or an underlying
vulnerability factor for future mental disorders

(B)

Pre-weaning maternal separation increases eating later in life in male
and female offspring, but increases brainstem dopamine receptor 1a
and 2a only in males
Julliet Araújode SouzaaMatilde Cesianada SilvabRhowena Jane Barbosade MatosbLarissa
Cavalcantido Amaral AlmeidacLuana CruzBeltrãoaFelipe Leitãode SouzacRaul Manhãesde
CastroaSandra Lopesde Souzac

ABSTRACT

Maternal separation stress (MS) is a model of early life stress performed by the separation
between dam and pups in the first days of life. This model has been associated with eating
behavior and dopaminergic system abnormal phenotypes. This study aims to investigate
whether maternal separation in the light or dark phase of the circadian cycle promotes
phenotypic adjustments in the eating behavior and the dopamine system in both males
and females. Lactating Wistar rats were separated from their litters from postnatal day 1
(PND 1) to PND 14 for 6 h in the light or dark phase of the circadian cycle. The groups of
female control (FC), male control (MC), female rat separated in the dark (FSD), male rat
separated in the dark (MSD), female rat separated in the light (FSL), and male rat
separated in the light (MSL) were composed. The assessment of food intake was
performed at the age of 120–150 days and the analysis of brainstem drd1a and
drd2a dopamine receptors expression at 180 days of life. Maternal separation promoted
higher palatable diet intake independent on sex and circadian cycle. On the other hand,
drd1a and drd2a dopamine receptors expression were higher only in males separated in
the dark phase of the circadian cycle. These findings demonstrate that maternal
separation effects on feeding behavior do not depend on sex and circadian cycle, but the
effects on dopamine receptors expression depend on sex and circadian cycle.

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 6

(C)

The effects of early-life stress on dopamine system function in
adolescent female rats
Iwona Majcher-Maślanka1AnnaSolarz1KrzysztofWędzony2AgnieszkaChocyk

ABSTRACT

During adolescence, many neural systems, including the dopamine system, undergo
essential remodeling and maturation. It is well known that early-life stress (ELS) increases
the risk for many psychopathologies during adolescence and adulthood. It is hypothesized
that ELS interferes with the maturation of the dopamine system. There is a sex bias in the
prevalence of stress-related mental disorders. Information regarding the effects of ELS on
brain functioning in females is very limited. In the current study, maternal separation (MS)
procedures were carried out to study the effects of ELS on dopamine system functioning in
adolescent female rats. Our study showed that MS increased the density of tyrosine
hydroxylase immunoreactive fibers in the prelimbic cortex (PLC) and nucleus accumbens
(Acb). These changes were accompanied by a decrease in the level of D5 receptor mRNA
and an increase in D2 receptor mRNA expression in the PLC of MS females. Conversely,
D1 and D5 receptor mRNA levels were augmented in the caudate putamen (CPu), while
the expression of the D3 dopamine receptor transcript was reduced in MS females.
Additionally, in the Acb, MS elicited a decrease in D2 receptor mRNA expression. At the
behavioral level, MS increased apomorphine-induced locomotion; however, it did not
change locomotor responses to selective D1/D5 receptor agonist and attenuated D2/D3
receptor agonist-triggered locomotion. Moreover, MS decreased D1/D5 receptor
agonistinduced
grooming behavior. These results indicate that ELS disrupts dopamine receptor
function in the PLC and basal ganglia during adolescence in females and may predispose
them to psychopathologies during adolescence and adulthood.

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 7

ARTICOLO 2

Neuroscience. 2020 Jan 21;428:23-37. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.12.010. Epub
2019 Dec 27.
Region-specific Effects of Maternal Separation on Perineuronal
Net and Parvalbumin-expressing Interneuron Formation in
Male and Female Rats.
Gildawie KR1, Honeycutt JA1, Brenhouse HC2.
Author information

Department of Psychology, Developmental Neuropsychobiology Laboratory, Northeastern
University, Boston, MA 02115, USA.

Department of Psychology, Developmental Neuropsychobiology Laboratory, Northeastern
University, Boston, MA 02115, USA. Electronic address: h.brenhouse@neu.edu.

ABSTRACT
Early life experiences play a vital role in contributing to healthy brain development.
Adverse experiences have a lasting impact on the prefrontal cortex (PFC) and basolateral
amygdala (BLA), brain regions associated with emotion regulation. Early life adversity via
maternal separation (MS) has sex-specific effects on expression of parvalbumin (PV),
which is expressed in fast-spiking GABAergic interneurons that are preferentially
enwrapped by perineuronal nets (PNNs). Importantly, PNN formation coincides with the
closure of developmental critical periods and regulates PV-expressing interneuron activity.
Since aberrant PNN organization has been reported following adverse experiences in
adolescent and adult rats, we investigated the impact of adversity early in life in the form of
MS on the developing brain. Rat pups were separated from their dams for 4 h per day from
postnatal day (P) 2-20. Tissue sections from juvenile (P20), adolescent (P40),
and early adult (P70) animals containing the PFC and BLA were fluorescently stained to
visualize Wisteria floribunda agglutinin+ PNNs and PV-expressing interneurons, and
density and intensity was quantified. Our results confirm past reports that PFC PNNs form
gradually throughout development; however, PNN density plateaus in adolescence, while
intensity continues to increase into adulthood. Importantly, MS delays PNN formation in
the prelimbic PFC and results in sex-specific aberrations in PNN structural integrity that do
not appear until adulthood. The present findings reveal sex-, age-, and region-specific
effects of early lifeadversity on PNN and PV maturation, implicating neuroplastic
alterations following early life adversity that may be associated with sex differences in
psychopathology and resilience.

ABSTRACT TRADOTTO

Le esperienze precoci giocano un ruolo vitale nel contribuire ad uno sviluppo sano del
cervello.
Le esperienze avverse hanno un impatto durevole sulla corteccia prefrontale (PFC) e
sull’amigdala basolaterale (BLA), regioni del cervello associate alla regolazione emotiva.
L’avversità precoce rappresentata dalla separazione materna (MS) ha effetti differenziati
per sesso sull’espressione della parvalbumina (PV), che è espressa dagli interneuroni
GABAergici fast-spiking, i quali sono preferenzialmente avvolti in reti perineuronali (PNNs).
La formazione delle reti perineuronali coincide con la conclusione dei periodi critici di
sviluppo e regola l’attività degli interneuroni che esprimono la parvalbumina. Poiché è
Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 8

stata riscontrata una organizzazione distorta delle reti perineuronali in ratti adolescenti e
adulti in seguito a esperienze avverse, abbiamo esplorato l’impatto dell’avversità precoce,
sotto forma di separazione dalla madre, sul cervello in via di sviluppo. Piccoli di ratto sono
stati separati dalle loro madri per 4 ore giornaliere, dal giorno 2 al giorno 20 postnatali (P).
Campioni di tessuto in sezione, provenienti da animali giovani (P20), adolescenti (P40) e
giovani adulti (P70) e contenenti corteccia prefrontale e amigdala basolaterale, sono stati
trattati con metodi di fluorescenza per visualizzare reti perineuronali esprimenti Wisteria
floribunda agglutinin+ e interneuroni esprimenti parvalbumina; densità e intensità sono
state quantificate.
I nostri risultati hanno dato conferma a precedenti ricerche che sostenevano che le reti
perineuronali nella corteccia prefrontale si formano gradualmente nello sviluppo; tuttavia la
densità della rete perineuronale arriva ad un plateau in adolescenza, mentre l’intensità
continua a crescere fino all’età adulta. In modo significativo, la separazione del cucciolo
dalla madre (MS) ritarda la formazione delle reti perineuronali nella corteccia prefrontale
prelimbica ed esita in distorsioni, differenziate per sesso, nell’integrità strutturale delle
PNN che non si evidenzia fino all’età adulta.
Questi risultati rivelano effetti specifici delle avversità precoci per sesso, età e regione
cerebrale sulla maturazione delle reti perineuronali e sugli interneuroni esprimenti
parvalbumina, effetti che implicano alterazioni neuroplastiche in seguito alle avversità
precoci che possono essere associate alle differenze di genere nella psicopatologia e
nella resilienza.

COMMENTO

Si è ritenuto importante presentare il lavoro di Gildawie e colleghi perché ci permette di
comprendere l’impatto della separazione intempestiva, ripetuta
e quotidiana del cucciolo dalla madre in un modello animale, sul bilancio
eccitatorio/inibitorio della corteccia prefrontale mediale: la disorganizzazione che
sembra risultarne sembra slatentizzarsi solo nell’età adulta, a testimonianza di uno
“sleeper effect”, cioè di una influenza sullo sviluppo che risulta apparentemente
inconsistente nell’immediato ma che diventa significativa nel lungo termine. Questi risultati
sembrano inoltre declinarsi in modo differenziato nel maschile e nel femminile.
Nei correlati si è scelto di approfondire le caratteristiche delle reti perineuronali, che sono
ancora relativamente poco conosciute, il loro sviluppo e il loro ruolo nell’omeostasi delle
funzioni neuronali e nei disordini neurologici.

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CORRELATI

(A)

Behav Neurosci. 2017 Aug;131(4):289-303. doi: 10.1037/bne0000203.
The development of perineuronal nets around parvalbumin gabaergic
neurons in the medial prefrontal cortex and basolateral amygdala of
rats.
Baker KD1, Gray AR1, Richardson R1
ABSTRACT

Perineuronal nets (PNNs) are extracellular matrix structures that preferentially surround
mature GABAergic neurons that express the calcium-binding protein parvalbumin (PV). It
has been suggested that aberrant PNN formation in humans may contribute to
psychological disorders, many of which emerge during childhood and adolescence. The
present experiment investigated the normative developmental trajectory of PNN formation
in the medial prefrontal cortex (mPFC) and basolateral amygdala (BLA) in juvenile (P24),
adolescent (P35-36), and adult (∼P70) rats. Dual-immunofluorescence staining revealed
that there was a marked increase in the number of PNNs in both the prelimbic and
infralimbic regions of the mPFC across the transition from the juvenile to adolescent
period. Although there were no differences in the number of PV neurons across age
groups, adolescent and adult rats had more PNNs surrounding PV neurons than juveniles.
In contrast to the mPFC, juvenile and adolescent rats had similar total numbers of PNNs in
the BLA, and total numbers of PNNs were even higher in adults in this region. In the BLA,
adults had more PNNs around non-PV cells whereas the number of PV cells with PNNs
did not differ across ages. However, expression patterns differed within subregions of the
BLA such that adults had the most PNNs around both PV and non-PV cells in the lateral
nucleus, with no age differences observed in the basal nucleus. These findings
demonstrate that the juvenile to adolescent developmental period is an important time for
the formation of prefrontal PNNs and the maturation of PV inhibitory neurons. (PsycINFO
Database Record.

(B)

Front Mol Neurosci. 2018 Aug 3;11:270. doi: 10.3389/fnmol.2018.00270. eCollection 2018.
The Perineuronal 'Safety' Net? Perineuronal Net Abnormalities in
Neurological Disorders.
Wen TH1, Binder DK1,2, Ethell IM1,2, Razak KA1,3.

ABSTRACT
Perineuronal nets (PNN) are extracellular matrix (ECM) assemblies that preferentially
ensheath parvalbumin (PV) expressing interneurons. Converging evidence indicates that
PV cells and PNN are impaired in a variety of neurological disorders. PNN development
and maintenance is necessary for a number of processes within the CNS, including
regulation of GABAergic cell function, protection of neurons from oxidative stress, and
closure of developmental critical period plasticity windows. Understanding PNN functions
may be essential for characterizing the mechanisms of altered cortical excitability
observed in neurodegenerative and neurodevelopmental disorders. Indeed, PNN
abnormalities have been observed in post-mortem brain tissues of patients with
schizophrenia and Alzheimer's disease. There is impaired development of PNNs and

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 10

enhanced activity of its key regulator matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in Fragile X
Syndrome, a common genetic cause of autism. MMP-9, a protease that cleaves ECM, is
differentially regulated in a number of these disorders. Despite this, few studies have
addressed the interactions between PNN expression, MMP-9 activity and neuronal
excitability. In this review, we highlight the current evidence for PNN abnormalities in CNS
disorders associated with altered network function and MMP-9 levels, emphasizing the
need for future work targeting PNNs in pathophysiology and therapeutic treatment of
neurological disorders.

(C)

Int J Mol Sci. 2019 Aug 22;20(17). pii: E4108. doi: 10.3390/ijms20174108.
Perineuronal Nets and Their Role in Synaptic Homeostasis.
Bosiacki M1, Gąssowska-Dobrowolska M2, Kojder K3, Fabiańska M4, Jeżewski
D5, Gutowska I6, Lubkowska A7.

ABSTRACT
Extracellular matrix (ECM) molecules that are released by neurons and glial cells
form perineuronal nets (PNNs) and modulate many neuronal and glial functions. PNNs,
whose structure is still not known in detail, surround cell bodies and dendrites, which
leaves free space for synapses to come into contact. A reduction in the expression of
many neuronal ECM components adversely affects processes that are associated with
synaptic plasticity, learning, and memory. At the same time, increased ECM activity, e.g.,
as a result of astrogliosis following brain damage or in neuroinflammation, can also have
harmful consequences. The therapeutic use of enzymes to attenuate elevated neuronal
ECM expression after injury or in Alzheimer's disease has proven to be beneficial by
promoting axon growth and increasing synaptic plasticity. Yet, severe impairment of ECM
function can also lead to neurodegeneration. Thus, it appears that to ensure healthy
neuronal function a delicate balance of ECM components must be maintained. In this
paper we review the structure of PNNs and their components, such as hyaluronan,
proteoglycans, core proteins, chondroitin sulphate proteoglycans, tenascins, and Hapln
proteins. We also characterize the role of ECM in the functioning of the blood-brain barrier,
neuronal communication, as well as the participation of PNNs in synaptic plasticity and
some clinical aspects of perineuronal net impairment. Furthermore, we discuss the
participation of PNNs in brain signaling. Understanding the molecular foundations of the
ways that PNNs participate in brain signaling and synaptic plasticity, as well as how they
change in physiological and pathological conditions, may help in the development of new
therapies for many degenerative and inflammatory diseases of the brain

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 11

ARTICOLO 3
Alterations in ‘inflammatory’ pathways in the rat prefrontal
cortex as early biological predictors of the long-term negative
consequences of exposure to stress early in life
Nicola Lopizzo, Monica Mazzelli, Valentina Zonca, Veronica Begni,
Carmine M. Pariante, Marco A Riva, Nadia Cattane, Annamaria Cattaneo

ABSTRACT
Early life stress, especially when experienced during the first period of life, affects the brain
developmental trajectories leading to an enhanced vulnerability for stress-related
psychiatric disorders later in life. Although both clinical and preclinical studies clearly
support this association, the biological pathways deregulated by such exposure, and the
effects in shaping the neurodevelopmental trajectories, have so far been poorly
investigated.
By using the prenatal stress (PNS) model, a well-established rat model of early life stress,
we performed transcriptomic analyses in the prefrontal cortex of rats exposed or not to
PNS and sacrificed at different postnatal days (PNDs 21, 40, 62). We first investigated the
long-lasting mechanisms and pathways affected in the PFC. We have decided to focus on
the prefrontal cortex because we have previously shown that this brain region is highly
sensitive to PNS exposure. We found that adult animals exposed to PNS show
alterations in 389 genes, mainly involved in stress and inflammatory signalling. We then
wanted to establish whether PNS exposure could also affect the neurodevelopmental
trajectories in order to identify the most critical temporal window.
We found that PNS rats show the most significant changes during adolescence (between
PND 40 versus PND 21), with alterations of several pathways related to stress,
inflammation and metabolism, which were maintained until adulthood.

ABSTRACT TRADOTTO

Lo stress delle prime fasi della vita, specialmente se l’esperienza è vissuta durante il primo
periodo di vita, influenza lo sviluppo del cervello, traiettorie che portano ad una maggiore
vulnerabilità per i disordini psichiatrici legati allo stress in età adulta.
Anche se gli studi clinici e pre-clinici supportano questa associazione, i percorsi biologici
deregolamentati da tale esposizione e gli effetti nel plasmare le traiettorie dello sviluppo
neurologico, sono stati finora scarsamente indagati.
Utilizzando il modello di stress prenatale (PNS), un modello ben consolidato per generare
stress nelle prime fasi della vita dei ratti, abbiamo realizzato delle analisi transcriptomiche
nella corteccia prefrontale dei ratti esposti o no al PNS e successivamente sacrificati in
giorni di vita post natale differenti (PNDs 21, 40,62).
Inizialmente abbiamo investigato i meccanismi a lunga durata e i percorsi che colpivano la
corteccia prefrontale (PFC). Abbiamo deciso di focalizzarci sulla PFC poiché avevamo già
dimostrato in precedenza, che questa regione del cervello è altamente sensibile
all’esposizione al PNS.

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 12

Abbiamo scoperto che gli animali adulti che erano stati esposti al PNS mostrano
l’alterazione di 389 geni, per la maggior parte coinvolti nella segnalazione dello stress
dell’infiammazione. Abbiamo voluto poi stabilire se l’esposizione al PNS possa affliggere
anche le traiettorie del neurosviluppo, per poter identificare una finestra temporale critica.
Abbiamo scoperto che il PNS nel topo mostra i cambiamenti più significativi durante
l’adolescenza ( tra il PND 40 e il PND 21), con l’alterazione di alcune traiettorie legate allo
stress, all’infiammazione e al metabolismo, che sono poi mantenute anche nell’età adulta.

COMMENTO
È risaputo che l’esposizione allo stress nelle prime fasi della vita è associato a
modificazioni durature sui sistemi biologici, rendendo il corpo e la mente maggiormente
vulnerabili. Questo comporta lo sviluppo di disordini di tipo psichico e fisico.
Soprattutto nell’età adulta sono stati riscontrati disordini psichiatrici, come depressione e
psicosi, ma anche disturbi fisici, come diabete, patologie cardiovascolari, obesità e cancro.
Quando pensiamo allo stress nelle prime fasi della vita non dobbiamo pensare solo alla
classica esposizione ad eventi traumatici, ma anche alle esperienze avverse che possono
essersi succedute durante il periodo prenatale. Infatti è stato riconosciuto che gli eventi
avversi durante lo sviluppo del bambino in utero, hanno comunque un’influenza nella
comparsa della patologia.
Il feto potrebbe essere esposto a condizioni ambientali avverse che potrebbero alterare il
corretto programma di sviluppo, modificando specifiche sequenze molecolari e biologiche,
che porterebbero ad una psicopatologia in periodi della vita successivi.
In questo studio, gli scienziati hanno esposto a stress prenatale dei ratti e hanno poi
analizzato la prole in diversi momenti dell’età post natale (21,40, 62 gg post natale,
corrispondenti a momenti della crescita specifici, infanzia, adolescenza e maturità),
mettendola a confronto con un gruppo di controllo, che non è stato sottoposto ad alcuno
stress. Quello che è stato dimostrato è che nei topi sottoposti a stress prenatale e
analizzati al 21gg post natale, si ha un’alterazione dell’espressione di 301 geni, che sono
coinvolti nel metabolismo e nell’infiammazione.
Nei topi analizzati nella finestra temporale di 40gg e 62gg, sono state riscontrate
alterazioni su 256 geni, anch’essi coinvolti in processi biologici relativi all’infiammazione.
Gli scienziati hanno anche identificato delle modificazioni significative nei circuiti della
corteccia prefrontale, mentre non hanno trovato alterazioni nell’ippocampo, dimostrando
quanto la corteccia prefrontale potrebbe essere molto più sensibile alle alterazioni dovute
all’infiammazione, se comparate all’ippocampo, dove invece hanno trovato alterazioni di
segnale legate maggiormente alla neuroplasticità e alla neurogenesi.

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 13

CORRELATI
(A)
Review Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2019 Jul;28(3):289-302.

Depression in Maltreated Children and Adolescents
Michael D De Bellis 1, Kate B Nooner 2, Jeanette M Scheid 3, Judith A Cohen 4

ABSTRACT
Maltreatment affects 9.1 to 17.1 of every 1000 US children and adolescents. Maltreated
youth are at high risk for depression. Clinicians should screen young patients for
maltreatment history. Depressed maltreated youth are at high risk for treatment resistance.
Combination treatment with selective serotonin reuptake inhibitors and cognitive behavior
therapy (CBT) with a trauma-informed approach should be considered for depressed
maltreated youth. Behavioral management can be integrated with trauma-focused CBT to
treat the externalizing disorders that commonly occur in maltreated depressed youth. If
one approach is unsuccessful, a change to another medication or type of evidence-based
psychotherapy or intervention is indicated.

(B)

The impact of childhood maltreatment on redox state: Relationship with
oxidative damage and antioxidant defenses in adolescents with no
psychiatric disorder.
do Prado CH1,Grassi-Oliveira R2,Wieck A1,Zaparte A1,Filho LD2,da Silva Morrone
M3,Moreira JC3,Bauer ME1
Neuroscience Letters, 01 Feb 2016, 617:173-177

ABSTRACT
Early life stress (ELS) has been associated with biological and psychosocial alterations
due to developmental reprogramming. Here, we investigated whether childhood
maltreatment is associated with an imbalance between the production of oxidative markers
and antioxidant defenses. Thirty adolescents with no psychiatric disorder but reporting
childhood maltreatment and twenty-seven adolescents with no psychiatric disorder and no
history of ELS were recruited for the study. Childhood maltreatment was investigated by
the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). Redox state was estimated by plasma levels
of protein carbonylation, total thiol content (SH), superoxide dismutase (SOD), glutathione
peroxidase (GPx), as well as total reactive antioxidant potential (TRAP). Childhood
maltreatment was associated with oxidative stress as shown by increased protein
carbonylation. Interestingly, adolescents exposed to maltreatment also displayed higher
SOD levels, TRAP kinetics and reduced GPx levels when compared with adolescents who
had not undergone childhood maltreatment. No significant differences were observed for
SH levels. Taken together, we provide novel evidence indicating that childhood

Rassegna Nazionale Luglio 2020 pag. 14

maltreatment is associated with increased oxidative stress markers in otherwise healthy
adolescents.

(C)

Review Dialogues Clin Neurosci 2016 Dec;18(4):425-436.

Prenatal stress-immune programming of sex differences in comorbidity
of depression and obesity/metabolic syndrome
Jill M Goldstein 1, Laura Holsen 1, Grace Huang 2, Bradley D Hammond 3, Tamarra James-
Todd 4, Sara Cherkerzian 1, Taben M Hale 5, Robert J Handa 3
ABSTRACT

Major depressive disorder (MDD) is the number one cause of disability worldwide and is
comorbid with many chronic diseases, including obesity/metabolic syndrome (MetS).
Women have twice as much risk for MDD and comorbidity with obesity/MetS as men,
although pathways for understanding this association remain unclear. On the basis of
clinical and preclinical studies, we argue that prenatal maternal stress (ie, excess
glucocorticoid expression and associated immune responses) that occurs during the
sexual differentiation of the fetal brain has sex-dependent effects on brain development
within highly sexually dimorphic regions that regulate mood, stress, metabolic function, the
autonomic nervous system, and the vasculature. Furthermore, these effects have lifelong
consequences for shared sex-dependent risk of MDD and obesity/MetS. Thus, we propose
that there are shared biologic substrates at the anatomical, molecular, and/or genetic
levels that produce the comorbid risk for MDD-MetS through sex-dependent fetal origins.

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