Screening trombofilico e gravidanza E. Grandone IRCCS "Casa Sollievo della Sofferenza" S. Giovanni R (FG)
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
Screening trombofilico e gravidanza
E. Grandone
IRCCS “Casa Sollievo della Sofferenza”
S. Giovanni R (FG)Complicanze tromboemboliche in gravidanza OAumento di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno); riduzione della proteina S ;resistenza acquisita alla proteina C attivata (Clark P et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1988; 79: 1166-1170). OIncremento di PAI-1 e PAI-2 (Greer IA: Haemostasis and thrombosis in pregnancy. In: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenham EGD, 1994: 987-101). OLa stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine del primo trimestre di gestazione e raggiunge il picco alla 36ª settimana (Macklon NS,et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 191-197).
Complicanze tromboemboliche
in gravidanza
• La stima approssimativa del numero di TVP in
gravidanza é 1:1000-1:2000 parti, mentre la stima
approssimativa delle EP nello stesso periodo è
circa 1:2500-1:10.000.
• L’origine dell’aumento dei fattori della coagulazione
in gravidanza è verosimilmente multifattoriale, ma in
gran parte poco nota.Complicanze tromboemboliche
in gravidanza
TEV /Nro Frequenza/mille
gravidanze gravidanze (95%CI)
Parto Vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96)
Taglio Cesareo Elettivo 23 / 33779 0.68 (0.40-0.96)
Taglio Cesareo in Urgenza 47 / 55839 0.84 (0.60-1.01)
Tutti i Tagli Cesarei 70 / 89618 0.78 (0.60-0.96)
Macklon NS, Greer I. Venous thromboembolic disease in obstetrics
and gynaecology: the Scottish experience. Scot Med J 1996;41:83-6Complicanze tromboemboliche in gravidanza Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle donne non gravide. Questa differenza riflette il diverso decorso della arteria iliaca che, a sinistra, incrocia la vena ilaca interna e giustifica il fatto che, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileo-femorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs. 9%) (McColl MD, et al. Thromb Haemost 1997; 74: 1183-1188; Lindhagen A,et al. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 348-352).
Complicanze tromboemboliche in gravidanza Donne con deficit di anticoagulanti naturali (AT, Prot C, Prot S) hanno un maggior rischio tromboembolico associato alla gravidanza e al post-partum.
Complicanze tromboemboliche in gravidanza
Studio retrospettivo : 72.000 gravidanze
62 Donne con TVP studiate per trombofilia.
• 1/437 Factor V Leiden
• 1/113 Protein C deficiency
• 1/2.8 AT deficiency type I
• 1/42 AT deficiency type II
Mc Coll and coll Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8TROMBOFILIA CONGENITA E ABORTIVITA’
Sebbene il fattore V Leiden sembri coinvolto nell’ aborto
ricorrente, la maggior parte delle donne portatrici della mutazione
non va incontro ad eventi. L’alta prevalenza della mutazione nella
popolazione generale potrebbe determinare in parte la prevalenza
nelle donne con RPL. Tale mutazione ha un ruolo importante
anche negli eventi tardivi (morti endouterine fetali).
Il ruolo della mutazione G20210A del gene della
Protrombina nell’ aborto ricorrente, recentemente valutato in
alcuni studi è, comunque, attualmente controverso soprattutto nel
determinismo di eventi precoci (abortiFattore V Leiden nelle donne con aborti ricorrenti
Studio Pazienti Controlli O.R. 95% C.I. P
Ridker 9/113(8%) 16/437(3.7 2.3 1.0-5.2 0.05
%)
Grandone 7/43(16%) 5/118(4%) 4.4 1.3-14.7 0.01
Brenner 24/76(32%) 11/106(10 4.0 1.8-8.8 0.001
%)
Wramsby 13/84 2/69 (2.9%) 7.2 1.5-34.0 0.008
(15.5%)
Foka 15/80 2/100 5.5 1.7-17 0.003
(18.8%) (2.0%)Thrombophilic disorders and fetal
loss: a meta-analysis
Evelyne Rey, Susan R Kahn, Michèle David, Ian
Shrier
Lancet 2003; 361: 901–08Theurapeuthic Approaches
Inherited Thrombophilia
• To date, we know that during the puerperium
thromboprophylaxis is important, expecially if women
are at high risk.
• In presence of inherited thrombophilia and previous
obstetric complications
• 1) Who are the women who need treatment?
• 2) Is thromboprophylaxis more indicated than
therapeutic doses of anticoagulants?
• 3) Which is the gestational age at which
thromboprophylaxis should be started?• The risk of miscarriage tends to increase with gravidity whatever the outcome of the previous pregnancy. The risk is particularly, but not solely, evident when all previous pregnancies have been lost. • Previous one or two miscarriages: the likelihood of a successful subsequent pregnancy is still about 80%. • Previous three consecutive miscarriages: 55-75% chance of a successful pregnancy.
Hypertension associated with
pregnancy
• is a relatively frequent occurrence, affecting
5-7% of all pregnancies.
• Definitions are often different, and this
further confounds our understanding of this
complication of pregnancy.PRE-ECLAMPSIA • Preeclampsia is a complex clinical syndrome potentially involving all of the organ systems. • Most commonly preeclampsia is defined as " the occurrence of hypertension in presence or absence of significant proteinuria (>300 mg/24h) in a previously normotensive woman" .
Author Design Inclusion criteria Cases and Main information
controls
Dekker Observat Previous severe early onset 101 cases(n) 25%women with
1995 ional PE PS deficiency,
15% aPCR
van Pampus Case- Previous severe PE 345 cases 11.3% with aPCR
1999 control 67 controls vs 1.5 controls;
Kupferminc Case- Women with severe PE, 110 cases Overall
1999 control abruptio placentae, FGR, (PE=24; prevalence
stillbirths AP=20; (acquired or
FGR=44; inherited
Stillbirths=12 trombophilia) 65%
) vs 18% of controls
110 controls (OR: 8.2, 95% CI
4.4-15.3).
Grandone Case- Previous gestational 140 cases FVLeiden OR 4.5,
1999 control hypertension with or without 216 controls 95%CI 1.4-14.5;
proteinuria FII A20210 OR:
3.0, 95%CI 1.3-
7.0
Livingston Case- Severe PE 95 cases No significant
2001 control 75 controls differenceQuali informazioni vengono fornite ai “non addetti ai lavori”? www…………………………
Trombofilia e Abortività
I fenomeni di abortività in gravidanza sono purtroppo eventi non rari. Mentre le alterazioni ormonali,
immunitarie, uterine, e cromosomiche rientrano ormai come possibili cause di aborti ripetuti, recenti studi
si orientano verso una nuova direzione: la genetica dei fattori della coagulazione del sangue.
Le donne sofferenti di trombofilia ereditaria, eccessiva coagulazione causata da
un'anomalia genetica,
sono infatti la categoria più a rischio di aborto in utero a gravidanza avanzata. Nella maggior parte dei casi
la morte del feto è causata da alterazioni geniche di uno o più fattori della coagulazione del sangue che
determinano l'instaurarsi di una trombosi placentare, caratterizzata da una ostruzione dei vasi sanguigni
placentari.
Dal punto di vista della trasmissione genetica, la maggior parte dei difetti trombofilici si presenta in forma
eterozigote e si trasmette con modalita' autosomica dominante a penetranza incompleta. Le persone affette
hanno una possibilità su due di trasmettere la predisposizione alla malattia ai figli, indipendentemente dal
sesso. In gravidanza,una condizione genetica di eterozigosi o omozigosi per uno o più di questi geni è
considerata predisponente all'aborto
spontaneo.Descrizione dei geni investigati:
FATTORE V di LEIDEN
FATTORE II (Protrombina)
MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi
Lo studio delle varianti geniche di questi tre geni è indicata in:
• Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi
arteriosa;
• Donne che intendono assumere contraccettivi orali;
• Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza;
• Donne con poliabortività · Donne con precedente figlio con DTN ( difetto tubo
neurale);
• Gestanti con IUGR, tromboflebite o trombosi placentare;
• Soggetti diabetici.VANTAGGIO dell’
ETEROZIGOTE
• Lindqvist PG, Svensson PJ, Dahlback B, Marsal K.
Factor V Q506 mutation (activated protein C resistance)
associated with reduced intrapartum blood loss-a possible
evolutionary selection mechanism. Thromb Haemost
1998 Jan;79(1):69-73
• Escuriola Ettingshausen C , Halimeh S,….Novak-Gottl.
Symptomatic Onset of Severe Hemophilia A in childhood
is dependent on the presence of prothrombotic risk
factors.Thromb Haemost 2001; 85:218-20La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l'intervento della vitamina B12. Rare mutazioni ( trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono causare la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al 20% e comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici……. Questa mutazione, in pazienti portatori della mutazione C677T, determina un aumento dei livelli ematici di omocisteina. Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di rischio per malattia vascolare, (trombosi arteriosa) forse attraverso un meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei vasi. Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico la variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l'acido folico nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante Leiden del fattore V o della variante 20210 della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell'altra variante.
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR 1 (PAI-1): mutazione 1-BP DEL/INS, 4G/5G A livello della regione promotore del gene PAI-1 è presente un polimorfismo del tipo insezione/delezione di unaG (4G/5G). Alcuni studi hanno dimostrato che il genotipo 4G/4G è associato a livelli plasmatici elevato di P AI-1, con conseguente rischio di malattie coronariche, e nelle donne in gravidanza aumentato rischio di preeclampsia. FATTORE XIII: Polimorfismo VAL34LEU (V34L) Uno stato di omozigosi per un particolare polimorfismo del gene del Fattore XIII (F13A1), consistente in transizione G->T a livello dell'esone 2 del gene, con conseguente variazione aminoacidica leucina -> valina a livello del codone 34, che è molto prossimo al sito di attivazione della trombina, è stata associata a un aumento elevato dell'attività di questo enzima. La presenza di tale mutazione in omozigosi, quindi, rappresenterebbe un fattore protettivo contro trombosi venose.
HFE
HFE è il gene responsabile dell'Emocromatosi. HFE contiene l'informazione per la produzione di una
proteina importante nella regolazione dell'assorbimento del ferro, anche se la sua funzione esatta è
ancora in corso di studio. Nelle persone affette da Emocromatosi, questo gene contiene delle
alterazioni (mutazioni), che ne alterano la funzione. Due mutazioni principali sono state identificate in
questo gene, e denominate con le sigle: C282Y e H63D (queste sigle indicano in modo più specifico
il tipo di alterazione: ad esempio C282Y significa che è mutato l’aminoacido in posizione 282). La
maggioranza dei pazienti affetti da EC (dal 64 al 95 % a seconda delle popolazioni esaminate) ha
ereditato da entrambi i genitori la mutazione C282Y, e quindi possiede questa mutazione in
entrambe le copie del cromosoma 6. Un numero inferiore di persone affette ha invece una mutazione
C282Y in un cromosoma 6 e una mutazione H63D nell’altro; queste persone hanno quindi ereditato
mutazioni diverse da ciascuno dei genitori. Infine, alcune persone possiedono due copie del
cromosoma 6 con la mutazione H63D, che in genere non determina un sovraccarico di ferro, a meno
che non siano presenti altre cause di sovraccarico, come un eccessiva assunzione di alcool,
un'anemia emolitica concomitante, un trattamento prolungato con ferro.
Apolipoproteina E (APO E)
L’Apolipoproteina E (APOE) è una proteina plasmatica, coinvolta nel trasporto del colesterolo, che si lega
alla proteina amiloide, e della quale esistono tra diverse forme: APOE2, APOE3 ed APOE4,
codificate da tre diversi alleli (E2, E3, ed E4). Le apolipoproteine svolgono un ruolo fondamentale
nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi e colesterolo. Recenti studi clinici fanno
dimostrato che l’allele 4 (APOE4) è più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer
rispetto a quelle sane. La presenza del genotipo APOE4, anche in eterozigosi, determinerebbe un
aumento di circa 3 volte del rischio di sviluppare la malattia nelle forme ad esordio tardivo, familiari e
sporadiche.Human Platelet Alloantigens (HPA)
La genotipizzazione dello Human Platelet Alloantigens (HPA) permette di distinguere le due
forme alleliche Pl (A1) e Pl (A2) determinate dal polimorfismo Leu33Pro, consistente in
una variazione nucleotidica da T(A1) a C (A2) in posizione 1565, esone 2 del gene
ITGB3, con conseguente variazione aminoacidica Leu->Pro a livello del codone 33.
Differenti studi hanno associato la presenza di almeno un allele Pl (A2) a stati di
ipercoagulazione, con conseguenti complicanze trombotiche venose.
Beta Fibrinogeno (FGB): polimorfismo -455G-A
Un polimorfismo presente nella regione promotore del gene del beta Fibrinogeno
(FGB), consistente in una transizione G->A in posizione nucleotidica -455, è associato
con livelli plasmatici elevati di Fibrinogeno.Angiotensin Converting Enzyme (ACE) A livello dell'introne 16 del gene ACE è presente un polimorfismo del tipo Inserzione/Delezione (I/D). Tale polimorfismo è dovuto alla presenza (allele I - Insertion) o assenza (allele D-Deletion) di una sequenza ripetuta Alu di 287 bp, e può produrre tre differenti genotipi: II = Inserzione in omozigosi ID = Eterozigosi per Inserzione/Delezione DD = Delezione in omozigosi. Differenti studi hanno associato il genotipo DD con un incremento del rischio di patologie cardiovascolari, a causa di un conseguente aumento dei liveli plasmatici di ACE (doppi rispetto ai soggetti con genotipo II). ANGIOTENSINOGENO (AGT) Il gene AGT controlla la produzione di angiotensinogeno, una proteina che svolge un ruolo determinante nel sistema renina-angiotensina (RAS), sistema questo che regola la pressione arteriosa e quindi la funzionalità cardiaca. In alcune persone il RAS è iperattivo, provocando quindi problemi al cuore e pressione arteriosa alta. L'alterazione (mutazione) di una regione specifica del gene AGT è associata ad un elevato rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari e di alcune forme di ipertensione. Il gene AGT, in una determinata regione, presenta due varianti (polimorfismo), denominate T ed M. Quando è presente la variante T, l'aminoacido metionina è sostituito dall'aminoacido treonina nella posizione 235 del polipeptide angiotensinogeno, da cui la designazione M235T…...
In conclusione, quali test il
mercato “offre” alle pazienti con
complicanze ostetriche?
Patologie Cardiovascolari (Trombofilia Ereditaria)
Pannello Trombofilia 13 mutazioni
Diagnosi Molecolare di Trombofilia Ereditaria mediante Analisi di Mutazione dei
Geni del Fattore V, Fattore II e MTHFR, AGT, ACE; APO E, Fattore XIII, PAI-
1, HPA, HFE, Beta FibrinogenoQuali test?
Gruppo di studio “ad hoc” per il counselling sulla
trombofilia
Componenti:
• C. Castaman (Vicenza)
• V. De Stefano (Roma)
• E. Grandone ( S. Giovanni R.)
• M. Margaglione (Foggia)
• I. Martinelli (Milano)
• G. Palareti , C. Legnani (Bologna)
• P. Simioni, D. Tormene ( Padova)Quali test? • Ricerca antifosfolipidi ( LA, aCL) • Ricerca mutazioni FV Leiden, FIIA20210 • Dosaggio anticoagulanti naturali ( antitrombina, proteina C, proteina S) • N.B. Le varianti geniche MTHFR NON sono una trombofilia!!!!
Quando è indicato lo screening
per trombofilia?
• Aborti ricorrenti (n=3) apparentemente
inspiegati
• Morti endouterine ( n=1 >20 settimane di
gestazione)
• Preeclampsia, FGR non altrimenti spiegatoQuando NON è indicato lo screening
• Non è consigliato alcuno screening laboratoristico in
donne asintomatiche senza storia familiare per TEV o TVS
ricorrenti o patologia gravidica prima della prescrizione di
anticoncezionali estroprogestinici o di trattamento sostitutivo ormonale
o prima della programmazione della prima gravidanza.
• Non è consigliata la valutazione periodica di tests emostatici in
donne che assumano estroprogestinici.• From a clinical point of view, the associations found in the majority of the studies between congenital causes of thrombophilia and gestational vascular complications open an important issue: the pharmacological treatment or prophylaxis during pregnancy in order to reduce the incidence or the recurrence of maternal and fetal complications. Otherwise, why should be tested a fertile woman with unexplained recurrent fetal losses when the possibility of an antithrombotic regimen cannot be offered in a following pregnancy?
QUESTIONI APERTE • Profilassi nelle donne gravide asintomatiche con trombofilia z Uso della profilassi nelle donne con anamnesi positiva in gravidanza e nel postpartum z Profilassi in gravidanza in donne con anamnesi negativa per TEV, ma positiva per complicanze
• Paziente di 39 anni • Anamnesi: 2 aborti precoci • Mai eseguito cariotipo fetale • Sottoponiamo la paziente a screening trombofilico? • Se screening positivo per trombofilia: trattamento nella successiva gravidanza?
• Screening positivo: carenza di AT • COSA FARE NELLA SUCCESSIVA GRAVIDANZA? • Screening positivo: Eterozigosi FV Leiden • COSA FARE NELLA SUCCESSIVA GRAVIDANZA?
• Donna di 30 anni, • anamnesi personale e familiare muta per TEV, assenza di altri fattori di rischio, “cisti ovariche” ( non diagnosi di PCOS) per le quali si consiglia EP. • La sottoponiamo a screening?
• Il ginecologo decide di sottoporla a screening • Esito: presenza contemporanea di doppia mutazione • Qualche mese dopo la pz è gravida • Quale intervento?
Puoi anche leggere
