Salassoterapia nei pazienti affetti da emocromatosi ereditaria: esperienza del SIT di Verona
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Salassoterapia nei pazienti affetti da emocromatosi
ereditaria: esperienza del SIT di Verona
Daniela Bertuzzo, Massimo Franchini, Marzia de Gironcoli, Aurora Vassanelli,
Giorgio Gandini, Claudia Roata, Anna Turrini, Giuseppe Aprili
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera di Verona
We studied the response to phlebotomy of 31 nerale la frequenza del gene è approssimativamente
patients with hereditary haemochromatosis. They were del 5%; la malattia ha una frequenza dello 0,3% allo
divided into three groups: the first group included
stato omozigote e del 10% come eterozigosi4,5. Negli
patients with serum ferritin levels lower than 1,000
µg/L, the second group included patients with serum eterozigoti la malattia si manifesta fenotipicamente
ferritin levels between 1,000 and 2,000 µg/L and the solo nel caso in cui si associ un eccessivo introito di
third group included patients with serum ferritin levels ferro (iatrogeno o dietetico), alcolismo, eritropoiesi
greater than 2,000 µ g/L. The treatment was well inefficace (β-thalassemia, anemia sideroblastica, ecc.)
tolerated and serum ferritin levels were normalized in o epatopatie. Molto spesso la diagnosi di EE risulta
all patients. Symptoms and some abnormal laboratory
parameters, especially hepatic function and diabetes,
difficile per la variabile espressione fenotipica che la
improved. caratterizza e per l'aspecificità dei sintomi (epatopatia
cronica, diabete, artrite, cardiopatia, ecc): questo spie-
Parole chiave: salassoterapia, emocromatosi ereditaria. ga anche la discrepanza tra l'elevata prevalenza del
Key words: phlebotomy, hereditary haemochromatosis. gene alterato e il numero ridotto di pazienti in tratta-
mento. Circa il 70% dei pazienti sviluppa i primi sin-
tomi tra i 40 e i 60 anni; al di sotto dei 20 anni la
malattia è raramente evidente dal punto di vista clini-
Introduzione co, benché attraverso lo screening familiare possano
essere individuati i soggetti asintomatici con sovrac-
L'emocromatosi ereditaria (EE) è una condizione carico di ferro, comprese le donne mestruate giovani.
caratterizzata da un aumentato assorbimento intesti- Il manifestarsi della malattia è modificato da nu-
nale del ferro e successivo accumulo nelle cellule merosi fattori e, in particolare, nelle donne i cicli me-
parenchimali di organi quali il fegato, il cuore, il pan- struali e le gravidanze costituiscono un elemento pro-
creas e altre ghiandole endocrine, con possibile danno tettivo fino al raggiungimento della menopausa.
tissutale ed insufficienza funzionale degli organi inte-
ressati1-3.
La trasmissione della malattia è autosomica reces- Pazienti e metodi
siva. Il progressivo e massiccio accumulo di ferro
caratteristico di tale patologia è legato a un gene po- Dal novembre 1988 all'ottobre 1998 sono giunti
sto sul cromosoma 6, strettamente associato all' alla nostra osservazione 37 pazienti affetti da
antigene A3 del sistema HLA. Nella popolazione ge- emocromatosi primitiva: 31/37 (83,8%) venivano in-
clusi nel protocollo di terapia mediante salassi presso
Ricevuto: 31 gennaio 1999 – Accettato: 8 marzo 1999 il nostro Centro (4 pazienti non sono stati arruolati
Corrispondenza: per scarsa collaborazione, 2 pazienti sono stati sotto-
Dott.ssa Daniela Bertuzzo
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, posti a terapia ferrochelante con deferossamina
Azienda Ospedaliera di Verona, Policlinico Borgo Roma, sottocute: un paziente a causa dell'intolleranza psico-
Via delle Menegone, 1
37134 VERONA logica alla salassoterapia, l'altro per la contempora-
LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol. 45 - num. 1 gennaio - febbraio 2000 (37-41) 37D. Bertuzzo et al.
Tabella I: suddivisione dei pazienti con emocromatosi ereditaria arruolati nello studio in base ai livelli di ferritinemia
alla diagnosi
Ferritina < 1.000 µg/L 1.000-2.000 µg/L > 2.000 µg/L
(16 pazienti) (7 pazienti) (8 pazienti)
M F M F M F
N. pazienti 10 6 7 0 6 2
Età* 50,3 (+ 12,4) 64,1(+ 7,7) 44,7 (+11,8) 0 48,3 (+12,6) 57,5 (+ 2,1)
M: maschi
F: femmine
*Media (+ DS)
Tabella II: fattori di rischio aggiuntivi per sovraccarico marziale (a-c) e caratteristiche cliniche (d-h) dei pazienti
suddivisi in base ai livelli di ferritinemia alla diagnosi
Ferritina < 1.000 µg/L 1.000-2.000 µg/L > 2.000 µg/L
(16 pazienti) (7 pazienti) (8 pazienti)
a) Abuso di alcool 3/16 1/7 1/8
b) Epatite HBV correlata 1/16 0/7 0/8
c) Epatite HCV correlata 0/16 0/7 0/8
d) Diabete insulino dipendente 0/16 1/7 3/8
e) Intolleranza glucidica 2/16 2/7 1/8
f) Cardiopatia 7/16 0/7 3/8
g) Artropatia 1/16 2/7 2/8
h) Ipogonadismo ipogonadotropo 1/16 0/7 3/8
nea presenza di sindrome mielodisplastica). Dician- trait β-talassemici, dieta iperproteica, pregressa
nove dei 31 pazienti arruolati (61%) appartenevano a epatite) ed a esami bioumorali (esame emocro-
9 gruppi familiari. L'età media dei 31 pazienti alla mocitometrico, funzionalità epatica e markers epatite
diagnosi era 52,1 anni (range 26-75; DS + 11,4 anni); A, B e C, funzionalità renale, curva da carico
l'età media delle donne era 63,4 anni (range 57-75; glicemica, indici aspecifici di flogosi, screening ma-
DS + 7,3 anni); l'età media degli uomini era 50,2 anni lattie autoimmuni, dosaggio degli ormoni dell'asse
(range 26-67; DS + 11 anni). Ventitrè pazienti (74%) ipotalamo ipofisario e degli ormoni tiroidei, principali
erano maschi, 8 pazienti (26%) erano femmine ed il markers tumorali), e strumentali (ecografia addomino-
rapporto M/F era 3,1. Allo scopo di analizzare le ca- pelvica, elettrocardiogramma, ecocardiografia, radio-
ratteristiche cliniche e l'efficacia della salassoterapia grafia delle articolazioni di mani e polsi) (tabella II).
abbiamo suddiviso i pazienti in tre gruppi sulla base Ventidue pazienti (70,9%) sono stati sottoposti ad
dei valori di ferritina. I dati anagrafici dei pazienti sono agobiopsia epatica per valutazione dei depositi di fer-
evidenziati nella tabella I. ro intraepatocitari (colorazione di Pearls) e studio del-
L'ipotesi diagnostica veniva posta secondo i crite- l'architettura epatica. Ai pazienti ed ai familiari di pri-
ri comunemente accettati: ferritina sierica maggiore mo grado venivano eseguite la tipizzazione HLA per
di 400 µg/L (v.n. 30-300 µg/L) in assenza di cause determinare la presenza dell'antigene HLA-A3 e, non
secondarie e saturazione della transferrina superiore appena è stata disponibile la metodica, la ricerca della
al 50%. La conferma era data dalla presenza di fami- mutazione Cys282Tyr a livello del gene HLA-H, as-
liarità e/o dalla presenza delle alterazioni genetiche sociate ad emocromatosi ereditaria (tabella III).
(antigene HLA-A3 e/o mutazione Cys282Tyr a livel-
lo del gene HLA-H) caratteristiche dell'EE. Per un Terapia
migliore inquadramento diagnostico, tutti i pazienti In fase iniziale tutti i pazienti sono stati trattati
venivano sottoposti ad accurato esame clinico ed con 1-2 salassi di 350 mL la settimana; il trattamento
anamnestico per fattori di rischio aggiuntivi (alcool, era di regola ben sopportato, sia soggettivamente che
38Salassoterapia nell’emocromatosi ereditaria Tabella III: principali dati di laboratorio alla diagnosi nelle 3 categorie di pazienti Ferritina < 1.000 µg/L 1.000-2.000 µg/L > 2.000 µg/L Ferritina (mg/L) M media (DS) 578,5 (+201,3) 1.416,0 (+304,7) 2.755 (+674,9) Sat. TIBC (%)* M media (DS) 62,8 (+21,9) 77,3 (+25,86) 75,2 (+17,7) Ferritina (mg/L) F media (DS) 513,3 (+109,6) 2.890,6 (+622,9) Sat. TIBC (%)** F media (DS) 66,3 (+11,3) 86,5 (+19,1) ALT 50 - 100 U/L ** 2/16 4/7 3/8 ALT >100 U/L** 0/16 1/7 4/8 HLA-A3 eterozigote 7/16 1/7 3/8 HLA-A3 omozigote 7/16 1/7 0/8 Mutaz. Cys282Tyr (gene HLA-H) 8/11 3/5 3/4 M: maschi F: femmine * Saturazione Total Iron Binding Capacity ** Alanino aminotransferasi (valori normali < 50 U/L) oggettivamente; l'efficacia della terapia veniva valu- significativa nei gruppi con ferritinemia compresa tra tata monitorando la ferritina sierica e la saturazione 1.000 e 2.000 µg/L e con ferritinemia maggiore di della transferrina, considerando ottimale il rag- 2.000 µg/L: intolleranza glucidica (21,4%), diabete giungimento di valori di ferritina
D. Bertuzzo et al.
Tabella IV: principali dati anatomopatologici (biopsia epatica)
Ferritina < 1.000 µg/L 1.000-2.000 µg/L > 2.000 µg/L
(valutati 8/16 paz.) (valutati 7/7paz.) (valutati 7/8 paz.)
Colorazione di Pearls
++ 2/8 1/7 0/7
+++ 6/8 2/7 1/7
++++ 0/8 4/7 2/7
Fibrosi portale 0/8 0/7 2/7
Cirrosi 0/8 1/7 2/7
Epatocarcinoma 0/8 0/7 1/7
Tabella V: trattamento dell’ emocromatosi ereditaria (terapia di attacco)
Ferritina < 1.000 µg/L 1.000-2.000 µg/L > 2.000 µg/L
(16 pazienti) (7pazienti) (8 pazienti)
Pazienti Maschi 10/16 7/7 6/8
N. salassi* 14,6 (+5,3) 28,6 (+11) 53,0 (+17,3)
Settimane** 14,8 (+7,7) 20,0 (+8,8) 51,0 (+17,3)
Pazienti Femmine 6/16 0/7 2/8
N. salassi* 15,2 (+12,4) 0 107 (+11,3)
Settimane** 22,7 (+17,6) 0 80 (+19,7)
* Numero di salassi necessari per raggiungere livelli di ferritinemia < 70 mg/L.
** Numero di settimane necessarie per raggiungere livelli di ferritinemia < 70 mg/L
Tabella VI: caratteristiche cliniche dopo la normalizzazione della ferritina
Ferritina < 1.000 µg/L 1.000-2.000 µg/L > 2.000 µg/L
(16 pazienti) (7 pazienti) (8 pazienti)
Diabete insulino dipendente 0/16 1/7 3/8
Intolleranza glucidica 1/16 1/7 0/8
Cardiopatia 7/16 0/7 3/8
Ipogonadismo ipogonadotropo 1/16 0/7 3/8
Artropatia 2/16 1/7 2/8
ALT < 50 U/L 16/16 7/7 7/8
di Pearls proporzionale alla ferritinemia dei pazienti, vano in tutti i pazienti (tabella VI): l'intolleranza
mentre la presenza di fibrosi e cirrosi era rilevabile glucidica regrediva in 3/5 (60%) pazienti; l'alterazio-
solamente nei pazienti appartenenti agli ultimi 2 gruppi ne degli indici di funzionalità epatica regrediva in 13/
(con livelli maggiori di ferritinemia alla diagnosi), dato 14 (93%) pazienti, anche nei pazienti con diagnosi
in accordo con la letteratura6. istologica di fibrosi o cirrosi epatica. Il quadro
A questi apparteneva anche un paziente con dia- cardiologico, il diabete, l'artropatia e l'ipogonadismo non
gnosi di carcinoma epatocellulare trattato traevano, invece, chiaro beneficio dalla salassoterapia.
chirurgicamente nel 1993 e attualmente in remissione
di malattia.
La tabella V riassume il numero di salassi ed il Conclusioni
numero di settimane necessari per raggiungere livelli
di ferritinemia inferiori a 70 µg/L. Dopo la terapia sia I dati riportati nel nostro studio, analogamente a
le condizioni cliniche che i dati bioumorali migliora- quanto presente in letteratura8-11, evidenziano come i
40Salassoterapia nell’emocromatosi ereditaria
disturbi clinici siano proporzionali all'accumulo di pazienti. Si è assistito, inoltre, al miglioramento cli-
ferro nell'organismo e nella maggior parte reversibili nico e laboratoristico di alcuni dei parametri alte-
dopo la sua rimozione; anche nel nostro lavoro non rati alla diagnosi, in particolare la funzionalità
rispettano questo andamento il diabete insulino-dipen- epatica ed il diabete.
dente e l'artropatia, che non traggono beneficio dalla
salassoterapia.
Nei pazienti con danni epatici irreversibili (fibrosi Bibliografia
e cirrosi) si è assistito a normalizzazione degli indici 1) Bacon BR: Causes of iron overload. New Engl J Med, 326, 126,
di funzionalità epatica. I risultati terapeutici ottenuti 1992.
ci sembrano soddisfacenti e confrontabili con quanto 2) Corwin QE, James PK: Screening for hemocromatosis . New
riportato in letteratura 6-11 ; il programma di Engl J Med, 328, 1616, 1993.
salassoterapia è stato ben tollerato e non è stato so- 3) Andrews N, Levy J: Iron is hot: an update on the pathophysiology
speso in nessun paziente per insorgenza di of hemochromatosis. Blood, 92, 6,1845, 1998.
complicanze. In tutti e 31 i pazienti arruolati si è otte- 4) Stremmel W, Riedel HD, Niederau C, Strohmeyer G:
nuta la normalizzazione della ferritinemia. Pathogenesis of genetic haemocromatosis. Eur J Clin Invest,
23, 321,1993.
Nei pazienti trattati in fase preclinica non c'è stata
progressione di malattia e, quindi, danno d'organo; 5) Burke W, Thomson E, Khoury M et al.: Hereditary
Hemochromatosis - Gene discovery and its implications for
tale osservazione rafforza la necessità di praticare una population based screening. JAMA, 280, 172, 1998.
diagnosi precoce e lo screening familiare del probando
6) Fargion S, Mandelli C, Piperno A et al.: Survival and prognostic
al fine di iniziare un trattamento depletivo preventivo. factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis.
Nei soggetti con epatopatia, diabete e/o artropatia non Hepatology, 15, 655, 1992.
altrimenti inquadrati, è opportuno controllare il bi- 7) Brittenham GM: New advances in iron metabolism, iron
lancio marziale. deficiency, and iron overload. Curr Opin Hematol, 1, 101, 1994.
8) Niederau C, Fischer R, Purschel A et al.: Long term survival in
patient with Hereditary Hemochromatosis. Gastroenterology,
110, 1107,1996.
Riassunto
9) McLaren C, Gordeuk V, Looker A et al.: Prevalence of
heterozygotes for hemochromatosis in the white population of
Nel presente lavoro abbiamo analizzato la rispo- the United States. Blood, 86, 2021,1995.
sta alla salassoterapia in 31 pazienti affetti da
10) Brittenham GM, Olivieri NF, Rouault TA: Iron physiology and
emocromatosi ereditaria, suddivisi in 3 gruppi in base iron overload. American Society of Hematology-Education
ai livelli di ferritinemia alla diagnosi. Program.
Il trattamento è stato ben tollerato e ha portato 11) Barton J.C, Bertoli LF: Hemochromatosis: the genetic disorder
alla normalizzazione della ferritinemia in tutti i 31 of the Twenty-first century. Nature Medicine, 2, 394, 1996.
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