Rischi di cancro attribuibili ad agenti occupazionali nella popolazione generale e in gruppi di lavoratori esposti - Snop
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Rischi di cancro attribuibili ad
agenti occupazionali nella
popolazione generale e in gruppi
di lavoratori esposti
Francesco Barone-Adesi,
Roberto Calisti, Franco Merletti
CANC TUM 2018
Civitanova Marche, 28 giugno 2018Modelli della cancerogenesi
multistadiale (I)Modelli della cancerogenesi
multistadiale (II)Mutazioni «spontanee» ed altri eventi
cellulari «spontanei» che possono impattare
sul processo di cancerogenesi si verificano
continuamente.
• L’organismo tende a mantenere la propria
omeostasi anche mediante processi
fisiologici, permanentemente attivi, di
riparazione delle alterazioni intervenute a
carico del DNA e di altre strutture cellulari
significative.Le cellule mutate (per travalicamento dei
meccanismi riparativi del DNA e di altre
strutture cellulari rilevanti) possono replicarsi
in misura eccessiva e disordinata.
.
• Meccanismi di controllo sovra-cellulare
(apoptosi ed altro) sovraintendono
all’eliminazione delle cellule mutate e
disfunzionali, o comunque inutili, rispetto al
mantenimento dell’omeostasi.Incrementi dell’intensità e/o della durata
dell’esposizione ad agenti cancerogeni …
• … determinano un incremento della
probabilità che una cellula sfugga a tutti i
meccanismi di controllo, giunga a configurarsi
come cellula tumorale tout court e,
proliferando, dia luogo a una popolazione
cellulare neoplastica
=
• … determinano un incremento del rischio di
cancro.Modelli della cancerogenesi
multistadiale (III)E’ nozione comune che, salvo casi molto
estremamente particolari …
• … proprio grazie ai meccanismi di
difesa / controllo anzidetti, ad
ammalarsi di cancro è solo una
frazione (solitamente modesta) di
quanti sono stati esposti ad un
agente cancerogeno.Coorte dei lavoratori maschi della Eternit di
Casale Monferrato, pesantemente esposti
ad amianto (Magnani et al, 2008)
• Morti totali 1438
• Morti per ca del peritoneo 36 (2.5 %)
• Morti per ca della pleura 96 (6.7 %)
• Morti per ca del polmone 237 (17 %)«Coorte delle coorti» (studio pooled) di lavoratori maschi pesantemente esposti ad amianto in Italia (Ferrante et al, 2017) • Morti totali 18370 • Morti per ca del peritoneo 136 (0.7 %) • Morti per ca della pleura 611 (3.3 %) • Morti per ca del polmone 2411 (13 %)
E’ rimasto eccezionale il caso di un piccolo gruppo di 15 lavoratori addetti alla distillazione della naftilamina che si ammalarono tutti di cancro della vescica, “suggerendo che per elevati livelli di esposizione a cancerogeni potenti la suscettibilità individuale è irrilevante” Vineis P Epidemiology of cancer from exposure to arylamines. Environ Health Perspect 1994, 102 Suppl. 6: 7-10
A POSTERIORI … … possiamo cercare di ricostruire quale impatto abbia avuto una determinata esposizione a cancerogeni sull’incidenza e i tempi di comparsa di un determinato tipo di cancro: ✓ nel complesso di una «popolazione generale» comprendente soggetti che sono stati e che non sono stati esposti; ✓ all’interno di un gruppo di lavoratori che, in varia misura, sono stati tutti esposti.
L’incremento del rischio di cancro, stimato a
priori, e l’incremento del carico di malattia
neoplastica riscontrato a posteriori,
possono essere letti entrambi:
• come incremento della frequenza di tumori in un dato
gruppo di popolazione che è stato esposto all’agente
di rischio
• come accelerazione del processo di cancerogenesi,
dal quale una più precoce comparsa del cancro
nella storia di una persona / di una popolazione.Non si tratta di due processi diversi, ma di due chiavi di lettura del medesimo processo Accelerare il processo di cancerogenesi comporta: ✓ che una certa quota di casi del tipo di cancro in studio compaia in età più precoci di quelle in cui il medesimo tipo di cancro tende a presentarsi nella popolazione di riferimento non esposta; ✓ che il carico totale di casi del tipo di cancro in studio aumenta perché, in assenza dell’esposizione, una parte di quei casi non sarebbe giunta a manifestarsi per intercorrente decesso determinato da altra causa.
«Tra le altre possibili definizioni, il rischio attribuibile (RA) è stato considerato essere la frazione di malattia incidente in una data popolazione che non si sarebbe verificata se il fattore di rischio fosse stato assente.» • trad. it. da Barone Adesi F, Richiardi L, Merletti F Population attributable risk for occupational cancer in Italy. Int J Occ Environ Health 2005, 11(1): 23-31
«Stimando degli RA (sia tra gli esposti, sia di
popolazione) per tipi di cancro che in diversi
individui possono essere causati da esposizioni a
diversi agenti, la somma dei singoli RA può
assommare a più del 100 %. Questo perché, per
alcuni individui con più di un fattore di rischio, la
malattia avrebbe potuto essere prevenuta in più di
un modo (…)»
• trad. it. da Barone Adesi F, Richiardi L, Merletti F
Population attributable risk for occupational cancer in Italy.
Int J Occ Environ Health 2005, 11(1): 23-31Studi caso-controllo di popolazione condotti
in Italia sull’associazione tra esposizione ad
asbesto e tumore polmonare
Studio OR Prevalenza Rischio
esposizione attribuibile
popolazione
Pastorino (1984) 1.9 11% 7%
Ronco (1988) 2.4 2% 3%
Bovenzi (1993) 1.6 37% 20%
De Matteis (2012) 1.7 32% 18%Stima del numero di casi di tumore del polmone
attribuibili ogni anno ad amianto in Italia
Numero Frazione Casi dovuti
totale eziologica all’amianto
Mesoteliomi 1000 100% 1000
Tumori polmone 25000 5% 1250
25000 10% 2500
25000 20% 5000Eccesso di diversi tipi di tumore nella coorte
Eternit per anno di follow up. Uomini.
.004
.003
Tassi
.002
.001
0
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Anno
Polmone Pleura
PeritoneoRapporto tumori polmonari in eccesso su
mesoteliomi della pleura nella coorte Eternit per
anno di follow up. Uomini.
2.5
2
1.5
1
.5
1960 1970 1980 1990 2000
AnnoFormule derivate dai modelli matematici di
cancerogenesi - Tumore polmonare
RR=(1+k*EC)
RR = rischio relativo
EC: esposizione cumulativa
k: fattore di proporzionalità
Health Effect Institute 1991Diverse relazioni dose-risposta per il tumore
polmonare
Van Der Bij 2013Effetto dell’amianto a “basse” dosi sul rischio
di tumore polmonare
Modello RR 4 f-y/ml RR 40 f-y/ml
tutti i tipi di fibre 1.013 1.133
anfiboli 1.022 1.232
crisotilo 1.006 1.064
miste 1.018 1.194
Van Der Bij 2013Tassi di mesotelioma predetti per diverse durate
di esposizione
.035
.03
.025
Tassi
.02
.015
.01
10 20 30 40
Durata esposizione (anni)
5 fibre/ml 10 fibre/mlTassi di tumore pleurico al trascorrere del tempo
dalla prima esposizione
8
6
Rates
4
(per 1000 py)
2
0
15 20 25 30 35 40 45 50 55
Time since first exposure (years)
Selikoff cohort
Eternit cohort
Barone-Adesi 2008Tassi di tumore peritoneale al trascorrere del
tempo dalla prima esposizione
8
6
Rates 4
(per 1000 py)
2
0
15 20 25 30 35 40 45 50 55
Time since first exposure (years)
Selikoff cohort
Eternit cohort
Barone-Adesi 2008SMR tumore polmonare al trascorrere del tempo
dalla prima esposizione
5
4
3
SMR
2
1
0 10 20 30 40 50 60
Time since first exposure (years)
Selikoff cohort
Eternit cohortAndamento predetto del rischio relativo (RR)
di tumore polmonare dopo la cessazione
dell’esposizione ad amianto
2.5
2
RR
1.5
1
.5
0 20 40 60 80 100
Eta (anni)Effetto sinergico di fumo ed amianto -
Tumore polmonare
Tassi Rate Relative risk
(x 100000) difference
Non esposto non 11 0 1
fumatore
Esposto ad 58 47 5
amianto
Fumatore 123 112 11
Esposto ad 602 591 53
amianto e fumatore
Hammond 1979Calcolo del rischio cumulativo di tumore polmonare in esposti ad amianto e fumatori • Tassi età specifici di mortalità per tumore del polmone in Italia • RR amianto: 2 (risultato di 20 anni di esposizione a 1 fibra/ml) • RR fumo: 20 • Multiplicativity index: 0.83 • Tassi età specifici di mortalità per tutte le cause in Italia per il calcolo dei rischi competitivi di morte
Rischio cumulativo di tumore polmonare in
esposti ad amianto e fumatori
31%
.3
.2
18%
2%
.1Effetto della cessazione del fumo di tabacco in
ex-esposti ad amianto - Tumore polmonare
20
15
RR
10
5
0
0 10 20 30 40
Anni dalla cessazione dell'abitudine al fumo
North America Insulators Wittenoom
Great Britain Asbestos Survey
Markovitz 2013; Frost 2011; Reid 2006Effetto della cessazione del fumo di tabacco
in ex-esposti ad amianto - Tumore polmonare
20
15
RR
10
5
0
0 10 20 30 40
Anni dalla cessazione dell'abitudine al fumo
North America Insulators Wittenoom
Great Britain Asbestos Survey
Markovitz 2013; Frost 2011; Reid 2006Qualche applicazione pratica di quanto detto finora
al calcolo dei rischi attribuibili (RA) di popolazione
nel contesto italiano:
➢ per il tumore del polmone (facendo uso di liste di
attività industriali e occupazioni): tra il 5 e il 36 %
➢ per il cancro della vescica urinaria: tra il 4 e il 24
%
trad. it. da Barone Adesi F, Richiardi L, Merletti F Population
attributable risk for occupational cancer in Italy. Int J Occ
Environ Health 2005, 11(1): 23-31Per concludere: proviamo a immaginare cosa sia
accaduto a ciascuno dei singoli pazienti che
abbiano contratto un tumore polmonare e che siano
stati esposti ad amianto e/o a fumo di tabacco.
E’ difficile pensare che anche per uno solo di essi
l’una e/o l’altra delle esposizioni siano state prive di
qualunque effetto riguardo sia alla probabilità di
ammalarsi, sia al momento della loro vita in cui sono
ammalati.
Grazie per l’attenzione, buon lavoro !!!Puoi anche leggere
