POSITION PAPER LA RESPONSABILITÀ MEDICA NELLA PRESCRIZIONE TERAPEUTICA NELL'ERA DEI FARMACI A BREVETTO SCADUTO E DEI FARMACI EQUIVALENTI - SIICP
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POSITION PAPER
LA RESPONSABILITÀ MEDICA
NELLA PRESCRIZIONE TERAPEUTICA
NELL’ERA DEI FARMACI A BREVETTO SCADUTO
E DEI FARMACI EQUIVALENTI
Topics:
Definizione di farmaco equivalente
Il Dossier di Registrazione di un farmaco
Concetto di bioequivalenza e studi dimostrativi
Bioequivalenza ed equivalenza terapeutica
Il fenomeno del biocreep
Sostituibilità dei medicinali
Responsabilità professionale e regole di buona pratica medica nella prescrizione terapeutica
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Registrazione presso il Tribunale di Foggia n. 13/08 del 7/6/2008
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Vol 7, No 2, 2017 - Finito di stampare nel novembre 2017 Author’s Guide is available on the journal’s website www.siicp.it.
Editor in Chief
Giuseppe Maso
Executive Editor
EDITORIAL BOARD Vincenzo Contursi
Antonio Infantino
Augusto Zaninelli
Associate Editors
Francesco Bogliolo Savona Paolo Evangelista L’Aquila Antonio Pugliese Taranto
Francesco Carelli Milano Mauro Martini Milano Diego Sabbi Alessandria
Franco Carnesalli Milano Antonio Moschetta Bari Alfonso Sauro Caserta
Giovanni Colucci Martina Franca Antonio Nicolucci Chieti Irma Scarafino Bari
Alfredo Cuffari Roma Ciro Niro Foggia Roberto Stella Varese
Giovanni Battista D’Errico Foggia Luciano Orsini Chieti Filippo Zizzo Milano
Giovanni Di Giacinto Urbino Antonio Cione Avellino
Clinical Advisors
Allergology - Immunology Gender Pharmacology Neurology
Gennaro D’Amato Napoli Flavia Franconi Sassari Paolo Livrea Bari
Cardiology Geriatrics Oncology
Matteo Di Biase Foggia Domenica Lo Russo Milano
Mauro Zamboni Verona
Orthopedics
Cardiovascular Surgery Hematology Michele D’Arienzo Palermo
Giuseppe Di Eusanio Teramo Marco Cattaneo Milano
Pathology
Clinical Biochemistry Infectious Diseases Eugenio Maiorano Bari
Mario Plebani Padova Elio Castagnola Genova
Pediatrics
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Dietetics and Clinical Nutrition Internal Medicine
Giovanni De Pergola Bari Enzo Manzato Padova Pharmacology
Luigia Trabace Foggia
Endocrinology Medical Ethics
Francesco Giorgino Bari Mariano Cingolani Macerata Pneumology
Leonardo M. Fabbri Modena
Gastroenterology Medical Psychology Psychiatry
Massimo Campieri Bologna Antonello Bellomo Foggia Marcello Nardini Bari
Gender Medicine Nefrology Urology
Anna Maria Moretti Bari Loreto Gesualdo Foggia Giario Conti Como
Peter J. Barnes UK Rob Horne UK Jim Reid New Zeland
Jean Bousquet France Alan Kaplan Canada Miguel Roman Rodriguez Spain
Daniela Cota France Mark L. Levy UK Danica Rotar Slovenia
Beverly Cox UK Christos Lionis Greece Dermot Ryan UK
Mark Davis UK Anders Ostrem Norway Seneth Samaranayake SriLanka
Jan De Maeseneer Belgium Susanna Palkonen Belgium Bart Thoonen Netherlands
Monica Fletcher UK Sarath Paranavitane SriLanka Ron Tomlins Australia
UK Mahendra Patel UK Sian Williams UK
John Haughney UK Hilary Pinnock UK Barbara Yawn USA
Thomas Hausen Germany David Price UK M. Osman Yusuf Pakistan
Maria Grazia Albano Foggia Vittorio Fineschi Foggia Antonio Pugliese Taranto
Francesco Bartolomucci Bari Maria Pia Foschino Barbaro Foggia Paolo Rossi Terni
Claudio Borghi Bologna Gianfranco Gensini Firenze Vincenzo Rucco Udine
Francesco Bovenzi Lucca Biagio Giordano Brindisi Diego Sabbi Alessandria
Marco Cambielli Tradate Dario La Fauci Milano Luigi Santoiemma Bari
Franco Carnesalli Milano Matteo Landriscina Foggia Senia Seno Imperia
Marco Ciccone Bari Maurizio Mancuso Como Gianfranco Sinagra Trieste
Lorenzo Corbetta Firenze Alberto Marsilio Venezia Giovanni Strippoli Chieti
Maurizio Congedo Lecce Massimo Martelloni Lucca Michele Tondo Lecce
Antonio Di Malta Cremona Mauro Martini Milano Anastasio Tricarico Napoli
Giuseppe Di Pasquale Bologna Nicola Marzano Bari Gino Antonio Vena Bari
Simona Donegani Milano Pierluigi Paggiaro Pisa Vito Vulpis Bari
Rosa Donnaloia Bari Gianfranco Parati Milano Filippo Zizzo Monza
Claudio Ferri L’Aquila Gianni Passalacqua Genova Carmela Zotta Milano
Alberto Pilotto Vicenza
NORME PER GLI AUTORI
INTRODUZIONE seguente ordine:
I manoscritti devono essere indirizzati all’attenzione del Dr. Giuseppe Maso, Editor in Chief, e sottoposti a. Razionale;
esclusivamente per e-mail ai seguenti indirizzi di posta elettronica: b. Materiali e metodi;
segreteria@ijpc.it e giuseppe.maso@ijpc.it. c. Risultati;
d. Conclusioni;
ISTRUZIONI GENERALI Tutti i dati dell’abstract devono essere presentati anche nel testo o nelle tabelle;
1. I manoscritti devono essere accompagnati da una lettera indirizzata all’Editor in Chief, che deve 2.Tutti gli altri manoscritti (Casi Clinici, Corrispondenza, Editoriali, Opinioni, Prospettive attuali, Ras-
contenere i seguenti dati: segne, Area GPwSI, Educazione Continua in Medicina, EBM, Focus On, Revisioni) devono essere ac-
a) l’indicazione della Sezione per la quale il manoscritto è sottoposto; compagnati solo da un breve abstract in italiano e in inglese di non più di 200 parole;
b) la dichiarazione che il contenuto del manoscritto è originale, non è stato pubblicato e non è oggetto 3. Nell’abstract non possono essere utilizzate abbreviazioni ad eccezione delle unità standard di mi-
di valutazione presso altre riviste, eccetto che come abstract; sura e i simboli chimici;
c) l’attestazione che il manoscritto è stato letto ed approvato da tutti gli autori; 4. Alla fine dell’abstract devono essere inserite da due a sei parole chiave, selezionate dall’elenco ri-
2. In allegato al manoscritto dovranno essere inviati: portato da Medical Subject Headings, National Library of Medicine (www.nlm.nih. gov/mesh/me-
a) dichiarazione di cessione dei diritti alla Casa Editrice in caso di pubblicazione dello stesso, in nome shhome.htlm).
e per conto di tutti gli autori, con firma autografa del primo, [es.: I sottoscritti autori (…), qualora 5. Allegare miniabstract in italiano di circa 50 parole che illustri gli elementi essenziali del lavoro,
l’articolo in oggetto intitolato (…) venga pubblicato, trasferiscono i diritti d’autore alla Casa Editrice utile per la stesura dei “Content”.
“Edicare Publishing srl”], ed il consenso al trattamento dei dati personali per gli scopi connessi alla
pubblicazione dell’articolo; TESTO
b) nel solo caso di articoli di ricerca che abbiano previsto la sperimentazione su animali: dichiarazione 1. Il testo può essere redatto in italiano o in inglese;
di conformità, in nome e per conto di tutti gli autori, con firma autografa del primo, con le disposizioni 2. Una lista di abbreviazioni o acronimi utilizzati (es.: ECG, IMA, BPCO, IVS, ecc.) deve essere riportata
della “Dichiarazione di Helsinki”; in una pagina a parte con la loro definizione;
c) nel solo caso di articoli di ricerca di “studi clinici controllati” (se pertinente): dichiarazione di ap- 3. Unità standard di misura e simboli chimici devono essere abbreviati secondo le norme indicate in
provazione da parte del Comitato Etico della Istituzione di pertinenza, in nome e per conto di tutti Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, elaborate dal International
gli autori, con firma autografa del primo; Committee of Medical Journal Editors e pubblicate in Ann Intern Med 1982;96:766-71 e BMJ
3. Il manoscritto deve essere redatto con un “editor di testo” e salvato in formato “.doc”, a spaziatura 1982;284:1766-70;
doppia e margini di 2 cm su ogni lato. Non è consentito l’utilizzo di formato “.pdf”; 4. I riferimenti bibliografici, le figure e le tabelle devono essere citati nel testo in ordine progressivo,
4. Il manoscritto deve essere redatto in pagine differenti nel seguente ordine: usando numeri arabi;
a) titolo (in italiano e in inglese), autori e rispettive affiliazioni, l’autore cui và inviata 5. Il testo deve essere strutturato in paragrafi con relativi sottotitoli. Il testo di articoli originali deve
la corripondenza con indirizzo postale elettronico e recapito telefonico; essere strutturato in paragrafi con il seguente ordine:
b) abstract e parole chiave (in italiano e in inglese); a. Introduzione;
c) testo (in italiano o in inglese); b. Materiali e metodi;
d) ringraziamenti; c. Risultati;
e) bibliografia; d. Discussione;
f) tabelle; 6. Eventuali ringraziamenti devono essere riportati alla fine del testo, prima della bibliografia.
g) legende delle figure;
h) figure; BIBLIOGRAFIA
5. Le pagine devono essere numerate consecutivamente, partendo da pagina 1 con titolo; 1. Le voci bibliografiche devono essere indicate nel testo con numeri arabi ed elencate in una sezione
6. Allo scopo di mantenere un’adeguata uniformità di stile, la Redazione può se necessario, apportare separata, usando la doppia spaziatura, in numero progressivo secondo l’ordine di comparsa nel testo;
variazioni linguistiche al manoscritto; queste saranno inviate agli autori per approvazione in fase di 2. Le voci bibliografiche a fine articolo devono essere rigorosamente redatte rispettando punteggia-
revisione delle bozze. tura, spaziatura, corsivi, etc., come da esempio seguente: “5. Craig D, Mirakhur A, Hart DJ, McIlroy
SP, Passmore AP. A cross-sectional study of neuropsychiatric symptoms in 435 patients with Alzhei-
PAGINA DEL TITOLO mer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13:460-468.”;
La pagina del titolo (prima pagina) deve contenere: 3. Citare tutti gli autori se sono 6 o meno di 6, altrimenti citare solo i primi 3 ed aggiungere “et al.”;
1. Il titolo del manoscritto (in italiano e in inglese) senza abbreviazioni; nome per esteso 4. Comunicazioni personali, dati o osservazioni non pubblicate e articoli inviati per la possibile pub-
e cognome degli autori, con titolo e istituzione di appartenenza; blicazione non possono essere inclusi nella lista delle voci bibliografiche, ma possono essere citati
2. Il nome dell’Istituzione presso la quale il lavoro è stato eseguito, ed eventuale fonte solo nel testo;
e natura del sostegno finanziario alla ricerca (nel caso di pubblicazione di articoli originali di ricerca); 5. Le abbreviazioni delle riviste devono essere conformi a quelle usate da “Index Medicus, National
3. Il nome, l’indirizzo postale completo di codice di avviamento, numero di telefono ed e-mail del- Library of Medicine”.
l’autore cui va indirizzata la corrispondenza (corresponding author) per comunicazioni, bozze e ri-
chieste di estratti. TABELLE
1. Le tabelle devono essere dattiloscritte a spaziatura doppia su pagine separate, con il numero ed il
ABSTRACT titolo centrato sulla tabella. Le tabelle devono essere numerate con numeri arabi progressivi, se-
1. Gli articoli originali di ricerca devono essere accompagnati da un abstract in italiano e in inglese, guendo l’ordine di numerazione con cui sono citate nel testo;
contenente non più di 300 parole, strutturato in quattro paragrafi, ciascuno con il proprio titolo, nel 2.Tutte le abbreviazioni riportate devono essere identificate e spiegate in ordine alfabetico sotto alle
Position Paper: La responsabilità medica nella prescrizione terapeutica nell’era dei farmaci a brevetto scaduto e dei farmaci equivalenti Clinical Practice
tabelle. Anche i simboli usati (asterischi, cerchietti, ecc.) devono essere spiegati; Opinioni di esperti autorevoli in un particolare settore che possano stimolarePratica
controversie;Clinica
3. Le tabelle devono essere comprensibili senza ulteriori chiarimenti e i dati non devono essere du- h. Reviews / Letteratura
plicati nel testo o nelle figure; Articoli di esperti riconosciuti, in forma di estese revisioni, messe a punto e position paper, su argomenti
4. Per la riproduzione di tabelle già pubblicate è necessario allegare il permesso da parte dell’autore di interesse generale.
e dell’Editore.
Le “Lettere” sono pubblicate in ogni numero di IJPC. Alcune lettere potrebbero essere pubblicate so-
FIGURE lamente online. Gli autori possono commentare articoli pubblicati o importanti argomenti su tema-
Il termine “figura” si riferisce alle illustrazioni, fotografie, radiografie, scansioni, sonogrammi, dia- tiche cliniche. Le lettere non dovrebbero superare le 500 parole, con il limite di una tabella o figura
grammi, grafici, flow chart, algoritmi, ecc. e non più di sei riferimenti bibliografici. Le lettere inviate per la pubblicazione su IJPC non devono
Si sconsiglia il tentativo di ottenere il permesso di pubblicare immagini dall’Editore originale. Consi- essere sottoposte ad altra pubblicazione. I possibili conflitti di interesse vanno esclusi prima della
derate le crescenti difficoltà nell’ottenere i necessari permessi, consigliamo fortemente
fortementeagli
gli autori di pubblicazione.
creare tabelle e figure originali. 3. Reviews / Rubriche
Le figure devono essere in formato “.ppt” (solo per diagrammi, grafici ed algoritmi; non utilizzabile Sezione principalmente riservata alla pubblicazione dei contributi scientifici di esperti individuati a
per immagini importate), “.jpg” o “.tiff” con risoluzione minima 600 DPI. Le figure non possono essere cura dei Comitati Editoriale e Scientifico del giornale:
inserite all’interno del testo. a. Books / Libri
Selezione delle produzioni editoriali italiane e internazionali dedicate alle cure primarie, alla metodologia
Per ogni chiarimento circa la preparazione di immagini per il manoscritto, contattare Luigi Starace, clinica e sanitaria, alle medical humanities, alla comunicazione e ai cambiamenti della medicina;
Art and Photo Director di IJPC, via e-mail: luigi.starace@ijpc.it. b. Continuing Medical Education / Educazione Continua in Medicina
Articoli di esperti riconosciuti in tema di formazione pre-laurea e post-laurea in Italia e nel mondo;
Legenda delle figure c. Gender Medicine / Medicina di Genere
La legenda delle figure deve essere dattiloscritta a spaziatura doppia su pagine separate. Articoli ed approfondimenti orientati alle specificità cliniche, biologiche, psicologiche, funzionali, ge-
Le figure devono essere numerate con numeri arabi progressivi, seguendo l’ordine di numerazione stionali e socio-culturali della Medicina di Genere;
con cui sono citate nel testo. d. General Practitioner with Special Interests (GPwSIs) / Medico di Famiglia con Interessi Speciali
Tutte le abbreviazioni riportate nelle figure devono essere identificate e spiegate in ordine alfabetico Articoli di medici di famiglia, con particolare competenza in specifiche aree cliniche (allergologia, car-
alla fine di ciascuna legenda. Anche i simboli usati (frecce, linee continue e tratteggiate, cerchietti, diologia, dermatologia, diabetologia, gastroenterologia, gerontologia, ginecologia, nefrologia, neuro-
ecc.) devono essere spiegati. logia, oncologia, pneumologia, reumatologia, ecc.) in forma di revisioni, messe a punto, position paper
Per la riproduzione di figure già pubblicate è necessario allegare il permesso da parte del Publisher. su argomenti di particolare interesse per la attività professionale del Medico di Famiglia;
e. Guidelines and Evidence Based Medicine / Linee Guida e Medicina Basata sulle Evidenze
BREVE BIOGRAFIA Articoli di esperti riconosciuti su Linee Guida ed Evidenze Scientifiche e i possibili riflessi sulla pratica
Include una breve biografia di ogni autore (non più di 100 parole). Sintetizza, per ognuno, titoli, for- clinica del Medico di Famiglia;
mazione professionale e posizione attuale. f. Journal & Guidelines News / Notizie da Riviste e Linee Guida
Bollettino di breve e puntuale revisione bibliografica di articoli scientifici e linee guida recentemente
SEZIONI DEL GIORNALE pubblicati sulle maggiori riviste scientifiche del panorama internazionale;
1. Editorials / Editoriali g. Medical Humanities / Medicina Umanistica
Articoli e/o commenti che rappresentano l’opinione di ricercatori ed esperti riconosciuti nella comuntà Argomenti e riflessioni sul mondo della medicina e sulla figura del medico, partendo da prospettive uma-
scientifica nazionale e internazionale; nistiche, mediatiche e artistiche, più che cliniche e scientifiche;
2. Articles / Articoli h. Pointing up / In Evidenza
Sezione riservata alla pubblicazione di articoli originali inviati liberamente ed autonomamente dagli Sezione dedicata alla divulgazione e promozione di iniziative culturali, editoriali, di ricerca ed in generale
autori, secondo le modalità previste dall’Editore: di tutto quanto di particolare interesse per le Cure Primarie;
a. Case Reports / Casi clinici i. Primary Care / Cure Primarie
Presentazione di casi clinici rilevanti sul piano diagnostico e clinico-gestionale; Commenti ed opinioni di esperti su aspetti di interesse per le Cure Primarie, con particolare riguardo agli
b. Clinical Practice / Pratica Clinica aspetti epidemiologici e gestionali-organizzativi della Medicina di Famiglia e della assistenza territoriale;
Articoli di esperti riconosciuti, in forma di aggiornamento, revisione e messe a punto, su temi clinici dia- j. Web References / Riferimenti Web
gnostico-terapeutici e gestionali di interesse per l’ attività professionale del Medico di Famiglia; Selezione di siti web a carattere scientifico e/o divulgativo, italiani ed internazionali, correlati ai contenuti
c. Current Perspectives / Prospettive Attuali di questo numero, con risorse, utilità e link per l’approfondimento specifico.
Articoli di esperti riconosciuti su risultati di laboratorio o clinici prodotti con metodi consolidati o innovativi
che possono incidere sui percorsi decisionali diagnostico-terapeutici o su ipotesi di lavoro e/o di ricerca Gli articoli indirizzati alla sezione “Rubriche” sono normalmente pubblicati su invito degli “editor”;
che possano stimolare discussione e commenti su temi di interesse generale; tuttavia possono essere occasionalmente accettati contributi liberamente inviati all’editor, purchè
d. Focus On / Approfondimento conformi alla linea editoriale del giornale.
Articoli o commenti per l’approfondimento a cura di esperti riconosciuti su argomenti di attualità di in- 4. Info&More / Informazioni
teresse generale nei vari ambiti della Medicina di Famiglia; La Sezione rappresenta la finestra del giornale aperta sul mondo medico in generale e delle Cure Primarie
e. Letters / Lettere in particolare, dedicata ad informazioni di vario genere: politica sanitaria, eventi, world report, news.
Lettere agli “Editor”, contenenti commenti su argomenti o articoli scientifici recentemente pubblicati che
abbiano interesse per la pratica clinica del medico di famiglia e per la professione in genere. Gli autori GUIDELINES AND SUGGESTIONS FOR AUTHORS
degli articoli citati nella lettera potranno essere invitati dall’editor a rispondere per stimolare la discussione The English version of the authors guidelines is available on the journal’s website at www.ijpc.it.
su temi di interesse generale; Please provide for scientific and copy editing before submitting the article to the Editor in Chief.
f. Original Research / Ricerca
Articoli originali di studi osservazionali e clinici;
g. Points of View / Opinioni Copyright © 2008 Italian Journal of Primary Care
Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2 V
LA RESPONSABILITÀ MEDICA NELLA PRESCRIZIONE TERAPEUTICA
NELL’ERA DEI FARMACI A BREVETTO SCADUTO E DEI FARMACI EQUIVALENTI
A cura di
Vincenzo Contursi, MD
Responsabile Area Cardiovascolare e Area Formazione SIICP
con la collaborazione di:
Giuseppe Maso
Professore di Medicina di Famiglia - Università di Udine
Alfonso Sauro, MD
Co-Chairman Area Gastroenterologica SIICP
Irma Scarafino
Responsabile Area Giovani Medici SIICP
Augusto Zaninelli, MD, FAHA
Professore di Medicina di Famiglia - Università di Firenze
Revisione e approvazione:
Comitato Scientifico SIICP
Franco Carnesalli
Giovanni Colucci
Giovanni B. D’Errico
Giovanni Di Giacinto
Biagio Giordano
Antonio Infantino
Ciro M. Niro
Luciano Orsini
Antonio Pugliese
Michele Tondo
Filippo Zizzo
La SIICP è una Organizzazione Scientifica no-profit che svolge attività di formazione e ricerca
La Position Paper è stata elaborata dagli autori senza alcun supporto istituzionale o commerciale
Editorials
Editoriali
Vincenzo Contursi
09 Innovarsi o estinguersi: riflessioni sul futuro della Medicina Generale in Italia
Preface
Prefazione
Augusto Zaninelli
011 La responsabilità medica nella prescrizione terapeutica nell’era dei farmaci a brevetto
scaduto e dei farmaci equivalenti
Clinical Practice
Pratica Clinica
Vincenzo Contursi, Alfonso Sauro, Augusto Zaninelli, Giuseppe Maso, Irma Scarafino
012 Position Paper: La responsabilità medica nella prescrizione terapeutica nell’era dei
farmaci a brevetto scaduto e dei farmaci equivalenti
012 1. I Farmaci Equivalenti
012 1.1. Definizione di “Farmaco Equivalente”
012 1.2. Definizione e significato del “brevetto scaduto”
013 1.3. Concetto di bioequivalenza
014 1.4. Lo studio di bioequivalenza
015 2. Aspetti regolatori e registrativi
016 2.1 Requisiti di un medicinale equivalente: il Dossier di Registrazione
016 2.1.1. La qualità dei medicinali equivalenti
016 2.1.2. La sicurezza dei medicinali equivalenti
016 2.1.3. L’efficacia dei medicinali equivalenti
016 2.1.4. I controlli post-marketing sui medicinali equivalenti
016 3. Sostituibilità dei medicinali in farmacia
016 3.1. Le Liste di Trasparenza
017 3.2. Il fenomeno del biocreep
018 4. Sostenibilità del SSN: spesa sanitaria e spesa farmaceutica
018 4.1. La spesa sanitaria
018 4.2. La spesa farmaceutica
020 4.3. Spesa e consumo dei Farmaci a brevetto scaduto e dei farmaci equivalenti
022 5. La responsabilità professionale del MMG
024 5.1. Considerazioni generali
025 5.2. Regole di “buona pratica medica”Il medico deve nella pratica dell’arte medica perseguire come unico fine la cura del malato utilizzando i presidi diagnostici e terapeutici di cui dispone
e non deve farsi condizionare da esigenze di diversa natura, da disposizioni, considerazioni, valutazioni, direttive che non siano pertinenti rispetto ai
compiti affidatigli dalla legge stante la posizione di garanzia che il medico assume nei confronti del paziente.
Corte di Cassazione, sez. IV Penale,
Sentenza 11 luglio - 19 settembre 2012, n. 35922Editorials
Editoriali
Innovarsi o estinguersi: riflessioni sul futuro della Medicina
Generale in Italia
Vincenzo Contursi
Area Cardiovascolare SIICP
Correspondence to:
Vincenzo Contursi
enzo.contursi@siicp.it
Mai come in questi ultimi tempi si registra nel nostro Paese una Un disastro annunciato. Specie in un paese in cui mai è stato nor-
“crisi di sistema”, con un progressivo de-finanziamento della sa- mato e incentivato seriamente il comparto della “Sanità Integra-
nità pubblica, contrapposto alla evidente difficoltà degli organi- tiva” (Polizze e Mutue), come da anni sta avvenendo in altri paesi
smi politico-amministrativi nel pianificare e realizzare un progetto della sfera occidentale.
credibile di ammodernamento del SSN, che lo renda economi-
camente sostenibile preservandone al tempo stesso efficacia ed Dall’altro la disciplina deve decidere di ammodernarsi ed agire di
equità. conseguenza per affermare il suo ruolo di attore principale delle
Stiamo assistendo viceversa ad una crescente burocratizzazio- Cure Primarie e di garante per il cittadino.
ne ed ingerenza della politica nella Sanità, tra agenzie regionali, L’esigenza di attribuire al MMG nuovi compiti e nuove compe-
commissari, manager, dirigenti e un ipertrofico apparato burocra- tenze, ampliandone anche le capacità diagnostiche, e la necessità
tico-amministrativo, che non solo distoglie risorse economiche e di dare definitivamente il via al processo di riorganizzazione e ri-
tempo dalle cure mediche, ma pretende di amministrare la sanità qualificazione della sanità territoriale attraverso un forte indirizzo
svuotando di autonomia la professione medica, limitandone la verso lo sviluppo di Forme Associative Complesse a crescente
libertà di curare e assoggettandola ad algoritmi economicistici livello d’integrazione professionale (Aggregazioni Funzionali, UC-
sulla base di una supposta “sostenibilità”. CP-Unità Complesse Cure Primarie) deriva innanzitutto da con-
La realtà è che si stanno sempre più riducendo i livelli reali di as- siderazioni di carattere epidemiologico che riguardano l’attuale
sistenza e fasce sempre più larghe di popolazione non accedono scenario sanitario italiano ed europeo.
alle cure per difficoltà economiche, mettendo così a rischio uno
dei diritti fondanti della nostra Costituzione e di una società civile: Un MMG “oggi” ha in carico, nella popolazione assistita, circa il
il diritto alla tutela della salute. 6% di diabetici, il 35% di ipertesi, il 10% di pazienti con pregressi
eventi cardiovascolari (IMA, ictus, interventi di rivascolarizzazio-
In questo scenario, la Medicina Generale sta vivendo a sua volta ne, arteriopatia aterosclerotica…) il 2% con scompenso cardiaco
un momento particolarmente difficile. cronico; a questo si aggiunge la crescente incidenza di malattie
respiratorie e BPCO (3° causa di morte in Italia), patologie onco-
Da un lato la disciplina deve difendersi dalla applicazione di mo- logiche, malattie osteoarticolari degenerative, demenza senile,
delli gestionali che, in controtendenza rispetto agli orientamenti disturbi psichiatrici; non ultimo il problema dell’assistenza ai pa-
governativi auspicati dall’OMS e da tutti gli Organismi di Politica zienti in fase terminale e delle cure palliative. Senza dimenticare
Sanitaria Internazionale, tendono a marginalizzare la MG espro- la gestione delle patologie acute comuni e di quelle ad alto im-
priandola del rapporto fiduciario con il cittadino portatore di cro- patto sociale (epidemie influenzali). Il campo d’azione della MG
nicità e appaltando la gestione della cronicità stessa a soggetti è quindi vastissimo, molto più di quello vantano la gran
“terzi” non sempre ben identificati, attraverso PDTA predefiniti a parte delle specialità; si estende su tutti i campi della clinica e
“costo fisso” (DRG territoriali) costruiti al di fuori della professione. richiede capacità gestionali e relazionali di prim’ordine.
Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2 9Editorials
Editoriali
Le Cure Primarie devono evolvere rapidamente per consentire diagnostica di primo livello, investendo culturalmente sul proprio
una nuova gestione del territorio, per fornire risposte adeguate futuro, sia nella Formazione Specifica in Medicina Generale
alle mutate esigenze sanitarie dei cittadini e fornire percorsi di (il cui programma formativo andrà adeguato alle nuove esigenze
cura migliori e più appropriati, in particolare per la presa in carico professionali) che lungo l’intero percorso professionale.
globale del paziente cronico. Solo così la Medicina Generale potrà evitare l’emarginazione ed il
La medicina generale, partendo dai suoi punti di forza (capillarità, rischio di estinzione; e sarà pronta per affrontare le sfide del pros-
facilità di accesso, rapporto fiduciario, conoscenza del contesto, simo futuro: attuare i principi della “medicina d’iniziativa” e dare
visione olistica…) deve quindi spostare in alto il proprio livello avvio all’era della “medicina di prossimità”, a beneficio dei cittadini
professionale abituandosi all’uso delle nuove tecnologie e della e a salvaguardia del SSN.
10 Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2Preface
Prefazione
La responsabilità medica nella prescrizione terapeutica
nell’era dei farmaci a brevetto scaduto e dei farmaci
equivalenti
Augusto Zaninelli
Centro Ricerche SIICP
Correspondence to:
Augusto Zaninellii
augusto.zaninelli@siicp.it
Negli oltre 20 anni già trascorsi dall’introduzione in Italia della La responsabilità medica nell’atto prescrittivo non può pre-
normativa regolatoria sul farmaco equivalente, il fenomeno del scindere dal mettere in atto tutto quanto necessario per tute-
loro utilizzo è stato prevalentemente affrontato, talora anche in lare la salute del paziente, senza abbandonarlo alle logiche del
modo contradditorio, sul piano del “risparmio economico” e del mercato e alla pratica, spesso superficiale e talora irresponsa-
contributo alla sostenibilità del SSN, trascurando spesso l’impor- bile, della “sostituibilità” in farmacia, agevolata dalle norme vi-
tanza di una corretta informazione scientifica, rivolta sia agli ad- genti.
detti ai lavori che all’utente/cittadino, riguardo alla qualità, sicu-
rezza ed efficacia dei cosiddetti “farmaci equivalenti”. Il presente documento, oltre a chiarire alcuni aspetti economi-
ci riguardanti il mercato ed il relativo consumo dei farmaci a
È importante invece, affinché la logica del “risparmio” non pre- brevetto scaduto e dei rispettivi farmaci generici, vuole contri-
valga sulla certezza della qualità delle cure e al fine di favorire un buire a migliorare la conoscenza da parte degli addetti ai lavo-
utilizzo appropriato della “risorsa farmaco”, che tutti gli operatori ri, con particolare riguardo ai medici di Medicina Generale e ai
in campo medico-farmaceutico abbiano ben chiaro il significato Farmacisti, rispetto al tema dei farmaci equivalenti e del loro
di farmaco equivalente, quali devono essere i suoi requisiti di utilizzo.
qualità (i farmaci equivalenti non sono tutti “uguali”), cosa espri-
me il concetto di bioequivalenza e quali sono i suoi limiti rispet- Poiché è dalla conoscenza che nasce una scelta responsabile e
to alla “equivalenza terapeutica”. consapevole, a tutela della salute del cittadino.
Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2 11Clinical Practice Vincenzo Contursi, Alfonso Sauro, Giuseppe Maso, Irma Scarafino, Augusto Zaninelli
Pratica Clinica
Position Paper: La responsabilità medica nella prescrizione
terapeutica nell’era dei farmaci a brevetto scaduto e dei
farmaci equivalenti
Vincenzo Contursi1, Alfonso Sauro2, Giuseppe Maso3, Irma Scarafino4, Augusto Zaninelli5
1
Area Cardiovascolare SIICP; Scuola di Alta Formazione SIICP
2
Area Gastroenterologica SIICP
3
Area Geriatrica SIICP; Insegnamento Medicina Generale Università degli Studi di Udine
4
Area Metabolica SIICP; Gruppo Asclepio - Area Giovani Medici SIICP
5
Centro Ricerche SIICP; Insegnamento Medicina Generale Università di Firenze
Correspondence to:
Vincenzo Contursi
enzo.contursi@siicp.it
1. I Farmaci Equivalenti
Le condizioni necessarie che devono essere rispettate affinché un farmaco
possa essere definito “equivalente” rispetto al “farmaco di riferimento” sono
1.1. Definizione di “Farmaco Equivalente” le seguenti (Fig. 1):
Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, − stessa composizione qualitativa: principio attivo bioequivalente
per medicinale equivalente (comunemente detto anche “far- (es. omeprazolo)
maco generico”) s’intende un medicinale che contiene, nella pro- − stessa quantità di sostanza attiva per unità posologica (es. 10 mg)
pria formulazione, la stessa quantità di principio attivo contenuta − stessa forma farmaceutica (es. compresse)
nel medicinale di riferimento (definito anche medicinale “di − stesse principali indicazioni terapeutiche
marca”, “griffato”, “brand”, “originator”) e che viene messo in com- − stesso numero di unità posologiche per confezione (es. 14)
mercio dopo la scadenza del brevetto e del certificato comple-
mentare di protezione del prodotto originale stesso.
1.2. Definizione e significato di “brevetto scaduto”
Il principio attivo del farmaco generico/equivalente, a norma di Il brevetto è uno strumento giuridico che tutela la “proprietà in-
legge, deve essere dotato di “bioequivalenza”, dimostrata da ap- tellettuale” conferendo al proprietario del brevetto stesso, per un
propriati studi di biodisponibilità (vedi paragrafo 3). periodo stabilito dalle norme vigenti, il diritto esclusivo di sfrutta-
mento della “invenzione”.
In tutti i Paesi del mondo si attribuisce all’adozione del “gene- In Italia, nel caso dei farmaci, la durata della protezione brevettua-
ric medicinal product” il significato di strumento di risparmio le è di 20 anni, a partire dal momento del deposito della doman-
di risorse economiche nell’ambito della spesa farmaceutica, da di registrazione del brevetto.
da reinvestire nell’ingresso di nuovi medicinali innovativi-salva- In questo periodo l’Azienda Titolare del medicinale di riferimen-
vita. to fa valere il diritto di proprietà intellettuale sui dati di sicurezza
MEDICINALI IN COMMERCIO contenenti come principio attivo: (omeoprazolo)
(Tratto dalla Lista di Trasparenza aggiornata al 16 novembre 2015)
MEDICINALE DI RIFERIMENTO (BRAND) MEDICINALE EQUIVALENTE A MEDICINALE EQUIVALENTE B
OMEOPRAZEN (Malesci S.p.A.) OMEPRAZOLO TEVA (TEVA Italia Srl) OMEOPRAZEN ANGENERICO (Angenerico S.p.A.)
Omeoprazolo = 10 milligrammi Omeoprazolo = 10 milligrammi Omeoprazolo = 10 milligrammi
14 Compresse 14 Compresse 14 Compresse
Prezzo 3,54 euro (rimborso 3,09) Prezzo 3,22 euro (rimborso 3,09) Prezzo 3,09 euro (rimborso 3,09)
Tratto da: AIFA-Agenzia Italiana del Farmaco; Medicinali Equivalenti. Qualità, sicurezza ed efficacia, Dicembre 2015)
(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/medicinali_equivalenti-qualita_sicurezza_efficacia.pdf)
Fig. 1. Esempio di farmaci equivalenti
12 Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2Position Paper: La responsabilità medica nella prescrizione terapeutica nell’era dei farmaci a brevetto scaduto e dei farmaci equivalenti Clinical Practice
Pratica Clinica
ed efficacia del medicinale stesso; ciò le dovrebbe consentire di
rientrare nei costi sostenuti per gli studi di Ricerca e Sviluppo, ne-
cessari per la messa a punto del medicinale innovativo.
Un medicinale equivalente (generico) è pertanto una copia di un
medicinale autorizzato per il quale si sia concluso il periodo di
“data protection” previsto dalla Normativa, vale a dire l’intero pe-
riodo di durata del brevetto.
Esiste la possibilità da parte delle Aziende titolari di brevetto, di
richiedere un certificato di protezione supplementare SPC (Sup-
plementary Protection Certificate), in considerazione della durata
dell’intervallo di tempo che può trascorrere tra deposito del bre-
vetto e l’AIC (Autorizzazione dell’Immissione in Commercio) del
farmaco stesso (Fig. 2). Ciò sempre al fine di poter disporre di un
intervallo di tempo adeguato di commercializzazione del farma-
co, tale da poter recuperare l’investimento economico fatto.
In pratica per calcolare l’SPC, si aggiungono ai 20 anni di durata
standard del brevetto gli anni trascorsi tra il deposito del brevetto
stesso e la concessione dell’AIC meno 5. Comunque il periodo to-
tale di SPC non può superare i 5 anni.
1.3. Il Concetto di Bioequivalenza Fig. 3. Concetto di Bioequivalenza: profili di biodisponibilità sovrapponibili
Due farmaci sono definiti “bioequivalenti” quando il loro profilo
di “biodisponibilità” è sovrapponibile (Fig. 3). probabilità del 90% (intervallo di confidenza) in un intervallo di
Per “biodisponibilità” s’intende la quantità di medicinale che pas- accettabilità del +/- 20% (non inferiore all’80% e non superiore al
sa in circolo dopo la sua somministrazione, in relazione alla veloci- 125% dei parametri del farmaco di riferimento) (Fig. 5).
tà con cui questo avviene.
I parametri farmacocinetici interessati nella definizione della In sintesi:
biodisponibilità sono quindi i seguenti (Fig. 4): − due medicinali sono bioequivalenti quando, a parità di dose
− Cmax: concentrazione massima del principio attivo nel sangue somministrata, i loro profili di concentrazione nel sangue rispetto al
− Tmax: il tempo trascorso per raggiungere la Cmax, dal mo- tempo impiegato per raggiungerli sono “simili”; vale a dire che la curva
mento della somministrazione concentrazione/tempo varia entro un range di accettabilità del +/- 20%.
− AUC: area sotto la curva concentrazione/tempo, che rappre- − Gli studi di bioequivalenza sono studi di farmacocinetica la cui finalità
senta l’andamento della concentrazione plasmatica nel tempo è di confrontare la biodisponibilità di due prodotti.
La bioequivalenza tra due farmaci viene quindi stimata confron- − Il concetto di medicinale equivalente si basa sull’assunto che alla
tando i “profili di biodisponibilità”, ritenuti sovrapponibili quando bioequivalenza corrisponda una equivalente concentrazione di sostanza
la media dei rispettivi parametri farmacocinetici (curva concentra- attiva nel sito di azione del farmaco e di conseguenza una presunta pari
zione/tempo) e la dispersione intorno ad essa rientrano con una efficacia terapeutica.
durata normale del brevetto
AIC entro 5 anni
estensione richiesta
- 5 anni = 0
AIC fra 5 e 10 anni
5 anni
estensione richiesta
AIC oltre 10 anni - 5 anni = SPC
max = 5 5 anni
estensione richiesta
- 5 anni = SPC max 5 anni
5 10 15 20 25 anni
tempo perso fra la richiesta 5 anni sottrazione di legge
di brevetto e l’AIC Legenda:
estensione SPC estensione non concedibile − Cmax: concentrazione massima del farmaco; − Tmax: tempo necessario a raggiungere la Cmax;
− AUC: area curva concentrazione/tempo; − MEC: minima concentrazione efficace;
Legenda: − Tempo 0: deposito brevetto; − AIC: Autorizzazione Immissione in Commercio − MTC: massima concentrazione tollerata
Fig. 2. Calcolo del periodo di concessione del SPC Fig. 4. Parametri farmacocinetici di biodisponibilità
Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2 13Clinical Practice Vincenzo Contursi, Alfonso Sauro, Giuseppe Maso, Irma Scarafino, Augusto Zaninelli
Pratica Clinica
– della concentrazione massima del medicinale nel sangue
(Cmax);
– del tempo impiegato dal medicinale a raggiungere la Cmax
(Tmax);
Sulla base di questi due parametri viene costruita la curva con-
centrazione/tempo, dove sono riportati i livelli del medicinale
raggiunti nel sangue ad ogni intervallo di prelievo. Dalla curva
ottenuta viene calcolato il terzo parametro chiamato Area sotto
la Curva concentrazione/tempo (AUC), che rappresenta la biodi-
sponibilità del medicinale.
L’accertamento della bioequivalenza si effettua confrontando
Cmax, Tmax ed AUC del medicinale test (medicinale equivalente)
con quelli del medicinale di riferimento. Per il confronto si fa uso
U.S. Food and Drug Administration; Last Updated 01/04/2013. Available on the Internet at: di metodi statistico-matematici che permettono di ridurre al mi-
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ nimo, se non di eliminare, l’influenza di quei fattori (variabili) che
Fig. 5. Esempio di bioequivalenza: intervallo di confidenza 90%
possono introdurre errori sistematici nei risultati dello studio.
2. Aspetti Regolatori e Registrativi
1.4. Lo Studio di Bioequivalenza
In base a quanto riportato dalle linee guida dell’EMA (European La nozione di “medicinale generico” è stata introdotta nell’ordi-
Medicines Agency - Agenzia Europea per i Medicinali), due pro- namento italiano con la legge n. 549 del 28 dicembre 1995,
dotti sono considerati bioequivalenti quando i loro profili concen- apportando una modifica al regime di autorizzazione per l’immis-
trazione/tempo ottenuti in seguito alla stessa dose di medicinale sione in commercio dei medicinali, con la possibilità di immettere
assunto, sono così simili da non dover comportare, in teoria, diffe- sul mercato “medicinali generici” (successivamente denominati
renze significative in termini di sicurezza e di efficacia. definitivamente medicinali equivalenti), vale a dire medicinali
copia di altri medicinali, detti “medicinali di riferimento”, il cui
Uno studio di bioequivalenza consiste nel somministrare ad un brevetto risulti già scaduto.
numero statisticamente adeguato di volontari sani una dose sin-
gola di due medicinali: il medicinale di riferimento (medicinale di Successivamente, la legge n. 425 del 8 agosto 1996, dispone
marca) e un medicinale di uguale composizione, forma e dosag- che sia il Ministro della Sanità (ora AIFA) a poter autorizzare l’im-
gio, detto medicinale test (medicinale equivalente). I due medici- missione in commercio di medicinali equivalenti. Tali farmaci, ol-
nali sono somministrati al soggetto arruolato in due momenti in- tre ad essere identificati dalla dizione “Medicinale Equivalente”
tervallati tra loro da almeno una settimana (periodo di wash-out). riportata sulla confezione esterna, sono generalmente caratteriz-
Il numero minimo previsto di volontari per uno studio di bioequi- zati dalla DCI - Denominazione Comune Internazionale del
valenza è di 12, sebbene per motivi statistici i risultati dello studio principio attivo seguita dal nome del Titolare dell’AIC-Autoriz-
sono più affidabili con un numero di soggetti pari ad almeno 24; zazione all’Immissione in Commercio (Fig.1). In alcuni casi i
in alcuni casi, quando viene rilevata una grande variabilità tra i medicinali equivalenti definiti “branded” si dotano di un proprio
soggetti in studio, il numero può essere anche superiore a 40. “nome di fantasia” (al pari dei farmaci di marca), dovendo comun-
que essere riconoscibili come tali grazie alla scritta “Medicinale
I volontari arruolati devono in genere avere un’età compresa tra Equivalente” riportata sulla confezione esterna.
i 18 e i 55 anni. Inoltre, lo studio deve essere condotto in doppio
cieco, vale a dire né i volontari arruolati né l’operatore sanitario ad- Nel 2001, il medicinale generico fa il suo ingresso definitivo nel
detto alla somministrazione sanno quale dei due medicinali viene framework regolatorio europeo con la Direttiva 2001/83/CE del
somministrato (il medicinale di riferimento o l’equivalente). Subi- Parlamento e del Consiglio, recepita infine in Italia dal Decreto
to prima della somministrazione viene prelevato un campione di Legislativo 219 del 2006, il cui articolo 10 comma 5 lettera b
sangue per confermare l’assenza di qualsiasi traccia di medicinale. definisce come medicinale equivalente: “un medicinale che ha la
Dopo la somministrazione, a intervalli di tempo prefissati, ogni stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e
volontario è sottoposto a prelievi di sangue seriali, sui quali vie- la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché
ne ricercata, dosata e quantificata con metodo cromatografico la una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da
molecola del principio attivo, per un periodo minimo di 24 ore. studi appropriati di biodisponibilità”.
Tale procedura viene esattamente ripetuta anche quando viene
somministrato il secondo medicinale. La Direttiva 2003/94/CE della Commissione dell’8 ottobre 2003,
stabilisce inoltre i principi della GMP - Good Manufacturing Practi-
Una volta ottenute le serie di provette di sangue prelevate dai vo- ce (Norme di Buona Fabbricazione), vale a dire le linee direttrici
lontari, si procede alla determinazione: della buona prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso
umano. Anche questa direttiva europea è stata recepita in Italia
14 Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2Position Paper: La responsabilità medica nella prescrizione terapeutica nell’era dei farmaci a brevetto scaduto e dei farmaci equivalenti Clinical Practice
Pratica Clinica
col Decreto legislativo n. 2019 del 24 aprile 2006, mentre a seguito della verifica di conformità alla norma di tutti e tre i re-
con la Legge 149 del 26 luglio 2005 viene definitivamente so- quisiti, può essere concessa l’AIC-Autorizzazione all’Immissione in
stituita definitivamente la denominazione di “medicinale generi- Commercio (Tab. 1).
co” con quella di “medicinali equivalente”. La procedura prevede che la Commissione Tecnico Scientifica
(CTS) dell’AIFA esprima un parere sulla domanda di autorizzazio-
ne all’immissione in commercio (AIC) e che l’AIFA, in caso di pa-
Come si riconosce un farmaco equivalente? rere favorevole della CTS, emani successivamente uno specifico
− tutti i farmaci generici sono identificati dalla dicitura “Medicinale provvedimento di AIC. il medicinale generico verrà posto nelle
Equivalente” stampata sulla confezione esterna medesima classe di rimborsabilità ( Classe A e H) del medicinale
− l’opzione più comunemente usata riporta sulla confezione esterna la DCI di riferimento.
del farmaco + il nome dell’Azienda Titolare AIC” (Fig. 1)
− Talora i medicinali equivalenti detti “branded” riportano un proprio 2.1.1. La qualità dei medicinali equivalenti
marchio/nome distintivo di fantasia; comunque sulla confezione esterna La qualità è uno dei requisiti più importanti da valutare per un
deve comparire la dicitura “Medicinale Equivalente” medicinale, essendo questa strettamente correlata anche ai re-
quisiti di sicurezza (es. il profilo di impurezze, stabilità del principio
attivo, solventi residui, eccipienti diversi, sterilità per i medicinali
2.1. Requisiti di un Medicinale Equivalente: Il Dossier di iniettabili…) e di efficacia (es. polimorfismo, diametro delle parti-
Registrazione celle, concentrazione nei siti d’azione del principio attivo…).
La qualità, la sicurezza e l’efficacia sono i tre prerequisiti che Tale verifica può essere condotta su due piani distinti:
qualsiasi medicinale deve possedere per ottenere la AIC - Auto- – attraverso l’ispezione alle officine di produzione dei prin-
rizzazione all’Immissione in Commercio, a prescindere che si tratti cipi attivi e del medicinale finito per valutarne la conformità
di un medicinale innovativo, un medicinale di marca o un medi- alle GMP - Good Manufacturing Practices
cinale equivalente. – mediante l’attento controllo della documentazione presenta-
Ogni azienda farmaceutica è tenuta a presentare un Dossier di ta nel Dossier di Registrazione.
Registrazione che si compone di tre sezioni specificatamente
dedicate alla qualità, sicurezza ed efficacia, che vengono valutate Le ispezioni sono condotte dall’Ufficio Ispezioni GMP dell’AIFA
negli Uffici di Valutazione e Autorizzazione AIFA dagli Esperti del- se l’autorizzazione del medicinale segue la procedura nazionale
la CTS-Commissione Tecnico Scientifica Nazionale (quando (cioè se la richiesta di AIC da parte della ditta viene presentata
l’immissione in commercio riguarda specificatamente il territorio all’AIFA per un medicinale destinato al solo mercato italiano), op-
italiano) o, nel caso di procedura europea, dal CHMP-Commit- pure dagli organi tecnici dei vari paesi membri dell’Unione Euro-
tee for Medicinal Products for Human Use dell’EMA (Agenzia pea (Italia inclusa) se viene seguita la procedura di mutuo ricono-
Europea per i Medicinali). Completato questo iter valutativo e solo scimento (MR) o decentrata (DC).
Dati richiesti per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
Medicinale Originator vs Medicinale Generico
l medicinali generici sono approvati sulla base di propri dati. Fatta eccezione per i risultati degli studi pre-clinici e clinici, la documentazione che deve
essere presentata è la stessa che deve presentare un azienda originator per autorizzare un proprio prodotto
DATI REGISTRATIVI RICHIESTI originator generico
Dati Amministrativi relativi al titolare dell’Autorizzazione ü ü
Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (RCP) Foglietto illustrativo, etichette, e confezionamento ü ü
Expert Summaries ü ü
Composizione del prodotto medicinale ü ü
Descrizione del processo produttivo - come da Good Manufacturing Practice (GMP) ü ü
Controllo delle materie prime ü ü
Controllo del prodotto finito
ü ü
ü ü
Test di stabilità sulla materia prima e sul prodotto finito
ü ü
Profilo di dissoluzione in cui si confronta il medicinale generico con il medicinale di riferimento
ü
Documentazione Non-clinica ü
Documentazione clinica ü
Risultati degli studi di bioequivalenza ü
Tratto da: AIFA-Agenzia Italiana del Farmaco; Medicinali Equivalenti. Qualità, sicurezza ed efficacia, Dicembre 2015)
(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/medicinali_equivalenti-qualita_sicurezza_efficacia.pdf)
Tab. 1. Differenze tra Medicinale Originator e Medicinale Generico
Italian Journal of Primary Care | october 2017 | Vol 7 | No 2 15Clinical Practice Vincenzo Contursi, Alfonso Sauro, Giuseppe Maso, Irma Scarafino, Augusto Zaninelli
Pratica Clinica
2.1.2. La sicurezza dei medicinali equivalenti
Nel caso di farmaci innovativi, il dossier per l’autorizzazione del Sezioni del Dossier di Registrazione Medicinale Equivalente:
nuovo medicinale deve contenere una documentazione scien- 1. Qualità:
tificamente validata di studi sperimentali condotti sugli animali, il Titolare autocertifica la conformità della produzione alle “GMP-Good
al fine di accertare la sicurezza dei principi attivi che lo compon- Manufactoring Practices: materie prime impiegate, concentrazione,
gono, ed un numero congruo di studi clinici che ne confermino purezza, stabilità. Le Autorità Regolatorie si riservano la possibilità di
sicurezza ed efficacia terapeutica nell’utilizzo umano. ispezionare le sedi di produzione, per valutarne la conformità alle GMP.
2. Sicurezza:
Nel caso dei medicinali equivalenti, la parte relativa alla sicurezza il Titolare non è tenuto a presentare una documentazione originale, bensì
del Dossier di Registrazione non contiene una documentazione un rapporto bibliografico in cui confluiscono gli studi pubblicati (pre-
originale, bensì un “rapporto bibliografico” in cui confluiscono, nel clinici, clinici e di farmaco-vigilanza) relativi al medicinale di riferimento.
corso degli anni, anche i dati ottenuti dalle attività di Farmacovigi- 3. Efficacia:
lanza del farmaco di riferimento. La valutazione consiste pertanto il Titolare non è tenuto a fornire risultati di studi clinici. La documentazione
nell’analisi dei risultati degli studi pubblicati sui dati originali e ac- è costituita da uno studio di bioequivalenza (almeno 12 soggetti sani,
quisiti nel tempo per il medicinale di riferimento. età compresa tra 18-55 anni, in doppio cieco)
Per i medicinali equivalenti è previsto, dopo l’immissione in com-
mercio, il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio, con il rile- 3. Sostituibilità dei medicinali in Farmacia
vamento, tramite le segnalazioni raccolte dalla Rete Nazionale di
In Italia, la Finanziaria del 2001 ha previsto che il Ministero, av-
Farmacovigilanza, di reazioni avverse o di mancata efficacia asso-
valendosi dell’allora CUF-Commissione Unica del Farmaco, pub-
ciate all’uso di questi medicinali.
blicasse l’elenco dei medicinali bioequivalenti e con l’entrata in
2.1.3. L’efficacia dei medicinali equivalenti vigore del D.L. 30 giugno 2001, n. 246, e del D.L. 18 settem-
A differenza dei medicinali innovativi per i quali sono richiesti stu- bre 2001 n.347, è stata successivamente sancita la possibilità
di clinici su campioni statisticamente significativi di pazienti per di sostituzione in farmacia del medicinale prescritto; si è
dimostrarne l’efficacia, il decreto legislativo 219/2006 prevede quindi previsto per i farmacisti l’onere di sostituzione del farmaco
una “procedura semplificata” per la registrazione di un medicinale prescritto con altro a minor costo purché “equivalente”, salvo che il
equivalente. medico non abbia apposto la scritta “non sostituibile”.
L’articolo 10 del decreto dispone infatti che il richiedente (Azienda
Farmaceutica) non sia tenuto a fornire i risultati di proprie speri- Le “liste di trasparenza”, cui il farmacista deve necessariamen-
mentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un te attenersi per la sostituibilità, rappresentano l’evoluzione degli
equivalente di un medicinale di riferimento che è stato autoriz- elenchi di medicinali bioequivalenti prima ricordati ma continua-
zato da almeno otto anni in Italia o nella Comunità Europea. A no a mostrare i limiti legati al fatto di essere state concepite con
differenza della documentazione sulla sicurezza (sostituita da una funzione prevalentemente economico-amministrativa prima an-
relazione sulla letteratura scientifica pubblicata per il medicinale cora che tecnico-scientifica.
di riferimento), per quanto riguarda l’efficacia, la documentazione
ritenuta sufficiente è costituita da uno studio di bioequivalenza. 3.1 Le Liste di Trasparenza
La Lista di Trasparenza, ossia l’elenco dei medicinali equivalenti
2.1.4. I controlli post-marketing sui medicinali equivalenti disponibili nel circuito distributivo del territorio italiano, è nata in
Gli equivalenti sono sottoposti agli stessi controlli post marketing seguito all’entrata in vigore dell’art. 7 del DL 18 settembre 2001, n.
a cui sono sottoposti tutti i medicinali in commercio in Italia. Infat- 347 che stabilisce la rimborsabilità da parte del SSN dei medicina-
ti, sia i medicinali equivalenti che quelli di marca sono monitorati li non coperti da brevetto. Questi medicinali sono stati inseriti in
anche dopo l’immissione sul mercato, sia a livello nazionale che una lista compilata secondo criteri stabiliti dall’allora Commissio-
a livello europeo, e vengono sottoposti a programmi di farma- ne Unica del Medicinale (CUF), vale a dire:
co-sorveglianza post-marketing pianificati ed attuati dalle Auto- − medicinali (prodotti innovatori e loro “licenze”) autorizzati da
rità Regolatorie. oltre 10 anni e non più coperte da brevetto;
I controlli di qualità post-marketing vengono effettuati sia a se- − medicinali equivalenti.
guito di segnalazioni di potenziali difetti sia tramite il Programma Da allora, quando i medicinali equivalenti entrano in commercio,
di Controllo Annuale. Nello specifico, si tratta di eseguire controlli vengono contestualmente inseriti nella Lista di Trasparenza AIFA
analitici, presso i laboratori dell’Istituto Superiore di Sanità, su me- (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/liste-ditrasparen-
dicinali prelevati dai NAS a campione tra quelli venduti in farmacia, za-e-rimborsabilit%C3%A0) pubblicata ed aggiornata mensilmente.
al fine di verificare la conformità dei parametri di qualità farmaceu- L’elenco contiene quei medicinali che hanno, rispetto al medicinale
tica riportati nel dossier di registrazione (depositato in AIFA). di riferimento, uguale composizione in principi attivi, forma farma-
Il Programma di Controllo Annuale viene definito dall’ AIFA, sen- ceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di uni-
tito il parere della Commissione Tecnico Scientifica, sulla base di tà posologiche e dosi unitarie uguali. Per ogni categoria omogenea
criteri farmacologici, di qualità (precedenti segnalazioni di difetti di medicinali presente nelle liste di trasparenza viene stabilito un
del prodotto o riferibili all’officina di produzione), di sicurezza e di prezzo massimo di riferimento, che rappresenta anche il limite di
efficacia. rimborso, per quella categoria di medicinali, da parte del SSN.
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