Piero Iamartino A.F.I. (Associazione Farmaceutici Industria) - AssICC
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Piero Iamartino
A.F.I. (Associazione Farmaceutici Industria)
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 1
Contenuti
Le caratteristiche degli eccipienti farmaceutici
Il quadro normativo
Gli aspetti di qualità
Le problematiche di fabbricazione
La qualificazione del fabbricante di eccipienti
Conclusioni
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 2
ECCIPIENTI - Caratteristiche
Ph. Eu. 8th Ed. – General Notices
Excipient (auxiliary substance):
Any constituent of a medicinal product that is not an active
substance
Adjuvants, stabilisers, antimicrobial preservatives, diluents,
antioxidants, for example, are excipients
E’ richiesta la conformità agli standard di qualità:
identità
purezza chimica e microbiologica
le caratteristiche di funzionalità (FRC)
riportati nelle corrispondenti monografie di Ph. Eu. (quando
esistono) oppure di Farmacopee di paesi terzi (USP/NF, JP)
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 3ECCIPIENTI - Caratteristiche
USP General Information Chapter,
Excipients are substances, other than active drug substances of
finished dosage form, which have been appropriately evaluated
for safety and are included in a drug delivery system:
to aid in the processing of the drug delivery system during its
manufacture
to protect, support, enhance stability, bioavailability or patient
acceptability
to assist in product identification
to enhance any other attributes of the overall safety and
effectiveness of the drug delivery system during storage or use
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 4ECCIPIENTI - Caratteristiche
Solids Oral Liquids Semi-solids Parenterals p-MDI
Diluent Solubilizer Gel Former Water (WFI) Propellant
Viscosity Suspending
Binder pH Modifier Solvent / Diluent
Increasing Agent agent
Disintegrant Dispersing Agent Emulsifier pH Modifier
Lubricant Surfactant Stiffening Agent Tonicity Agent
Antimicrobial Antimicrobial
Glidant
Preservative Preservative
Coloring Agent Antioxidant Suppository Base
Taste Masking
Capsule Shell
Agent
Coating Agent
Plasticizer
Matrix Former
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 5ECCIPIENTI - Caratteristiche
La funzionalità di un eccipiente è alla base di:
la scelta e la struttura della formulazione
la possibilità della sua somministrazione
il profilo di qualità del medicinale
il processo di fabbricazione del medicinale
la stabilità e le condizioni di conservazione del medicinale
l’accettabilità da parte del paziente (compliance)
La funzionalità ha anche un impatto, a volte determinante,
sulle caratteristiche di biodisponibilità dell’API
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 6ECCIPIENTI - Caratteristiche
La funzionalità di un eccipiente è determinata da:
Le sue proprietà fisiche:
morfologia e granulometria delle particelle, area superficiale
specifica, densità in bulk, proprietà di scorrimento,
igroscopicità, polimorfismo, abito cristallino, …
Le sue proprietà chimiche:
composizione polimerica, grado di sostituzione, reattività
chimica, contenuto di additivi (es. tensioattivi), …
Alcune monografie di Ph. Eu. contengono una sezione FRC
(Funcionality-related characteristics), che descrivono le proprietà
che possono avere un impatto sulla funzionalità dell’eccipiente.
Non sono elenchi esaustivi e non hanno valore cogente.
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 7ECCIPIENTI - Caratteristiche
Esempi di FRC in Monografie Ph. Eu.
Magnesium Stearate
Specific surface area (2.9.26, Method I):
Determine the specific surface area in the P/Po range of 0.05 to
0.15. Sample outgassing: 2 h at 40 °C.
Lactose Monohydrate
Particle size distribution (2.9.31 or 2.9.38)
Bulk and tapped density (2.9.15):
Determine the bulk density and the tapped density. Calculate the
Hausner Index using the following expression: Vo / Vf
Vo = volume of bulk substance
Vf = volume of tapped substance
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 8ECCIPIENTI - Caratteristiche
La funzionalità può essere valutata solo nel contesto di una
specifica formulazione e del relativo processo di
fabbricazione.
Nel corso delle attività di sviluppo della formulazione vengono
individuate le proprietà dell’eccipiente, che determinano la sua
funzionalità specifica
Queste proprietà sono le FRC scelte che hanno un impatto su
gli attributi critici di qualità (CQA) del medicinale
Deve anche essere definito il range di accettazione della
variabilità di queste proprietà, considerando che spesso non
sono controllate dal fabbricante dell’eccipiente
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 9ECCIPIENTI - Caratteristiche
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 10ECCIPIENTI - il quadro normativo
Direttiva 2001/83/CE ⇨ in Italia: DLgs 219/2006 e s.m.i.
Definizione di eccipiente:
“Any constituent of a medicinal product other than the active
substance and the packaging material”
Al Titolo IV “Manufacture and Importation”:
si richiede uso di eccipienti ideonei all’impiego
si richiede di accertare il livello GMP della fabbricazione,
applicando la valutazione del rischio (criteri: fonte e uso)
si richiede la verifica di autenticità e qualità degli eccipienti
sono previste ispezioni da parte delle Autorità Sanitarie
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 11ECCIPIENTI - il quadro normativo
Pharmaceutical Development - ICH Q8 (R2) - 2009
The excipients chosen, their concentration, and the
characteristics that can influence the drug product
performance (e.g., stability, bioavailability) or
manufacturability should be discussed relative to the
respective function of each excipient.
This should include all substances used in the
manufacture of the drug product, whether they appear in
the finished product or not (e.g., processing aids).
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 12ECCIPIENTI - il quadro normativo
Pharmaceutical Development - ICH Q8 (R2) - 2009
Compatibility of excipients with other excipients, where
relevant (for example, combination of preservatives in a dual
preservative system), should be established.
The ability of excipients (e.g., antioxidants, penetration
enhancers, disintegrants, release controlling agents) to
provide their intended functionality, and to perform
throughout the intended drug product shelf life, should also
be demonstrated.
Applicazione del QbD (Quality by Design) nella scelta e nella
determinazione delle proprietà funzionali degli eccipienti, che
hanno un impatto sui CQA (Critical Quality Attributes) del
medicinale
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 13ECCIPIENTI - il quadro normativo
Excipients in the Dossier for Application for Marketing
Authorization of a Medicinal Product
(EMEA/CHMP/QWP/396951/2006)
1. Raccomandazioni sulla safety
- Eccipienti per uso pediatrico (limitazione uso possibili sensibilizzanti)
- Limitazione uso antiossidanti e conservanti (giustificazione e quantità
minima)
- No antimicrobici in formulazioni parenterali, cerebro-spinale e retro-
oculare
2. Importanza della fase di sviluppo per:
- Scelta eccipiente idoneo per la funzionalità richiesta (e definire test)
- Verifica compatibilità con API e altri eccipienti
- Valutazione impatto su biodisponibilità API e stabilità formulazione
3. Applicazione della normativa endotossine (per eccipienti sterili) e
della normativa su solventi residui (quando presenti)
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 14ECCIPIENTI - il quadro normativo
Excipients in the Dossier for Application for Marketing
Authorization of a Medicinal Product
(EMEA/CHMP/QWP/396951/2006)
4. Definizione della specifiche di qualità:
- giustificazione dei test non descritti in Farmacopea e dei test di funzionalità
5. Controlli di qualità:
- identità e contenuto antiossidanti e antimicrobici
- verifica efficacia antimicrobica (forme non solide in contenitori multi uso)
- verifica sicurezza virale e TSE (eccipienti di origine umana o animale)
6. Richiesta dati estesi (fabbricazione, controlli, stabilità,
tossicologia) su «novel excipients» non descritti in Farmacopee
Presenza di 3 allegati che descrivono:
- tipologia eccipienti e requisiti generali
- antiossidanti e gli antimicrobici
- solubilizzanti e agenti di permeazione (uso transdermale)
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 15ECCIPIENTI – aspetti di qualità
Origine animale Origine vegetale Origine minerale Origine sintetica
Lattosio Amido Calcio fosfato Polietilenglicole
Gelatina Gomma arabica Silice Povidone
Acido stearico Alginati Talco Polisorbati
Lanolina Chitosano Caolino Derivati
cellulosa
Cera d’api Olio vegetale Paraffina Saccarina
… … … …
La fabbricazione degli eccipienti può essere:
A. Una produzione dedicata al mercato farmaceutico
B. I lotti destinati al mercato farmaceutico sono una piccola parte della
produzione (anche in continuo) per l'industria alimentare e altri
impieghi. Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 16ECCIPIENTI – aspetti di qualità
Per il Formulatore:
composizione chimica:
componenti, peso molecolare, titolo, altri parametri
impurezze (in base a monografia)
caratteristiche fisiche funzionalità
compatibilità con API e altri eccipienti
stabilità dell’eccipiente nella formulazione
Per le Autorità Regolatorie:
robustezza del processo, dove viene impiegato l’eccipiente
contaminanti (raccomandazione: verifica supply chain)
Modernizzazione delle monografie di farmacopea, con
inserimento lista FRC.
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 17ECCIPIENTI – aspetti di qualità
Ph. Eu. 8th Ed. – Chapter 5.15
…The excipient manufacturer's process may therefore
be focused on the chemical characteristics and some
physical properties addressing the manufacturer's
primary market.
In many cases, the excipient manufacturer has limited
knowledge of the pharmaceutical uses of excipients.
…FRCs concerned may not be properties controlled by
the excipient manufacturer and are therefore variable
The design of a robust manufacturing process for the
medicinal product that limits the effect of the normal
excipient variability is preferable….
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 18ECCIPIENTI – aspetti di qualità
International Journal of Pharmaceutics 473 (2014) 64–72
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 19ECCIPIENTI – aspetti di qualità
MCC, as any pharmaceutical excipient, needs to meet its
compendial specifications, ... However, since these tests do
not consider the application nor the purpose of the excipient,
Pharmacopoeial attributes might not be the critical material
attributes (CMAs) …
There is evidence that moisture content, particle size, particle
shape, bulk density and surface area do influence the tableting
properties of MCC, i.e., tablettability and flowability …
However, since a criticality can only be confirmed in a specific
formulation and a given application, drug manufacturers and
excipients suppliers need to work together in order to
promote excipients and processes understanding …
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 20ECCIPIENTI - fabbricazione e qualità
Sources Microscopic Properties Excipient Variability
• Plant • Moisture • Source-to-source
• Animal • Crystallinity
• Mineral • Lot-to-lot
• Melting Point
• Chemical Synthesis • Tg (glass trans. temp.)
• Biotechnology
Excipient
Manufacture Functionality
Macroscopic Properties
• Batch vs. Continuous
• Bulk Density
• Harvesting
• Flowability
• Extraction Drug Product
• Compressibility
• Biotech vs. Chemistry Critical Quality
• Viscosity
• Agglomeration Attributes
• Surface Area
• Size Reduction
Adattato da V.S. Dave et al., J. Pharm. Sci., 104, 906 (2015)
API Properties
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 21ECCIPIENTI - la fabbricazione
La fabbricazione degli eccipienti è caratterizzata da una notevole
variabilità in termini di:
Origine materia prima (animale, vegetale, minerale, di sintesi)
Classe chimica
Processo di fabbricazione (raccolta, estrazione, sintesi, biosintesi)
Proprietà chimico-fisiche di interesse
Sito produttivo e sua dimensione
Fabbricazione dedicata alla farmaceutica
Quota di impiego per uso farmaceutico
Valore commerciale del eccipiente
Sistema di qualità adottato dal fabbricante
La normativa assegna all’utilizzatore la responsabilità di
accertare il livello di qualità accettabile nella fabbricazione
dell’eccipiente.
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 22ECCIPIENTI - la fabbricazione
Il titolare AIC è responsabile di :
effettuare la valutazione del rischio (dal 19 marzo 2016)
garantire l’applicazione delle GMP appropriate da parte
del fabbricante dell’eccipiente
documentare la valutazione del rischio e le attività svolte
presentare la documentazione in sede di ispezione
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 23ECCIPIENTI–La qualificazione del fabbricante
«Il Quality Risk Management (QRM) è un processo sistematico
di valutazione, controllo, comunicazione e revisione dei rischi
per la qualità (intesa come sicurezza ed efficacia) di un
farmaco lungo tutta la sua vita, dallo sviluppo alla
commercializzazione»
[ Eu –Vol. 4 Part III – ICH Q9]
Il QRM si basa su due principi fondamentali:
La valutazione dei rischi è basata su considerazioni tecniche e
scientifiche ed è finalizzata alla protezione del paziente.
L’entità di azioni, formalizzazione e documentazione del
processo di QRM deve essere commisurato con il livello del
rischio.
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 24ECCIPIENTI-la qualificazione del fabbricante
Rischi legati a origine e processo di fabbricazione:
contaminazione: TSE, virale, microbiologica, endotossinica
impurezze di materie prime e di processo (catalizzatori, solventi)
non sterilità (per eccipienti sterili)
contaminazione crociata (altre sostanze)
alterazioni e manipolazioni durante la conservazione e il trasporto
Rischi legati all’uso e alla funzione:
forma farmaceutica e via di somministrazione
funzione dell’eccipiente
quantità percentuale nella formulazione
dose giornaliera
«complessità» dell’eccipiente
impatto sui Critical Quality Attributes del medicinale
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 25ECCIPIENTI-la qualificazione del fabbricante
Elementi GMP minimi da considerare:
sistema di qualità
personale: qualifica, competenza, formazione, responsabilità
locali e attrezzature: disponibilità e manutenzione
documentazione: metodi, istruzioni, specifiche
tracciabilità: materie prime, intermedi e prodotto
qualificazione dei fornitori
sistema di controllo e rilascio dell’eccipiente
conservazione documentazione di produzione/controllo e di
campioni
gestione attività affidate a terzi
sistema di gestione reclami e attivazione ritiri
sistema di gestione modifiche e deviazioni
programma di auto-ispezioni
controlli ambientali e delle condizioni di conservazione
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 26ECCIPIENTI-la qualificazione del fabbricante
Attività di audit:
Raccolta dati e informazioni sul livello GMP applicato dal
fabbricante (questionario, certificazioni presenti, audit)
Analisi delle carenze rispetto al livello di GMP applicato
Valutazione formale del rischio associato alle carenze
Accettazione o mitigazione dei rischi (attività presso il
fabbricante o presso l’utilizzatore dell’eccipiente)
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 27ECCIPIENTI - la qualificazione del fabbricante
Uso e funzione
eccipiente Produttore eccipiente
Identificazione
Via di Rischi Collocazione
somministrazione geografica
Funzione
Tipologia produzione
eccipiente
Quantità per dose
Supply chain
Origine Sistema di Qualità
• Informazioni sul fornitore
• Specifiche • Agreements (quality &
registrate supply)
• Documentazione Assessment Assessment
• Gestione CAPA e
ad uso cambiamenti
regolatorio • Storico reclami/recall
• Risultati Audits
Classe di rischio : Basso, Medio , Alto
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 28ECCIPIENTI - la qualificazione del fabbricante
Classe di rischio : Basso, Medio , Alto
Identificazione del gap ed
implementazione/rafforzamento Sistema Rivalutazione
Riduzione Qualità pertinente (GMP/GDP) del rischio
del rischio
Rischio Rischio non
accettabile accettabile
Monitoraggio : KPIs, Trend Deviazioni/Reclami, Audits, Questionari
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 29ECCIPIENTI-la qualificazione del fabbricante
Analisi di rischio continuativa basata su:
lo stato delle certificazioni del fornitore
l’analisi dei trend del profilo di qualità dell’eccipiente
l’analisi dei trend del profilo di qualità del medicinale (correlati a
eccipiente)
la numerosità, la tipologia e la gravità delle deviazioni riscontate
cambiamenti organizzativi, procedurali e tecnico-operativi del
fabbricante
risultati degli audit e dell’analisi dei questionari
E’ richiesta una rivalutazione periodica, con un notevole impegno da parte
degli utilizzatori farmaceutici.
Sono presenti difficoltà operative, dovute alla posizione di alcuni
fabbricanti di eccipienti (non disponibili).
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 30ECCIPIENTI - la qualificazione del fabbricante
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 31Conclusioni
Instaurare un nuovo rapporto di collaborazione tra
fabbricanti/distributori di eccipienti e utilizzatori
farmaceutici
Promuovere la crescita e la diffusione di una cultura
farmaceutica presso i fabbricanti/distributori di
eccipienti
Conoscere meglio le problematiche della catena
distributiva degli eccipienti
Elaborare parametri di valutazione, in funzione della
tipologia di eccipiente e del suo impiego
AFI ha creato un gruppo di studio ad hoc
Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 32Puoi anche leggere
