NUOVI SCENARI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI PER I TUMORI GINECOLOGICI
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NUOVI SCENARI
DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI
PER I TUMORI GINECOLOGICI
XXXIV Riunione Nazionale MITO
Multicenter Italian Trials in Ovarian cancer and gynecologic malignancies
Bologna, 23-24 gennaio 2020
w w w . p h a r m a s ta r . i t PDF INTERATTIVO
55 PAG
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Introduzione
Il 23 e 24 gennaio, a Bologna, si è tenuta la XXXIV^ Riunione più grosse Regioni italiane, le reti oncologiche, che si basano,
Nazionale del Gruppo Cooperativo MITO, tra i maggiori gruppi appunto, sul pilastro fondamentale della multidisciplinarietà.
europei per lo studio delle patologie ginecologiche-oncologi-
che. Focus dell’incontro sono stati gli ultimi progressi registra- I partecipanti hanno potuto avere, così, una visione comples-
ti in campo biologico-molecolare circa la comprensione dei siva per quel che riguarda le più recenti opzioni di prevenzio-
meccanismi che governano l’insorgenza delle patologie onco- ne, diagnosi e terapia, già disponibili o di prossima introduzio-
logiche ginecologiche, in particolare i meccanismi del riparo ne, che nel prossimo decennio permetteranno miglioramenti
del DNA. significativi nel percorso di cura per le pazienti con tumori gi-
necologici e patologia neoplastica ovarica in particolare.
Prendendo spunto da questi aspetti, si sono illustrate le diret-
trici in questo momento seguite per la individuazione di nuo- In questo pdf multimediale troverete una trasposizione scrit-
vi target molecolari e i conseguenti progressi registrati nella ta delle sei relazioni presentate al convegno di Bologna e alcu-
individuazione di nuove classi di farmaci intelligenti in grado ne videointerviste agli esperti, materiale messo a punto da un
di colpirli selettivamente, realizzando in tal modo l’obiettivo team di oncologi e medical writer, e rivisto e approvato dagli
di una terapia personalizzata e rispettosa della qualità di vita autori.
delle pazienti.
Buona lettura e buona visione.
Tali aspetti sono stati affrontati e dibattuti attraverso tavo-
le rotonde e letture presentate dai maggiori esperti italiani
dell’area ginecologica-oncologica provenienti da istituzioni
all’avanguardia nella ricerca in tale specifica area.
Dott. Ugo De Giorgi
Massima enfasi è stata data alla necessità che l’intero percor- Responsabile scientifico del convegno
so diagnostico-terapeutico sia sempre affrontato con una mo-
dalità multidisciplinare, anche in virtù del fatto che sono ope- Prof. Sandro Pignata
ranti - o sul punto di essere operanti - nella maggior parte delle Presidente del Gruppo MITO
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MITO 2018
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INDICE
Opportunità e limiti delle nuove norme sulla ricerca clinica in Italia
Evoluzione del trattamento di prima linea del carcinoma ovarico
Algoritmi terapeutici per il tumore ovarico in seconda linea
Profili genetici e HRD
Le ennesime linee nei tumori ovarici
Terapie ormonali per il tumore ovarico e dell’endometrio
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Opportunità e limiti delle nuove norme
sulla ricerca clinica in Italia
Tratto dalla relazione di Gennaro Daniele
Direttore Clinical Trial Center, Fondazione Policlinico Univer-
sitario “A. Gemelli” IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore,
Roma
La ricerca rappresenta un settore strategico per l’Italia, ma le
Istituzioni spesso non colgono l’opportunità di sviluppo che
essa può garantire. Quella della ricerca è anche una questione
politica, perché l’avanzamento scientifico e tecnologico, frutto
della ricerca di base e applicata, rappresenta un volano per lo
sviluppo del Paese. Inoltre, la ricerca porta a uno sviluppo eco- Dottor Gennaro Daniele
nomico, industriale e culturale, perché dove si fa ricerca si la- Le norme sulla ricerca clinica in Italia, a che punto siamo?
vora meglio, c’è crescita, si curano meglio le persone, e quindi
si hanno ricadute pratiche sulla sanità pubblica e sulle scelte
terapeutiche (figura 1). Nonostante ciò, purtroppo, le forze po- GUARDA IL VIDEO
litiche tendono sovente a considerare la ricerca un optional,
una mera voce di spesa che grava sui conti pubblici, e non una sito, il decreto legislativo numero 52 del 14 maggio 2019 (d.lgs.
necessità basilare della società moderna su cui puntare e in- 52/2019, il decreto attuativo della cosiddetta ‘legge Lorenzin’
vestire per un futuro migliore. che ha cambiato lo scenario della ricerca in Italia, afferma che
affinché la ricerca funzioni deve essere valutata da personale
Il ruolo della politica nella ricerca indipendente e svolta e promossa da persone che non abbiano
Non solo non dovrebbe essere così, ma la politica dovrebbe un interessi sul prodotto della ricerca stessa. Non è ancora chia-
ruolo attivo, a vari livelli, per favorire e migliorare la ricerca ro quanto questa indicazione impatterà sulle sperimentazioni
che si svolge nel nostro Paese. dal punto di vista pratico e la questione è materia di discussio-
ne a tutti i livelli, dal comitato di coordinamento dei comitati
Innanzitutto, uno dei compiti della politica dovrebbe essere etici ai singoli istituti di ricerca.
quello di vigilare sull’indipendenza e sulla trasparenza del-
le sperimentazioni, controllando che rispondano a criteri di Ruolo della politica dovrebbe essere anche quello di definire i
scientificità, eticità e, appunto, indipendenza. A questo propo- criteri di qualità della ricerca. A questo proposito, il regolamen-
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litandola. A questo proposito, l’articolo 1, comma 1b del d.lgs.
52/2019 afferma che deve essere facilitato da parte delle strut-
ture che possiedono una biobanca l’accesso ai campioni biolo-
gici (residui da attività diagnostiche) per fini di ricerca, previo
Sviluppo specifico consenso informato da parte dei pazienti. È la prima
Economico/ Sanità
pubblica volta che questo aspetto viene normato in modo spcifico in
Industriale Italia, anche se ad oggi non vi è ancora una vera applicazione
di questa legge nella pratica. Lo stesso articolo, al comma 1c,
afferma che sono stabilite misure per facilitare e sostenere la
realizzazione degli studi clinici non profit e degli studi osser-
vazionali, con particolare riferimento al coordinamento tra
Promozione
promotori pubblici e privati. Infine, l’articolo 7 afferma che le
cultura/lavoro
procedure di valutazione e autorizzazione delle sperimenta-
zioni cliniche sono state ridefinite (facilitate).
Oltre che facilitandola, la politica potrebbe e dovrebbe pro-
Figura 1. Le molteplici ricadute positive della ricerca.
muovere la ricerca sul piano culturale. Da questo punto di vi-
to europeo 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, sta, l’articolo 1, comma 7, capo 4 della legge del 11 gennaio 2018
del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali (Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di
per uso umano e il d.lgs. 52/2019 stabiliscono che la ricerca medicinali nonché’ disposizioni per il riordino delle professio-
non può essere fatta ovunque; il d.lgs. 52/2019, in particolare, ni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della Sa-
sancisce che può essere effettuata solo in centri individuati lute) stabilisce per la prima volta che la sperimentazione deve
dall’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) sulla base del posses- avvalersi di personale specializzato nel campo della gestione
so dei requisiti necessari per la conduzione delle sperimenta- dei dati e del coordinamento della ricerca, sottolineando l’im-
zioni cliniche dalla fase 1 alla fase 4 in conformità con le nor- portanza della formazione in questi settori attraverso master,
me di buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP), con corsi ecm di aggiornamento e corsi ad hoc a livello universi-
strutture e mezzi idonei per effettuare la ricerca in sicurezza. tario in materia di metodologia della ricerca, conduzione dei
Anche questo aspetto è in realtà oggetto di discussione, per- trial, ecc., del personale operante presso le strutture impegna-
ché se si stringono troppe le maglie di chi può fare ricerca, il te nei centri sperimentali.
rischio è che i risultati della ricerca siano validi solo nei con-
testi in cui essa è stata svolta. Infine, la politica dovrebbe farsi promotrice della ricerca an-
che sul piano economico. Finalmente si traduce in una norma
Promuovere la ricerca italiana quanto già stabilito dal regolamento europeo 536/2014
Inoltre, la politica dovrebbe avere il ruolo di promuovere della sulla possibilità di collaborazione pubblico-privato nella pro-
ricerca, e potrebbe farlo in diversi modi, in primo luogo faci- mozione di sperimentazioni cliniche.
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La ricerca ha bisogno di una cura o è in crisi? Ma qual è, attualmente lo stato di salute della ricerca in Italia? La ricerca, nel no- stro Paese, ha bisogno di una cura? I dati dell’ultimo osservatorio naziona- le sulla sperimentazione clinica di Aifa, pubblicato il 3 ottobre 2019, mostrano che nel corso dell’ultimo decennio, il nu- mero di trial avviati è rimasto abbastan- za stabile (figura 2) e vengono autorizza- te più di 600 sperimentazioni all’anno, che è una cifra tutt’altro che trascurabile. Le sperimentazioni condotte in Italia rappresentano circa il 20% della ricerca condotta in Europa; inoltre, dei 3154 stu- Dati AIFA OSSC 03-10-2019 di censiti nel nostro Paese nel quinquen- Figura 2. Sperimentazioni autorizzate in Italia per anno nel periodo 2000-2018. nio 2014-2018, circa il 26% è stato ideato e promosso dagli sperimentatori (no pro- fit) (tabella 1). Ragionando solo in termini di numero di studi, quindi, la risposta alla domanda “la ricerca ha bisogno di una cura?” sem- bra essere no. Ciononostante, molti riten- gono che la ricerca sia in crisi, soprattut- to quella accademica. Molto spesso gli studi proposti non soddisfano i requisiti previsti dalle linee guida e non vengono approvati. Tuttavia, la ricerca è in crisi anche per l’immagine che da di sé, attra- verso i mass media che ogni giorno inter- Dati AIFA OSSC 03-10-2019 pretano il lavoro dei ricercatori cercando di divulgare i risultati degli studi. Tabella 1. Numero di sperimentazioni attive in Italia nel quiquennio 2014-2018 sponsorizzate e no profit. scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 7
La norma è la cura giusta? volta e ognuno deve essere sottoposto a un adeguato periodo La norma è una cura per la crisi, non per la malattia. Lo esem- di osservazione per monitorare la comparsa di eventuali effet- plifica una vicenda avvenuta circa 16 anni fa nel Regno Uni- ti collaterali, prima di trattare quello successivo. to. In un piccolo sobborgo di Londra, Northwick Park, ha sede un centro di sperimentazione clinica dove fino a pochissimo Dopo quest’episodio sono state prodotte molte determine na- tempo fa si faceva la maggior parte degli studi di fase 1 sui vo- zionali e internazionali relative ai criteri da seguire per gli stu- lontari sani. Nel 2006 partì uno studio di fase 1, in cieco, su di di fase 1. In Italia l’Aifa ha diffuso nel 2015 una determina un potenziale farmaco (TGN 1412), un super agonista del re- che ha stabilito i requisiti minimi e le procedure necessari per cettore CD28, molto promettente per l’epoca, quando anco- le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni cliniche ra non si conosceva il ruolo l’immunoterapia. La molecola fu di fase 1. Questa determina, tuttavia, esemplifica anche il fat- somministrata a sei persone, mentre due ricevettero un place- to che quando sullo stesso destinatario, cioè il ricercatore, in- bo. Dopo 3 ore dall’infusione, i soggetti trattati con il farmaco sistono due dinamiche contrastanti, una volta a ristabilire il sperimentale iniziarono a presentare effetti collaterali come rigore scientifico e l’altra a restringere gli spazi di manovra e mal di testa, febbre, brividi e una sindrome simil-influenzale; stabilire dei criteri, c’è un altissimo rischio di inflazione del dopo un primo trattamento con corticosteroidi e un tempora- processo di ricerca; c’è il rischio cioè, di confondere il possesso neo miglioramento dei sintomi, tutti svilupparono un’insuffi- di criteri/strutture con le competenze e l’esperienza. Il confine cienza multiorgano e furono portati al pronto soccorso, dove tra governance e burocrazia è, di fatto, molto facile da attra- il personale sanitario non era a conoscenza della sperimen- versare, soprattutto se manca adeguato un background cultu- tazione clinica e i pazienti non sapevano che farmaco aves- rale; tutto può diventare ‘oggetto’ di certificazione, le ‘agenzie sero assunto. Si pose quindi un problema di sanità pubblica, di certificazione’ fioccano e divampa la qualità formale (ma legato a un sindrome che in poche ora aveva portato a un’in- vuota), in fondo tutti possono fare uno studio di fase 1 sem- sufficienza multiorgano grave sei persone giovani; interven- plicemente affittando un ente esterno per la certificazione di nero quindi i comitati di esperti, si esaminarono i protocolli e i qualità. In realtà, in questo modo, c’è un alto rischio di confon- documenti che il comitato etico aveva vagliato quando aveva dere lo sviluppo ottimale di farmaci, la buona ricerca, con il approvato lo studio, e si capì che lo studio era stato condotto ‘fare’ studi di fase 1. Il pericolo è elevato, anche perché negli in modo piuttosto ‘disinvolto’, in quanto non era stata fatta un Usa si approvano nuovi farmaci anche sulla base di studi pre- valutazione preliminare del rischio del farmaco, il modulo per liminari di questo tipo. il consenso informato non era corretto, i pazienti erano tornati a casa sapendo sol di aver assunto un farmaco sperimentale o In Italia, le strutture che si sono accreditate dopo la pubblica- un placebo. Dopo aver analizzato l’accaduto, gli esperti misero zione della determina Aifa per la conduzione di studi di fase 1 a punto linee guida, destinate ai ricercatori e aventi l’obiettivo sono molte: 144, con un totale di 86 centri clinici e 78 laborato- di non far più succedere episodi del genere. Oggi, sulla scorta ri (figura 3). di quest’esperienza, sono in vigore linee guida che regolano in modo stringente la conduzione degli studi di fase 1, secondo le Questo, soprattutto in ambito oncologico, ha rappresentato quali, per esempio, i volontari devono essere trattati uno per senza dubbio un’opportunità per i pazienti di accedere a nuovi scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 8
farmaci, ma nello stesso tempo ha introdotto una possibilità di
infrazione delle corrette procedure di conduzione degli studi.
La ricerca ha bisogno di governance
La ricerca, dunque, è in crisi e non ha bisogno di cura, ma ha
bisogno di governance. La ricerca non è tutta uguale. In un
suo studio di Iain Chalmers, il medico britannico principale
ispiratore e cofondatore della Cochrane Collaboration, mostra
che la ricerca può essere rilevante per il suo valore teorico e
di aumento delle conoscenze, ma anche rilevante per il suo
impatto sulla pratica clinica (figura 4). C’è una ricerca che
può avere un alto valore ‘teorico’, come quella portata avanti
da Marie Curie, ma uno scarso o nullo impatto pratico imme-
Figura 3. Struttura attualmente autocertificate per la conduzione di studi di fase 1 diato, e, viceversa una ricerca come quella dell’epidemiologo
pirazione: la
in Italia.
ricerca non è tutta uguale
pirazione: la ricerca non è tutta uguale Richard Doll, il pioniere degli studi che hanno individuato nel
fumo una delle principali cause di tumore, che nonostante lo
scarso fascino teorico, ha avuto un impatto pratico enorme; vi
Pure basic Use-inspired è poi anche una ricerca, come quella di Louis Pasteur, fonda-
research
without considering
basic research
to address important
tore della microbiologia moderna e considerato il ‘padre’ della
High relevance to practical
problems
practical problems
vaccinazione, che combina in sé in modo eccellente la rile-
vanza teorica e quella pratica; all’estremo opposto, tuttavia,vi
advancing knowledge
è anche quella ricerca, definita da Chalmers ‘spazzatura’, che
non ha né un anelito teorico né un risvolto pratico, e la possi-
Relevant for
CURIE QUADRANT PASTEUR QUADRANT
bilità che la ricerca ricada in questa categoria è molto elevata.
“The scandal of poor Pure applied
medical reserach”. research
to address important
Infatti, si fa molta ricerca priva o quasi di risvolti teorici o pra-
(Altman D. BMJ 1994;308:283-4)
practical problems tici, per varie ragioni, prima fra tutte è che chi fa tanta ricerca
Low
e pubblica molto, fa carriera e può diventare ‘ricco e famoso’.
WASTE QUADRANT DOLL QUADRANT
Chi detta l’agenda della ricerca?
Low HIGH Il vero problema, quindi, è chi deve dettare l’agenda della ri-
Relevant for cerca clinica e non.
After Stokes 1997 immediate application Thanks to Iain Chalmers
Il rischio insito nell’affidarsi a un sistema troppo tecnico e
Thanks to Iain Chalmers
Figura 4. Rilevanza pratica e teorica della ricerca. unicamente alle norme è quello della rassegnazione e dell’ab-
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dicazione del ruolo del ricercatore. Se si confonde l’opportuni- tà con la norma, si rischia di non dettare l’agenda della ricerca. Le norme stabiliscono i limiti e rappresentano delle opportu- nità, ma per resistere a tutto quello che non è ricerca, bensì spazzatura, i ricercatori devono riprendersi la responsabilità di dettare l’agenda della ricerca e di attuare la sua governance attraverso la promozione culturale e l’applicazione del rigore metodologico e delle idee. Il rigore è l’unica vera opportunità offerta dalla norme per vincere i sofismi e le burocrazie. Per- ché bisogna ricordare che il ruolo del ricercatore è quello di apportare un beneficio alla società e, come ha detto il profes- sor Doug Altman, ‘per massimizzare il beneficio per la società, non basta fare ricerca, bisogna farla bene’. scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 10
Evoluzione del trattamento di prima linea
del carcinoma ovarico
Tratto dalla relazione di Sandro Pignata
Direttore SC Oncologia Medica Uro-Ginecologica, Istituto Na-
zionale Tumori IRCCS Fondazione “G. Pascale”, Napoli
Nell’ultimo periodo, ci sono state importanti evoluzioni nel
trattamento di prima linea del carcinoma ovarico. Gli studi
pubblicati di recente e presentati agli ultimi congressi, in que-
sto setting, hanno lasciato molte questioni aperte su come si
debba trattare una paziente affetta da carcinoma dell’ovaio in
prima linea e non esiste, ad oggi, un algoritmo terapeutico uni-
versalmente accettato. Professor Sandro Pignata
Tumore dell’ovaio, come sta cambiando la terapia di prima linea?
Il ruolo della chirurgia
La chirurgia rimane un caposaldo nel trattamento del carci-
noma ovarico e la prognosi della paziente dipende soprattutto
GUARDA IL VIDEO
dagli outcome chirurgici. Riguardo al ruolo della chirurgia nel
carcinoma ovarico, sappiamo che il residuo tumorale è il fat- In Italia, soprattutto grazie al lavoro del gruppo del Professor
tore prognostico più importante, sia essa una chirurgia citori- Giovanni Scambia, si è cercato di capire come selezionare le
duttiva primaria (upfront o primary dubulking surgery, PDS) pazienti che possono ottenere una citoriduzione ottimale in
oppure una chirurgia d’intervallo (interval debulking surgery, prima istanza attraverso l’utilizzo della laparoscopia diagno-
IDS), e non è ancora stato identificato nessun biomarker in gra- stica; mentre in Belgio, per esempio, si è ampiamente diffuso
do di prevalere come valore prognostico o predittivo sul ruolo l’uso della risonanza magnetica preoperatoria. L’esperienza cli-
del residuo tumorale post-chirurgia. nica del chirurgo rimane fondamentale nel processo di selezio-
ne. In molti Paesi europei, in particolare in Francia, l’uso della
La maggior parte degli interventi di chirurgia upfront presenta chemioterapia neoadiuvante raggiunge tassi del 70%, mentre
un residuo di malattia e ad oggi resta aperta la domanda sia sul gli ultimi dati italiani degli studi del gruppo MITO evidenziano
come identificare le pazienti che beneficiano della chirurgia, un ricorso alla chemioterapia neoadiuvante in circa il 25% dei
sia sulla tempistica ottimale della chirurgia (PDS versus IDS). casi, una percentuale che è probabilmente in aumento.
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 11Il beneficio della citoriduziona a residuo assente
Uno studio pubblicato da du Bois nel 2009 su Cancer ha mo-
No macroscopic Any residual HR
strato quale sia il beneficio di una citoriduzione a residuo zero residual tumour tumour (95% CI)
a seconda dello stadio di malattia (tabella 1): le pazienti con Initial
Patients
tumore in stadio FIGO IIIC che non avevano residuo tumora- FIGO stage
(n) Median survival (months)
le al termine delle procedure chirurgiche hanno mostrato un
vantaggio di sopravvivenza globale (OS) di circa 46,9 mesi ri- FIGO IIB–IIIB 497 108.6 317 48.3 0.37 (0.30, 0.47) +60.3 mesi
spetto alle pazienti con residuo tumorale, mentre nelle pazien-
ti in stadio FIGO IV il vantaggio in assenza di residuo tumorale FIGO IIIC 486 81.1 1,293 34.2 0.36 (0.31, 0.42) +46.9 mesi
è risultato di circa 30 mesi. L’impatto che la chirurgia ha sul-
la sopravvivenza è molto forte, superiore a quello di qualsiasi FIGO IV 63 54.6 467 24.6 0.49 (0.34, 0.70) +30.0 mesi
trattamento medico.
du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234–44
A breve saranno pubblicati due trial clinici i cui risultati Tabella 1. Il beneficio di OS della citoriduzione con residuo assente.
definitivi chiariranno il ruolo della chirurgia nel carcinoma olaparib alla terapia di mantenimento con bevacizumab,
ovarico: SCORPION e TRUST. Lo studio SCORPION ha il van- con un hazard ratio (HR) di OS pari a 0,65; nello stesso stu-
taggio di essere stato condotto in maniera omogenea, all’in- dio, nelle pazienti sottoposte a una citoriduzione ottimale
terno di una singola istituzione, mentre lo studio TRUST (R=0), il vantaggio è risultato maggiore, con un HR pari a
quello di aver operato una selezione dei centri chirurgici 0,45. Il beneficio dell’aggiunta di olaparib appare, quindi,
che potevano partecipare mediante un processo di qualifi- maggiore nella popolazione sottoposta a chirurgia ottima-
cazione ed expertise. le, che non in quella con residuo tumorale dopo l’interven-
to. Questo rafforza i dati a supporto dell’importanza della
Quale ruolo per la chirurgia nell’era dei PARP- chirurgia a residuo zero di malattia nel trattamento del car-
inibitori? cinoma ovarico.
Un unmeet clinical need rimane il ruolo della chirurgia nell’e-
poca dei PARP-inibitori, che hanno rivoluzionato il trattamen- Il problema della frammentazione
to medico del carcinoma ovarico. Che cosa è cambiato oggi, Un grande limite nella chirurgia del carcinoma ovarico è che
dal punto di vista chirurgico, nelle pazienti BRCA-mutate e in spesso viene eseguita in centri con bassi volumi chirurgici e,
quelle HRD-positive, che rispondono molto bene alla chemio- quindi, poca esperienza. Nella tabella pubblicata dall’Agenzia
terapia e alla terapia con i PARP-inibitori? nazionale per i servizi sanitari regionali (age.na.s) (figura 1)
si può notare come, in Italia, ci siano solo 12 centri che han-
Nel 2019, al congresso della European Society for Medical no una casistica superiore ai 50 casi di chirurgia dell’ovaio/
Oncology (ESMO) sono stati presentati i dati dello studio anno, mentre ve ne sono 40 con una casistica tra i 20 e i 49
di fase 3 PAOLA-1, che ha mostrato come le pazienti sotto- casi/anno. Il cut-off medio nazionale ideale stabilito per avere
poste a chirurgia primaria e aventi un residuo di malattia una buona competenza chirurgica nel carcinoma ovarico è tra
traggano un beneficio dall’aggiunta dell’inibitore di PARP i 30 e 40 casi all’anno.
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 12250 anche se le evidenze del loro utilizzo in modo precoce confer-
50-150
mano sempre di più un maggiore beneficio clinico in una fase
>150
precoce della malattia.
200
Molte sono ancora le domande aperte riguardo all’impiego di
questi farmaci; tra queste:
150 1) capire se in prima linea le pazienti vadano trattate con un
N. strutture
PARP-inibitore indipendentemente dall’esito del test che
valuta la presenza di un deficit della ricombinazione omo-
100
209 loga (Homologous Recombination Deficiency, HRD),
2) stabilire se l’anti-angiogenico (bevacizumab) e il PARP-ini-
bitore sinergizzino e definire quali pazienti siano le migliori
50 107 candidate per il trattamento con la combinazione di questi
due agenti.
47 40 2 Al momento, gli esperti si dividono fra chi sostiene che si
0 10 debbano sottoporre al test dell’HRD tutte le pazienti e chi so-
≤3 4;9 10;19 20;49 ≥50 stiene non sia necessario, dal momento che i PARP-inibitori
Classi di volume si sono dimostrati efficaci in tutte le pazienti, anche in quel-
le non BRCA-mutate.
Figura 1. Volume di ricoveri per intervento chirurgico per tumore dell’ovaio in Ita-
lia (dati 2017).
Cambio di scenario in prima linea con l’avven-
La chemioterapia neoadiuvante (NACT) rimane un’opzio- to dei PARP-inibitori
ne di terapia praticabile in pazienti selezionate, quelle, cioè, Lo scenario della terapia medica di prima linea del tumore
non candidabili a chirurgia primaria perché aventi una bassa ovarico è stato modificato radicalmente dallo studio di fase 3
probabilità di ottenere una citoriduzione ottimale, tuttavia la SOLO-1, presentato nel 2018 al congresso dell’ESMO, un trial
NACT non va vista come il rimedio per l’assenza di una chi- randomizzato e controllato con placebo nel quale si è valu-
rurgia di qualità, cioè dell’assenza di una expertise chirurgica tata l’efficacia di olaparib come terapia di mantenimento
all’interno dei vari centri. in quasi 400 pazienti con tumore di nuova diagnosi in sta-
dio avanzato (stadio FIGO III-IV), con mutazioni di BRCA1,
I PARP-inibitori BRCA2 o entrambi i geni (BRCA1/2) che avevano risposto alla
La più grande evoluzione degli ultimi anni nel trattamento del chemioterapia a base di platino. Nelle pazienti BRCA-mutate
carcinoma ovarico è rappresentata dall’avvento dei PARP-inibi- si sono registrati un tasso di sopravvivenza libera da progres-
tori. A breve, nella pratica clinica, tutte le pazienti riceveranno sione (PFS) a 3 anni del 60% e una riduzione del rischio di
in un momento della loro storia oncologica un PARP-inibitore: progressione o decesso del 70% (HR 0,30), un risultato storico
o in prima linea o al momento della recidiva platino-sensibile, e impensabile fino a pochi anni fa. L’introduzione di olaparib
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 13come terapia di mantenimento in prima linea nel carcinoma Il 35% delle pazienti aveva un tumore in stadio FIGO IV all’e-
dell’ovaio ha rappresentato, quindi, una vera rivoluzione e da sordio, il 99% aveva un residuo di malattia dopo la PDS, nel 67%
novembre 2019 è possibile utilizzare il farmaco in modalità dei casi le pazienti erano state sottoposte alla chemioterapia
CNN come terapia di mantenimento nelle pazienti BRCA-mu- neoadiuvante.
tate che hanno risposto alla terapia di prima linea standard a
base di platino. Quanto allo status di BRCA e dell’HRD, il 30% delle pazienti (quin-
di circa una su tre) aveva una mutazione di BRCA1/2 (pazienti
All’ESMO 2019 sono stati presentati i risultati di altri tre studi BRCA-mutate), il 51% aveva un tumore con HRD (pazienti HRD-po-
molto importanti: PRIMA; PAOLA-1 e VELIA. Pur concludendo sitive), mentre la quota di pazienti HRD-positive, ma BRCA 1/2
tutti che i PARP-inibitori sono efficaci come terapia di man- non mutato, era del 20%; anche se la quota delle pazienti senza
tenimento dopo la prima linea a base di platino, questi trial HRD, cioè HR-proficient (HRP), non è stata stabilita con certezza,
hanno caratteristiche diverse. perché circa il 10-15% delle pazienti arruolate non è stato valuta-
to (il materiale a disposizione non era sufficiente per completare
Lo studio PRIMA il test), sappiamo che le pazienti HRP erano almeno il 30%.
PRIMA è un trial di fase 3 randomizzato e controllato con place-
bo, volto a valutare l’efficacia di niraparib come mantenimen- L’endpoint primario del trial era la PFS nella popolazione con
to in pazienti con tumore di nuova diagnosi in stadio avanzato HRD, che comprende anche le pazienti BRCA-mutate, e nell’in-
dopo la risposta alla terapia di prima linea a base di platino. tera popolazione studiata (intention-to-treat, ITT). Nella popo-
Uno dei criteri di inclusione era la presenza di residuo tumo- lazione con HRD, la terapia di mantenimento con niraparib si
rale dopo la chirurgia upfront. La popolazione studiata aveva, è associata a una riduzione del 57% del rischio di progressione
quindi, una prognosi peggiore rispetto a quella sottoposta a o decesso (HR 0,43), mentre, nella popolazione ITT la riduzio-
una citoriduzione ottimale. ne del rischio è risultata del 38% (HR 0,62) (figura 2).
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 14Figura 2. Curve di Kaplan-Meier di PFS nella popolazione con HRD e nella popolazione ITT nello studio PRIMA.
Per quanto riguarda le analisi di sottogruppo, pur non avendo Attualmente è possibile utilizzare il farmaco attraverso un
una potenza statistica adeguata, vanno tenute in considera- programma di Expanded Access aperto in Italia come terapia
zione perché danno due informazioni importanti. La prima è di mantenimento sia nelle pazienti BRCA-mutate sia in quelle
che le pazienti HRD-positive, ma non BRCA-mutate beneficia- senza mutazioni di BRCA1/2 che hanno risposto alla terapia di
no del mantenimento con il PARP-inibitore quasi come quelle prima linea standard a base di platino.
BRCA-mutate (HR per la PFS rispettiva-
mente 0,50 e 0,40); questo è un dato im-
portante che potrebbe cambiare la storia
naturale della malattia anche nelle pa-
zienti con BRCA wild type, ma HRD-posi-
tive (figura 3); inoltre, il trattamento con Niraparib
Niraparib
niraparib ha mostrato di fornire un bene-
ficio clinicamente significativo, seppure
inferiore a quello osservato nei due sotto- Placebo Niraparib
Placebo
gruppi sopra citati, anche nel sottogrup-
po HR-proficient, con una riduzione del Placebo
32% del rischio di progressione o decesso
(HR 0,68) (figura 3).
Figura 3. Beneficio di PFS nello studio PRIMA. Analisi dei sottogruppi in base allo stato dell’HR e di BRCA1/2.
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 15Lo studio PAOLA-1 L’endpoint primario del trial era la PFS valutata dagli speri-
PAOLA-1 è un trial di fase 3 randomizzato e controllato in cui si mentatori secondo i criteri RECIST v1.1 nella popolazione ITT.
è valutata l’efficacia dell’aggiunta di olaparib al mantenimen-
to con anti-VEGF bevacizumab per 2 anni dopo la chemiotera- Quando il trial è stato disegnato, il braccio di controllo preve-
pia di prima linea a base di platino in pazienti con tumore in deva il trattamento con il solo bevacizumab, manca quindi un
stadio FIGO III-IV (figura 4). braccio di controllo con il solo olaparib e ciò non consente di
concludere se esista o meno un sinergismo tra l’anti-angioge-
Lo studio ha coinvolto 806 pazienti, arruolate indipendente- nico e il PARP-inibitore. Nei prossimi mesi, tuttavia, partirà lo
mente dallo stato mutazionale e dal tipo o dall’esito dell’in- studio MITO-25 che ad oggi è l’unico al mondo volto a chiarire
tervento chirurgico, che avevano risposto in modo completo questo aspetto.
o parziale al trattamento di prima linea con la chemioterapia
contenente platino e bevacizumab per almeno 3 cicli. Tra le pazienti arruolate nel PAOLA-1, il 62% non aveva resi-
PAOLA-1 STUDY DESIGN duo di malattia dopo la PDS e quasi il 70% non lo aveva dopo
l’IDS; la popolazione arruolata in questo
studio, quindi, è prognosticamente più
favorevole rispetto a quella dello stu-
dio PRIMA, perché sottoposta a una chi-
rurgia ottimale nella maggior parte dei
casi. Per quanto riguarda la risposta alla
chemioterapia a base di platino, alcu-
ne avevano risposto in modo completo
e altre in modo parziale. Inoltre, il 30%
circa delle pazienti erano BRCA-muta-
te e il 20% erano HRD-positive, ma non
BRCA-mutate.
Le analisi di sottogruppo di questo studio
mostrano che le pazienti HRD-positive, sia
quelle BRCA-mutate sia quelle BRCA-non
mutate traggono un beneficio dal mante-
nimento con la combinazione di un ola-
parib e bevacizumab rispetto al solo beva-
cizumab (HR per la PFS rispettivamente
0,33 e 0,43), così come visto nello studio
Figura 4. Disegno dello studio PAOLA-1. Isabelle Ray-Coquard, ESMO 2019 PRIMA, mentre quelle HRD-negative o il
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 16cui status dell’HRD non era stato determinato (pari circa al 50% HRD-negative, e quindi non BRCA-mutate, invece, il beneficio
della popolazione globale arruolata) no (HR 0,92) (figura 5). del mantenimento è apparso inferiore nello studio PRIMA e
non significativo nello studio PAOLA-1.
Il messaggio degli studi PRIMA e PAOLA-1
Nei due studi PRIMA e PAOLA-1 è stata dunque identificata I risultati di questi due studi lasciano, quindi, due questioni
una popolazione che può beneficiare della terapia di mante- aperte.
nimento con il PARP inibitore dopo la chemioterapia di prima
linea a base di platino. Utile aggiungere bevacizumab al PARP-inibitore?
Innanzitutto, è utile aggiungere bevacizumab al PARP-inibitore?
Alla luce dei risultati di questi due trial, si può concludere che i Per quanto riguarda questo primo aspetto, il razionale della
PAOLA-1 PFS BY HRD
PARP-inibitori funzionano anche nelle pazienti non BRCA-mu- combinazione dei PARP-inibitori con gli anti-angiogenici è mol-
tate, ma HRD-positive, sebbene il beneficio sia maggiore nel- to forte. Diversi dati preclinici dimostrano come l’ipossia croni-
STATUS
la popolazione HRD-positiva e BRCA-mutata. Nelle pazienti ca (indotta da bevacizumab) aumenti la capacità di acquisire
difetti della ricombinazione omologa e an-
che dati clinici mostrano un sinergismo
tra i due farmaci. Per esempio, uno studio
di fase 2 in cui si è confrontata la combi-
nazione cediranib più olaparib con il solo
olaparib ha mostrato un tasso di risposta
complessiva dell’80% contro 46%. Anche i
dati dello studio di fase 2 AVANOVA, pub-
blicato di recente su The Lancet Oncology,
nel quale si è confrontata la combinazione
niraparib-bevacizumab con il solo nirapa-
rib, ha mostrato come la combinazione
del PARP-inibitore con l’anti-angiogenico
sia estremamente efficace (HR 0,35).
Tuttavia, in virtù del suo disegno, lo stu-
dio PAOLA-1 non ha fornito una risposta
alla domanda sul possibile sinergismo
tra PARP-inibitori e bevacizumab, per cui
Isabelle Ray-Coquard, ESMO 2019
quando sarà disponibile questa combina-
zione di farmaci, quali criteri si potranno
Figura 5. Curve di Kaplan-Meier di PFS in base allo status dell’HRD nello studio PAOLA-1. utilizzare per decidere a quali pazienti
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 17offrirla? Da esperienze di molti centri si sa che bevacizumab dell’HRD, che permette di identificarle, probabilmente queste
trova maggiore indicazione nelle pazienti che non hanno otte- donne saranno quelle ancora candidate a ricevere bevacizumab.
nuto una citoriduzione ottimale e quindi resta il dubbio se of-
frire il bevacizumab alle sole pazienti ad alto rischio o a tutte. Quel che è emerso chiaramente dagli studi PRIMA, PAOLA-1
e VELIA è che le pazienti HR-proficient non beneficiano dei
PARP-inibitori a tutte le donne, a prescindere PARP-inibitori quanto quelle con HRD. L’aspettativa in termini
di vantaggio di PFS è importante sia per i medici (al fine di va-
dal risultato dei test? lutare terapie alternative) sia per le pazienti. Occorre avere dei
Un’altra questione aperta è se i PARP-inibitori debbano essere parametri oggettivi sulla base dei quali poter decidere quale
somministrati a tutte le pazienti indipendentemente dal ri- terapia scegliere e sicuramente il test dell’HRD potrebbe esse-
sultato dei test del BRCA e dell’HRD. A questo proposito, se si re uno di questi. Sono già disponibili test commerciali e una
effettua un confronto un po’ ‘improprio’ tra lo studio PRIMA, da prospettiva futura, per ridurre i costi, potrebbe essere quella di
un lato, e lo studio GOG218, dall’altro (tabella 2), che ha por- implementare test di tipo accademico.
tato alla registrazione di bevacizumab in prima linea nel car-
cinoma dell’ovaio, si osserva che nella popolazione HR-profi- In ogni caso, fino a quando non sarà disponibile un test
cient PRIMA ha dato risultato positivo, con un HR pari a 0,68, dell’HRD che permetta di distinguere fra pazienti HR-profi-
così come il GOG218, con un HR pari a 0,71. In realtà, tuttavia, cient e pazienti con HRD, l’opportunità di offrire il beneficio
i due studi non sono comparabili, perché PRIMA ha arruolato dimostrato dai PARP-inibitori nella popolazione con HRD do-
una popolazione selezionata in base alla risposta alla chemio- vrebbe comunque prevalere.
terapia a base di platino, mentre GOG218 una popolazione non
selezionata, alla quale bevacizumab veniva somministrato Prospettive future
dall’inizio PARP a tutti indipendentemente
della chemioterapia. Riguardo alle prospettive future nello scenario di cura del car-
dal test? E il Beva? cinoma ovarico due sono le strategie principali allo studio: la
Pertanto, di fronte a una paziente HR-proficient, che cosa si combinazione dell’immunoterapia con bevacizumab e quella
può offrire? Appena sarà disponibile nella pratica clinica il test dell’immunoterapia con i PARP-inibitori. La prima fonda il suo
PRIMA
1
SOLO-1
2 3
PAOLA-1 4
VELIA 5
GOG-218 6
ICON7 razionale sulla capacità dell’anti-angiogenico di agire con di-
Niraparib Olaparib Olaparib Veliparib Bevacizumab Bevacizumab
versi meccanismi sul sistema immunitario (figura 6), la se-
N 733 391 806 1140 1873 1528
conda sul fatto che i tumori ovarici delle pazienti BRCA-mu-
Overall
population
0.62 0.59 0.68 0.73 0.87 tate mostrano un aumento dei linfociti infiltranti il tumore
HR deficient
(Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs), che sembra esservi
BRCAmut 0.40 0.30 0.31 0.44 ND un’associazione fra carico di neoantigeni ed espressione ele-
0.95
HR deficient vata di PD1 e/o il suo ligando PD-L1 nei tumori ovarici con mu-
BRCAwt 0.50 0.43 0.74 NS ND
tazioni geniche e, infine, che un carico mutazionale tumorale
HR proficient
0.68 0.92 NS 0.81 NS 0.71 ND elevato aumenta la probabilità di sviluppo di neoepitopi spe-
BRCAwt
cifici per il tumore che potrebbero conferire un beneficio clini-
Tabella 2. Confronto fra gli studi PRIMA, SOLO-1, PAOLA-1, VELIA, GOG-218 e ICON7. co in seguito al blocco di PD-1.
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 18IMMUNOTHERAPY PLUS BEVACIZUMAB
Attualmente sono in corso numerosi studi di fase 3 in cui si
stanno esplorando queste due strategie nel setting della tera- Directly inhibits T-cell
Inhibition normalises function
pia di prima linea. Tra questi, vi sono lo studio IMAGYN050, tumour vasculature Binds to VEGFR2 on T cells1
nel quale si testa l’aggiunta dell’immunoterapico anti-PD-L1 Enhancing T-cell trafficking and
infiltration into the tumour
atezolizumab alla terapia di prima linea con carbotaxolo-pa-
VEG
bed5,6
clitaxel-bevacizumab, lo studio ATHENA, in cui si valuta una Indirectly inhibits T-
terapia di mantenimento con rucaparib più l’anti-PD1 nivolu- Reduces lymphocyte cell function
mab, lo studio FIRST, nel quale il mantenimento viene effet-
adhesion to vessel walls F Kills T cells by tumour
endothelium-produced FasL2
Decreases immune-cell
tuato con niraparib e l’anti-PD1 sperimentale dostarlimab, lo recruitment to the tumour site4
studio DUO, nel quale si valuta la combinazione di olaparib e Stimulates
durvalumab come mantenimento e lo studio BGOG, nel quale Inhibits dendritic cell immunosuppressive
olaparib è, invece, combinato con l’anti-PD1 pembrolizumab. function regulatory T cells2
Drives them into an immature
state3
VEGF(R), vascular endothelial growth 1. Gavalas et al. Br J Cancer 2012; 2. Terme et al. Cancer Res 2013
In conclusione
3. Coukos. Br J Cancer 2005; 4. Bouzin, et al. J Immunol 2007
factor (receptor) 5. Shrimali, et al. Cancer Res 2010; 6. Chen & Mellman. Immunity 2013 40
Come sempre, i risultati degli ultimi studi hanno aperto nuove Figura 6. Razionale per la combinazione di bevacizumab con l’immunoterapia.
domande; pertanto, gli algoritmi di trattamento del carcino-
ma ovarico per la prima linea, ad oggi, non sono ancora chia-
ri. Inoltre, si è in attesa di capire quale possa essere il ruolo
dell’immunoterapia nel trattamento carcinoma ovarico.
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 19Algoritmi terapeutici per il tumore ovarico
in seconda linea
Tratto dalla relazione di Domenica Lorusso
UOC Ginecologia Oncologica, Fondazione Policlinico Universi-
tario “A. Gemelli” IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore,
Roma
La storia naturale del tumore dell’ovaio è un continuum ed è
quindi inevitabile dover stabilire un algoritmo di trattamen-
to che parta dalla prima linea e che si allarghi alla seconda
linea, diventando una vera e propria strategia terapeutica. Ne-
gli ultimi anni, molti studi hanno valutato le diverse strategie
Dottoressa Domenica Lorusso
di mantenimento che hanno come finalità il prolungamento
dell’intervallo di tempo tra un ciclo di chemioterapia e l’altro. Tumore ovarico, presente e futuro della terapia di seconda linea
Ogni linea di chemioterapia determina una cosiddetta pres-
sione selettiva, cioè vengono selezionati cloni cellulari che ri-
spondono alla chemioterapia e alcuni cloni che diventano re-
GUARDA IL VIDEO
sistenti, il che riduce chiaramente linea dopo linea l’efficacia
del trattamento (figura 1). ministrazione della chemioterapia a base di platino e l’insor-
genza della recidiva. Le pazienti venivano quindi classificate
in quattro categorie in base al PFI: se il PFI era > 12 mesi le
Il ruolo del platinum free interval nella scelta pazienti erano definite platino-sensibili, se compreso tra 6 e
della terapia alla recidiva 12 mesi parzialmente platino-sensibili, se < 6 mesi platino-re-
Per questo motivo l’algoritmo terapeutico di ciascuna pazien- sistenti e se la recidiva insorgeva in corso di terapia a base di
te andrebbe strutturato già a partire dalla prima linea. Una re- platino o entro 4 settimane dal termine erano definite plati-
cente casistica di più di 3000 pazienti inserite in un database no-refrattarie. Questa classificazione è stata superata dalla
francese e tedesco pubblicata su Annals of Oncology. ha dimo- Consensus conference di Tokyo del 2015; da allora, il PFI, pur
strato che fino alla quarta linea la chemioterapia aumenta la mantenendo un suo ruolo, non può più essere considerato l’u-
sopravvivenza delle pazienti. Fino a poco tempo fa, i clinici nico parametro quando si decide la nuova strategia terapeuti-
definivano la recidiva in base a un solo parametro, il platinum ca al momento della recidiva. I parametri di cui bisogna tenere
free interval (PFI), cioè il tempo intercorso tra l’ultima som- conto sono l’istologia del tumore, la presenza o meno di deficit
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 20della ricombinazione omologa (Homologous Recombination
Deficiency, HRD), il ruolo della chirurgia e le scelte terapeuti- 100
Total (n=273)
90
che adottate in prima linea, che condizionano inevitabilmen- Sensitive
80 (n=74)
te il trattamento di seconda linea e delle linee successive. Resistant
70 (n=115)
60
Alla Consensus di Tokyo, quindi, è stato introdotto un nuovo
ORR (%)
50
concetto di recidiva: recidiva per la quale il platino rappresen- 40
ta un’opzione di trattamento e recidiva per la quale non lo è. 30
Non esiste più una vera categorizzazione e la scelta viene ri- 20
servata al clinico. 10
0
1 2 3 4 5 6–14
Sul ruolo della chirurgia nel setting della seconda linea, e in (n=18) (n=50) (n=74) (n=44) (n=32) (n=55)
Previous lines of chemotherapy received
particolare dell’importanza di avere un chirurgo esperto che
effettui l’intervento, si discute da molti anni, ma anche il ruolo N numbers show total population; confidence lines represent 95%
Cls for
total population.
dell’oncologo medico esperto della patologia fa la differenza, CI, confidence interval; ORR, overall response rate. du Bois a, Pfisterer J. Zentralbl Gynakol. 2004;126:312-4.
perché il trattamento del tumore dell’ovaio sta cambiando ra- Figura 1. Risposta obiettiva al trattamento in funzione del numero di recidive.
dicalmente nell’ultimo periodo.
posto di utilizzare come cut-off un PFI di 3 mesi. La sensibilità
al platino può essere comprovata o presunta, e quest’ultima è
Ad oggi non esiste nessun biomarcatore validato predittivo di
riferita alle pazienti che hanno risposto al platino in passato
una resistenza al platino; si sa soltanto che uno stato di HRD è
e che non hanno avuto una recidiva precoce asintomatica; in
predittivo della risposta al platino, ma non si è ancora in grado
questa categoria di pazienti potenzialmente responsive al pla-
di identificare da un punto di vista biomolecolare le pazienti
tino sono incluse tutte quelle che sono state sottoposte a una
che sono, invece, resistenti a questo trattamento.
chirurgia ottimale (R=0), nelle quali, non essendoci residuo
tumorale, non si è potuta testare effettivamente la sensibilità
Al congresso della European Society for Medical Oncology
al platino ma anche le pazienti che per vari motivi non sono
(ESMO) nel 2018 sono stati ulteriormente ridiscussi i con-
state trattate con il platino (tabella 1).
cetti di platino-resistenza e platino-sensibilità. La resistenza
comprovata al platino è stata definita come progressione du-
rante la chemioterapia a base di platino, mentre la resistenza Ruolo della chirurgia alla recidiva ancora da
presunta/attesa al platino è stata definita come una recidiva chiarire
sintomatica precoce che ha poche probabilità di rispondere a Ancora da chiarire è il ruolo della chirurgia alla recidiva poi-
un’ulteriore terapia a base di platino; occorre, tuttavia, capire ché, per definizione, il trattamento della recidiva del tumore
cosa si intende per precoce: vi sono dati che tendono a mostra- ovarico è chemioterapico. Sono attualmente in corso vari stu-
re nelle pazienti con più di 3 mesi di PFI la stessa risposta al di volti a definire il ruolo della chirurgia secondaria e terzia-
platino delle pazienti un PFI superiore mesi, per cui si è pro- ria. Uno di questi è lo studio AGO DESKTOP III/ENGOT ov20,
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 21un trial multicentrico randomizzato che Summary or recommendations LoE GoR Consensus
ha coinvolto oltre 400 pazienti con car- There are currently no molecular biomarkers to predict platinum-response.
cinoma ovarico alla prima recidiva, con Resistance to platinum in recurrent ovarian cancer is a therapeutic-oriented
definition:
un PFI superiore ai 6 mesi, sottoposte 1. Proven platinum resistance: progression during platinum therapy
alla sola chemioterapia di seconda linea 2. Assumed/expected platinum resistance: early symptomatic relapse with
low probability of response to platinum.
oppure alla chirurgia citoriduttiva se- These patients should be treated with sequential non-platinum therapy adding
condaria seguita dalla chemioterapia. Lo bevacizumab if indicated. Yes: 75% (30 voters)
No: 10% (4 voters)
studio ha già dimostrato che una chirur- Sensitivity to platinum in recurrent ovarian cancer is a therapeutic-oriented I-IV A
Abstain: 2,5% (1 voters)
definition:
gia secondaria con residuo tumorale pari 1. Proven platinum sensitivity: response to platinum; these patients can receive Missing: 12,5% (5 voters)
a zero si associa a un beneficio di oltre 7 maintenance PARP inhibitors
ssumed/expected platinum sensitivity: previous response to platinum
2. A
mesi in termini di sopravvivenza libera without early symptomatic relapse; these patients should be treated with
da progressione (PFS) (figura 2) e si at- platinum-based therapy adding bevacizumab or followed by maintenance PARP
inhibitor therapy, if indicated. This group includes those who did not receive
tendono i risultati relativi alla sopravvi- prior platinum or those who received adjuvant platinum post-surgery
venza globale (OS, endpoint primario del without any evaluable residual disease to assess chemotherapy response.
Surgery
trial), che saranno presentati nel giugnoSurgery
Tabella 1. inin relapse:
relapse:
Come thenew
the
si definisce new
la realityDESKTOP
reality DESKTOP
platino-resistenza 33modo
e in che TRIAL
TRIAL questa influisce sul trattamento successivo.
prossimo al congresso dell’American So-
ciety for Clinical Oncology (ASCO).
AGO DESKTOP III: Outcome 3 (PFS by surgical outcome)
Lo studio GOG 213, presentato al congresso (AGO-OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT01166737)
ASCO nel 2018, ha dato tuttavia un risulta-
to diverso, poiché non ha mostrato una dif-
ferenza significativa tra il fare e non fare
la chirurgia secondaria in termini di OS
nell’intera popolazione studiata, pur evi-
denziando outcome migliori nelle pazien-
ti che hanno ottenuto una citoriduzione
ottimale rispetto a quelle in cui la chirur-
gia ha lasciato un residuo di malattia. Tale
studio presenta, tuttavia, diversi bias.
I dati sull’OS dello studio AGO DESKTOP
III, attesi all’ASCO 2020, saranno quindi
importanti per chiarire meglio il ruolo
del follow-up nel carcinoma dell’ovaio,
ad oggi non ben definito in quanto non Figura 2. Curve di PFS nello studio AGO DESKTOP III a seconda dell’outcome chirurgico.
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 22vi sono indicazioni precise su quale debba essere la frequen- dello studio QUADRA, un trial a braccio singolo, nel quale si
za dei controlli di imaging. Se il risultato di OS sarà positivo, ottenuto nella popolazione HRD-positiva un tasso di risposta
il ruolo del follow-up uscirà rafforzato, in quanto sarà fonda- obiettiva (ORR) del 24% e un tasso di controllo della malattia a
mentale poter distinguere precocemente tra le pazienti pla- 16 mesi del 50%, con una PFS di 9 mesi.
tino-sensibili quelle che possono beneficiare dell’intervento
chirurgico; se, invece, il dato di OS sarà negativo, anche il ruo- La Consensus di Tokyo ha stabilito che le pazienti non candi-
lo del follow-up verrà ridimensionato, in quanto diagnosticare dabili a una terapia a base di platino, oltre che con le mono-
precocemente le pazienti platino-sensibili candidabili alla ci- chemioterapie possono essere trattate anche con combinazio-
toriduzione risulterà inutile se si dimostrerà che utilizzare la ni di farmaci non derivati dal platino, come la combinazione
chirurgia, una delle armi più potenti oggi a disposizione, non PLD più trabectedina o la combinazione di chemioterapia e
si traduce in un aumento di sopravvivenza. Nel secondo caso, bevacizumab. Per esempio, lo studio AURELIA ha dimostrato
quindi, non avrà alcun senso investire nel follow-up dell’ova- che l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia raddoppia
io una quota consistente delle risorse economiche destinate le risposte obiettive e raddoppia la PFS nelle pazienti fino ad
all’oncologia medica, quota che potrà essere allocata diversa- oggi definite platino-resistenti (figura 3).
mente e in modo più proficuo.
Nonostante le richieste avanzate dalla comunità scientifica,
Pazienti per le quali il platino non è un’opzione bevacizumab non è ancora rimborsato in Italia in questo set-
Per quanto riguarda le strategie terapeutiche per le pazienti ting di malattia; tuttavia, il brevetto del farmaco scadrà a metà
con carcinoma ovarico per le quali il platino non è un’opzione, del 2020 e ci sono tre farmaci biosimilari che permettono un
vi sono diverse possibilità. abbattimento del costo della terapia e molto probabilmente
saranno registrati nelle indicazioni in cui attualmente non è
La prima è rappresentata dalla monochemioterapia: qualsia- possibile usare bevacizumab.
si farmaco scelto in questo setting - doxorubicina liposomiale
(PLD), taxolo settimanale, gemcitabina, topotecan o etoposi- Tra le combinazioni chemioterapiche non a base di platino,
de - dà tassi di risposta praticamente sovrapponibili, nessuno l’associazione trabectedina-PDL ha mostrato di offrire un be-
si è dimostrato superiore rispetto a un altro dal punto di vista neficio significativo di OS rispetto alla sola PLD nelle pazien-
dell’efficacia, ma a differenziarli è il profilo di tossicità, che va ti con recidiva parzialmente platino-sensibile (6-12 mesi).
discusso con la paziente. Quest’anno sono attesi i risultati definitivi dello studio INOVA-
TYON nel quale si confronta nello stesso setting il miglior trat-
Nell’ambito della monoterapia non a base di platino si affac- tamento a base di platino (PLD più carboplatino) con quello
ciano anche altre categorie di farmaci, in primis i PARP-inibi- non a base di platino (PLD più trabectedina), con la possibi-
tori, le cui approvazioni sono condizionate dagli studi di fase lità di passare al platino al momento della progressione del-
3 in corso. Nell’ottobre 2019, la Food and Drug Administration la malattia nel braccio PLD-trabectedina. I risultati di questo
ha approvato niraparib per trattamento di pazienti già tratta- studio potrebbero rispondere alla domanda relativa alla vali-
te con tre o più linee di chemioterapia, sulla base dei risultati dità di una strategia basata sull’effetto sequenza, e cioè se sia
scarica il quaderno mito 2018 scarica il quaderno mito 2019 www.pharmastar.it 23Puoi anche leggere
