La Valutazione di Pazopanib nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli (Soft Tissue Sarcoma) in fase metastatica - Italian Journal of Public Health
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QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
La Valutazione
di Pazopanib nel
trattamento del sarcoma
dei tessuti molli
(Soft Tissue Sarcoma)
in fase metastatica
Authors’ affiliations
Chiara de Waure, Flavia Kheiraoui, Stefano Capri, Francesco Di Nardo, Matteo Raponi, Walter Ricciardi
Per il Centro di Ricerca in Valutazione delle Tecnologie Sanitarie,
Istituto di Sanità Pubblica Università Cattolica del Sacro Cuore Roma
Roldano Fossati
Per lRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Alessia Marocco, Fabio Vecchio, Francesca Patarnello
Per GlaxoSmithKline Verona
Giovanni Apolone, Carlo Barone, Giuseppe Longo, Armando Santoro
Advisory Board
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
II
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
Indice
INTRODUZIONE
Introduzione al Report di Health Technology Assessment di Pazopanib
Flavia Kheiraoui, Walter Ricciardi ................................................................................................. 1
1. CAPITOLO 1
I sarcomi dei tessuti molli: inquadramento della patologia, dati epidemiologici
e linee guida per il trattamento
Chiara de Waure, Francesco Di Nardo, Matteo Raponi, Walter Ricciardi . ..................................... 3
2. CAPITOLO 2
Pazopanib e confronto con altre terapie
Roldano Fossati, Fabio Vecchio .................................................................................................... 21
3. CAPITOLO 3
Valutazione Economica di Pazopanib rispetto alle alternative terapeutiche
attualmente in uso
Stefano Capri, Alessia Marocco, Fabio Vecchio............................................................................. 31
4. CAPITOLO 4
Elementi chiave per i decisori
Chiara de Waure, Flavia Kheiraoui, Stefano Capri, Francesco Di Nardo, Matteo Raponi,
Walter Ricciardi, Roldano Fossati, Alessia Marocco, Fabio Vecchio, Francesca Patarnello ........... 45
CAPITOLO
INDICE
1 III
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
IV INDICE
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
Introduzione al Report di Health
Technology Assessment di Pazopanib
Flavia Kheiraoui, Walter Ricciardi
Negli ultimi anni lo sviluppo di tecnologie come un ponte tra le conoscenze e le decisioni
innovative è diventato un elemento di fonda- su una frontiera mobile tra scienza e processo
mentale importanza per i sistemi sanitari dei decisionale [7], strutturando un insieme di
Paesi europei. evidenze primarie e secondarie essenziale e
L'innovazione in Sanità può essere definita flessibile, utile ai decisori, ma anche agli utiliz-
come l'introduzione di un processo o un zatori, nelle quali siano proposte valutazioni,
prodotto che nasce al fine di migliorare il trat- contestualizzate e specifiche, di tutti gli aspetti
tamento, la diagnosi, la ricerca o la prevenzi- medici ed economici legati alla tecnologia che
one, con lo scopo di migliorarne la qualità, la è oggetto di valutazione.
sicurezza, l'efficienza e i costi [1]. L'utilizzo dell'HTA come strumento fon-
Nuove tecnologie come farmaci, disposi- damentale per la valutazione dell'impatto
tivi, strumenti diagnostici, procedure chirur- delle tecnologie sanitarie dovrebbe essere
giche, hanno apportato benefici rilevanti per applicato ad ogni settore dell'innovazione,
i pazienti, consentendo un miglioramento incentivando la collaborazione tra i policy-
anche in termini di efficacia, efficienza e qual- makers e i ricercatori, per permettere una
ità di trattamento. razionale allocazione di risorse nei diversi
Tutto ciò ha determinato per i decision settori del Sistema Sanitario, in particolar
makers la necessità di un confronto con nuove modo in uno scenario di risorse limitate come
sfide per assicurare sempre di più, da un lato quello attuale. Il suo utilizzo nel campo
cure innovative e di alta qualità e dall'altro, la dei farmaci, anche oncologici, risulta
necessità di gestire tali esigenze con una sem- quindi fondamentale, poichè oggi l’accesso
pre maggiore limitatezza di risorse, salvaguar- dei pazienti ai nuovi farmaci è un percorso
dando sempre i principi di equità di accesso e lungo e difficile e non sempre razionale,
possibilità di scelta dei cittadini. condizionato dalla crescente preoccupazi-
Per rispondere a tali esigenze, si è svilup- one del sistema relativa alla sua sostenibilità.
pato un importante strumento tecnico e cul-
turale, a supporto di un adeguato meccanismo
decisionale per le tecnologie sanitarie: l’Health Pazopanib
Technology Assessment (HTA).
L’HTA nasce come strumento di valuta- Pazopanib (Votrient®) è una molecola
zione multidisciplinare e multi professionale, con attività antiangiogenica a somministrazione
nato per dare una risposta operativa al divario orale che inibisce il dominio tirosin-chinasico
tra le risorse limitate di cui il sistema sani- dei recettori VEGFR-1, -2 e -3, PDGFR-α e
tario dispone, la crescente domanda di salute e PDGFR–β e del recettore c-KIT, attualmente
l'innovazione tecnologica [2-4]. autorizzato e rimborsato dal SSN Italiano nel
L’HTA consente di individuare quali carcinoma renale avanzato/metastatico in
innovazioni siano in grado di assicurare prima linea di terapia o in pazienti che hanno
un giusto valore economico e la sua cor- ricevuto precedentemente un regime a base di
retta allocazione nell'ambito delle prestazioni citochine da maggio 2011 [8]. Il prodotto ha
sanitarie [5]; comprende in se l'analisi e la ottenuto la Decision European Commission in
valutazione critica di tutte le aree sulle quali data 3 agosto 2012 con la seguente indicazione:
l'introduzione o l’implementazione o la dis- "Votrient è indicato nel trattamento dei pazienti
missione di una tecnologia sanitaria può adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma
determinare conseguenze [6]. dei tessuti molli (STM) in stato avanzato che
L'HTA può essere quindi rappresentato hanno ricevuto in precedenza chemioterapia
CAPITOLO
INTR ODUZIONE
1 1
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
per malattia metastatica o che sono andati in to di cura del sarcoma dei tessuti molli , pazo-
progressione entro 12 mesi dopo la terapia panib e l'efficacia comparata alle altre tera-
(neo) adiuvante” [9]. pie in uso per il sarcoma e l'analisi eco-
nomica di pazopanib nell'indicazione del sar-
coma dei tessuti molli.
Obiettivo del progetto Il progetto è stato strutturato prevedendo
le seguenti attività:
Lo scopo di questo progetto è stato quello • revisione della documentazione dis-
di produrre un report di valutazione, uti- ponibile sulla patologia e sul prodotto,
lizzando la metodologia dell’HTA, relativo nelle dimensioni rilevanti ai processi
all’impatto clinico ed economico di pazopanib decisionali citati (efficacia e sicurezza,
nel trattamento nel trattamento del sarcoma costo, modalità di utilizzo), con un
dei tessuti molli in fase avanzata/metastatica obiettivo di accesso alle informazioni
dopo fallimento chemioterapico, con il fine di integrate e validate;
fornire ai decisori e agli operatori sanitari in • discussione critica in panel di esperti
Italia un utile strumento di supporto al pro- multidisciplinari e attraverso l’adozione
cesso decisionale nazionale e regionale. di processi e metodologie per la revi-
sione della qualità delle evidenze, con
l'obiettivo di una produzione di racco-
Metodologia mandazioni.
Gli esperti esterni che hanno partecipato
Dal punto di vista metodologico, la al progetto, revisionando il lavoro prodotto
produzione del report è avvenuta attraverso sono stati:
il contributo di un gruppo di lavoro multi- • Armando Santoro, Istituto Clinico
disciplinare, composto dal Centro di Ricerca Humanitas, Rozzano
in Valutazione delle Tecnologie Sanitarie • Giuseppe Longo, Università degli Stu-
dell'Istituto di Igiene dell'Università Cattolica di di Modena
del Sacro Cuore di Roma, l'Istituto Mario • Giovanni Apolone, IRCCS - Arcispedale
Negri di Milano e GSK, che ha analizzato e, S. Maria Nuova, Reggio Emilia
successivamente, elaborato le informazioni dis- • Carlo Antonio Mario Barone, Università
ponibili, producendo un’analisi su ciascuno dei Cattolica Sacro Cuore, Roma.
seguenti argomenti: l'epidemiologia e il contes-
Bibliografia
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Università Carlo Cattaneo, 2012
2 INTR ODUZIONE
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
1. I sarcomi dei tessuti molli: inquadramento
della patologia, dati epidemiologici e linee
guida per il trattamento
Chiara de Waure, Francesco Di Nardo, Matteo Raponi, Walter Ricciardi
Summary quelle che costituiscono il tessuto connettivo, le
cartilagini, le ossa, il muscolo liscio e striato e il
I sarcomi dei tessuti molli (STM) tessuto adiposo. La parola “sarcoma” è pertanto
rappresentano lo 0,6% circa di tutti i nuovi tumori usata per definire diverse condizioni maligne
che si sviluppano in Italia ogni anno, ma il trend molto diverse tra loro sia per quanto riguarda
è in aumento. Infatti, mentre nell’anno 2012 il tessuto di origine che la storia naturale e la
sono stati osservati circa 1.900 casi, ci si aspetta prognosi [1]. Ad esempio, i sarcomi generatisi
di registrare 2.100 casi nel 2020 e 2.300 casi nel da cellule adipose sono definiti liposarcomi,
2030. I STM colpiscono leggermente più spesso mentre quelli provenienti dal tessuto cartilagineo
i maschi e i residenti delle regioni del Nord. prendono il nome di condrosarcomi. Tra i
Possono manifestarsi in forme varie e di gravità sarcomi si distinguono i sarcomi dei tessuti
molto diverse tra loro: le stime di sopravvivenza molli (STM), i cui diversi istotipi sono elencati
a 5 anni variano complessivamente dal 58% al in tabella 1 secondo l’ultima classificazione
66%, ma possono arrivare al 16% in presenza di (2002) dell’Organizzazione Mondiale della
metastasi. In Italia la mortalità è compresa tra Sanità [1]. Altri sarcomi comprendono quelli
0,6-1 abitante per 100.000. dell’osso (osteosarcomi e condrosarcomi) e i
Il trattamento dei STM dipende dallo stadio rabdomiosarcomi, tumori generatisi dal muscolo
della malattia ed è regolato da linee guida striato i quali non appartengono al gruppo dei
italiane (Associazione Italiana di Oncologia STM, benché vi siano spesso associati. Il sarcoma
Medica, AIOM) e internazionali. La patologia di Kaposi, pur rientrando nella classificazione dei
in fase locale limitata è generalmente trattata tumori dei tessuti molli e potendo metastatizzare,
chirurgicamente. La chirurgia è spesso adottata può essere in questa sede considerato a parte, vista
anche per i STM in fase locale avanzata che non la sua stretta associazione con l’infezione da virus
abbiano metastatizzato o che abbiano coinvolto HIV e le peculiari caratteristiche epidemiologiche
solo i polmoni. Nel caso di patologie metastatiche e cliniche.
in sedi diverse dai polmoni o comunque non I sarcomi rappresentano meno dell’1% di tutti i
operabili, la prognosi è infausta e la sopravvivenza tumori solidi dell’età adulta, ma oltre un quinto dei
mediana è di 10-12 mesi. Durante tale periodo, tumori solidi in età pediatrica. Tra i sarcomi, quelli
si somministra la terapia palliativa in forma di a carico dell’osso rappresentano il 12,7% mentre i
monochemioterapia o polichemioterapia (a base rimanenti assommano all’87,3%. Tuttavia, il sarcoma
di antracicline e ifosfamide) con percentuali di di Kaposi e il rabdomiosarcoma rappresentano
risposta diverse che non modificano tuttavia la rispettivamente il 3,8% e il 10,1% dei sarcomi non
sopravvivenza complessiva del paziente. Altri ossei; questo equivale a dire che i STM, come
farmaci, tra cui pazopanib, sono impiegati in considerati in questo report, rappresentano il 75,1%
seconda linea o destinati a specifici istotipi. di tutti i sarcomi (Figura 1) [2-4].
La particolarità della classificazione della
World Health Organization (WHO) è quella
1. I sarcomi dei tessuti molli: di suddividere tali entità in tre gradi: maligni,
inquadramento della patologia a malignità intermedia (localmente aggressivi
o raramente metastatizzanti) e benigni. Di
I sarcomi sono tumori che si sviluppano queste classi, in tabella 1 viene presentata solo
dalle cellule di origine mesenchimale, ovvero quella dei tumori maligni.
CAPITOLO
CAPITOLO 11 3
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
FIGURA 1
Distribuzione dei tumori maligni nella popolazione adulta
I STM costituiscono dunque un’eterogenea differenziazione cellulare, conta delle cellule in
classe di malattie tumorali maligne, le quali si mitosi e presenza di necrosi.
distinguono tra loro prevalentemente sulla base Il sistema NCI (United States National
dell’aspetto microscopico (differenziazione Cancer Institute) [7], invece, prende in
cellulare e tipo istologico), ma anche in base considerazione il tipo istologico, la cellularità, il
alla presentazione clinica, al comportamento pleomorfismo e la conta delle cellule in mitosi.
e alla localizzazione. Queste lesioni maligne Nonostante alcune discrepanze, i due sistemi
sono accomunate da una crescita continua, forniscono risultati solitamente sovrapponibili.
da recidive locali multiple e dalla possibilità Tali sistemi sono ampiamente accettati anche
di metastatizzare in sedi distanti dal tumore in Italia. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
primitivo, frequentemente ai polmoni, anche se infatti, considera il grado istologico così
non sono rare metastasi ai linfonodi regionali definito nella valutazione delle indicazioni dei
e/o al fegato [5]. Il solo tipo istologico non farmaci chemioterapici. Il grado istologico non
permette di predire efficacemente il decorso si sostituisce alla diagnosi istologica, non si
clinico della patologia e per tale ragione oggi applica a tutti i tipi di lesione e si può definire
si fa ampiamente ricorso al grado istologico che solo sui tumori primitivi, ma si è dimostrato
meglio predice la potenziale malignità di un efficace nel predire la sopravvivenza globale a
sarcoma, dividendo i tumori in tre gradi [1, 6-9]: 10 anni (superiore all’80% per il grado 1, tra il
• Grado 1 Lesione a basso grado di 60 ed il 70% per le lesioni di grado 2 e prossima
malignità, in cui, con malignità, intendiamo al 30% per le lesioni di grado 3) [1, 6-9].
il rischio di recidiva e metastasi Per quanto riguarda la stadiazione, si
• Grado 2 Lesione a grado intermedio fa riferimento ai criteri dell’American Joint
di malignità Committee on Cancer (AJCC) [10] (Tabella 2).
• Grado 3 Lesione francamente maligna. I fattori genetici possono pesantemente
Il grado istologico può essere stimato in influenzare il rischio di sviluppare un STM [4].
due modi diversi in base al sistema impiegato. Infatti, diverse sindromi genetiche aumentano il
Il sistema FNCLCC (French Fédération Nationale rischio di sviluppare un sarcoma, in particolare
des Centres de Lutte Contre le Cancer) [8-9] la neurofibromatosi (anche nota come malattia
prende in considerazione i seguenti parametri: di von Recklinghausen), la sindrome di
4 CAPITOLO 1
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tabella 1
Classificazione WHO dei tumori maligni dei tessuti molli (con esclusione di quelli dello
scheletro e del muscolo striato). Modificata da Fletcher CDM et al. [1]
Liposarcoma dedifferenziato
Liposarcoma mixoide
Liposarcoma a cellule rotonde
Liposarcomi Liposarcoma pleomorfo
Liposarcoma di tipo misto
Liposarcoma non altrimenti specificato
Fibrosarcoma dell’adulto
Mixofibrosarcoma
Fibrosarcomi Sarcoma fibromixoide di basso grado
Sarcoma epitelioide sclerosante
Sarcoma pleomorfo indifferenziato
Tumori fibroistiocitari Sarcoma pleomorfo indifferenziato con cellule giganti
Sarcoma pleomorfo indifferenziato con flogosi prominente
Tumore maligno del glomo
Tumori perivascolari e vascolari Emangioendotelioma epitelioide
Angiosarcoma dei tessuti molli
Leiomiosarcoma
Condrosarcoma mesenchimale
Sarcoma sinoviale
Sarcoma epitelioide
Sarcoma alveolare delle parti molli
Sarcoma a cellule chiare dei tessuti molli
Altri Condrosarcoma mixoide extrascheletrico
Tumore di Ewing extrascheletrico
Tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde
Tumore rabdoide extrarenale
Mesenchimoma maligno
Sarcoma intimale
Li-Fraumeni ed il retinoblastoma ereditario. Nella Sono noti anche diversi fattori ambientali
neurofibromatosi, un disordine autosomico di rischio per i STM. L’associazione più studiata
dominante, la compromessa espressione di è quella con gli agenti chimici, in particolare
un allele NF1 comporta l’aumento del 10% erbicidi e pesticidi. Sebbene non siano chiari
del rischio di sviluppare un tumore maligno i meccanismi d’azione di queste sostanze, vi
della guaina dei nervi periferici nell’arco della sono evidenze che l’esposizione professionale
vita [4]. La sindrome di Li-Fraumeni, anch’essa a diossine raddoppi il rischio di decesso
autosomica dominante, è dovuta alla mutazione per STM e che l’esposizione ai clorofenoli
di TP53 nella linea germinale. Questa conduce aumenti dell’80% il rischio di sviluppare tale
a un aumentato rischio di STM, al punto che la patologia. Inoltre, è stato osservato che nelle
presenza di un STM in giovane età nell’ambito popolazioni professionalmente esposte ad
familiare è considerato un criterio per la acido fenossi-acetico, l’incidenza di STM è
diagnosi di tale sindrome [4]. I soggetti che più che raddoppiata e che gli oli da taglio
sopravvivono a un retinoblastoma ereditario, aumentano il rischio di sviluppare la patologia
dovuto alla mutazione del gene RB1, hanno un del 65% [2, 5]. Per quanto riguarda l’esposizione
rischio aumentato di sviluppare STM. Il rischio a radiazioni, sono stati riportati numerosi casi
aumenta con l’avanzare dell’età, ma è molto più di STM in soggetti sottoposti a radioterapia in
pronunciato per gli osteosarcomi, per i quali è un periodo variabile tra i 2 ed i 40 anni dal
stato calcolato aumentare di circa 500 volte [4]. termine dell’irradiazione [5]. In tali soggetti le
CAPITOLO 1 5
QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
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TABELLA 2
Criteri di stadiazione dell’AJCC
lesioni tendono a manifestarsi generalmente parotite epidemica (OR aggiustato = 2,0, IC95%
nell’area prossima al campo di irradiazione [2]. 1,1-3,8). In più occasioni è stata osservata una
Gli studi sui possibili agenti eziologici dei STM maggiore incidenza di STM in prossimità di
hanno investigato numerosi altri potenziali inceneritori, fenomeno probabilmente associato
fattori di rischio, con esiti dibattuti o in attesa di all’emissione di diossine e per la conferma del
conferma [2, 5]. Sono stati condotti pochi studi quale sono necessari ulteriori studi [4]. Non
su ormoni femminili e parità, i quali non hanno c’è ancora consenso sul ruolo di fumo, alcool
evidenziato associazioni significative con i STM e consumo di droghe nello sviluppo di STM, e
[4]. Alcune malattie infettive sono risultate anche gli studi sull’associazione dei STM con la
associate ai STM: in uno studio [11] sembrano qualità delle acque destinate al consumo umano
emergere associazioni con l’Herpes zoster (OR non hanno condotto a risultati definitivi [4]. Per
aggiustato = 2,3, IC95% 1,1-4,9), la varicella quanto riguarda i STM in età pediatrica, questi
(OR aggiustato = 2,1, IC95% 1,2- 4,1), e la sono stati associati all’uso di antibiotici nella
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TABELLA 3
Principali fattori di rischio per STM
Neurofibromatosi
Sindromi genetiche Sindrome di Li-Fraumeni
Retinoblastoma ereditario
Acidi fenossi-acetici (silvicoltura, agricoltura)
Clorofenoli (segherie)
Esposizione ad agenti chimici Oli da taglio (officine meccaniche)
Cloruro di vinile (fabbricazione di materie plastiche)
Arsenico (vignaioli)
Diossina (combustione civile e industriale, inceneritori di rifiuti solidi urbani)
Chemioterapia Radioterapia Agenti alchilanti, per lo più nel trattamento della LLA in età pediatrica
Aree al margine della zona irradiata, tipicamente dopo almeno 3 anni
Linfedema cronico Mastectomia radicale per cancro al seno (sindrome di Stewart-Treves)
Linfedema congenito
Filariasi con linfedema cronico
Corpi estranei e processi infiammatori cronici
LLA: leucemia linfatica acuta
prima infanzia (RR aggiustato = 6,81, IC95% 1998-2002 erano stati osservati 3,3 casi ogni
1,13-71,18) [12], mentre non è chiaramente 100.000 uomini e 2,7 casi ogni 100.000 donne.
definito il ruolo dell’età materna e del peso alla L’incidenza è, pertanto, in aumento e questo
nascita e non sono stati condotti studi sui fattori è particolarmente vero per il genere maschile,
legati alla crescita e allo sviluppo, nemmeno su dove l’incremento si registra in tutte le classi di
soggetti adolescenti [4]. La tabella 3 riporta un età ed è particolarmente elevato nelle regioni
elenco dei fattori più probabilmente associati a del Nord [14-15]. L’incidenza dei STM sembra
tale gruppo di tumori. maggiore nelle regioni del Nord (3, 2,9 e 2,4
per 100.000 rispettivamente al Nord, al Centro
e al Sud nei maschi e 2,1, 1,4 e 1,6 per 100.000
2. Incidenza e prevalenza: dati nelle donne) [13]; complessivamente si stima
internazionali e nazionali pertanto che in Italia si siano verificati 1.900
casi nel 2012 e che, quindi, l’incidenza sia
Nel mondo, i STM colpiscono 2,8-5,1 pari a 3,2 per 100.000 all’anno. Il fatto che
soggetti su 100.000 ogni anno, con una lieve l’incidenza sia maggiore nelle regioni del Nord
prevalenza nei maschi (rapporto M:F = 1,1) si può probabilmente imputare alla diversa
e un’incidenza che aumenta con l’avanzare distribuzione dei fattori di rischio per STM
dell’età (Tabella 4) [2-4]. sul territorio nazionale. Infatti, nelle regioni
Il rischio di ricevere una diagnosi di STM del Nord sono più frequenti le esposizioni
in Italia è dello 0,2% nei maschi e dello 0,16% lavorative a inquinanti agricoli e industriali e
nei soggetti di sesso femminile; questo equivale non sono state escluse, come possibile causa,
a dire che per osservare un caso è necessario le diverse abitudini alimentari, anche se per
seguire, fino all’età di 84 anni, 279 uomini e confermare l’associazione con l’alimentazione
436 donne [13]. sono necessari ulteriori studi [11, 16-17].
Sempre in Italia, i STM rappresentano Questo si traduce anche in dati di prevalenza
lo 0,6% di tutti i tumori incidenti (esclusi differenti per macro-area regionale (Tabella 5).
quelli non melanomatosi della cute). Tra il Secondo le proiezioni attuali, considerando
2003 e il 2005, sono stati registrati in Italia l’incidenza costante nel tempo, il numero totale
4,0 casi ogni 100.000 uomini e 3,0 casi ogni di nuovi casi di STM attesi nel 2020 e nel 2030
100.000 donne all’anno, mentre nel periodo è pari a 2.100 e 2.300 [13].
CAPITOLO 1 7QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
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TABELLA 4
Distribuzione per fasce d’età e genere dei STM [3]
TABELLA 5
Tassi di prevalenza standardizzati per età e sesso (per 100.000) stratificati
per macro-area al gennaio 2006 [18]
8 CAPITOLO 1QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
FIGURA 2
Distribuzione dei STM per distretto corporeo nei paesi dell’Europa meridionale
(tassi standardizzati per 100.000). Adattata da Stiller CA et al [3]
La figura 2 riporta la distribuzione dei STM National Cancer Society – NCS, Associazione
per i singoli distretti corporei. I distretti più colpiti Italiana Registri Tumori – AIRTUM).
sono gli arti (0,8 casi su 100.000 abitanti/anno), La sopravvivenza dei soggetti affetti da
seguiti da utero, visceri e tronco. In particolare, STM è associata a diversi aspetti che compren-
circa il 55-60% dei STM si sviluppa negli arti, il dono l’età e il genere del paziente, così come
15-20% nel tronco, il 15% negli organi interni, nel la stadiazione, il grado del tumore e la risposta
retroperitoneo o nella cavità addominale e l’8- alla terapia [20-23]. Per i tumori di alto grado,
10% nella regione testa/collo [19]. lo stadio, in particolare l’estensione, costituisce
I STM della pelle, generalmente poco il fattore prognostico più rilevante [24].
frequenti nel resto d’Europa, interessano 0,5 Il NCI ha riportato che la sopravvivenza a
abitanti su 100.000 all’anno nei Paesi dell’Europa 5 anni dei STM è di circa il 66%. In particolare
meridionale. I STM più raramente osservati sono la sopravvivenza stimata è dell’84% in caso di
quelli dei vasi, seguiti da quelli del tessuto tumori confinati al sito primario, ossia localiz-
periorbitario, della pelvi e del cuore [3]. zati, del 62% per quelli con diffusione oltre la
sede primaria o interessamento linfonodale e
del 16% in quelli con localizzazioni a distanza
3. Storia naturale dei sarcomi dei [25]. Lo sviluppo di metastasi, elemento prog-
tessuti molli nostico sfavorevole, avviene complessivamente
nel 50% dei casi con STM [26]; in particolare
Nell’inquadramento della storia naturale fino al 30% dei pazienti sviluppa una metastasi
dei STM faremo riferimento alla mortalità, alla durante il follow-up [27]. Essendo dunque stato
sopravvivenza e alla qualità di vita, contemplan- stimato in 1.900 il numero di casi di STM in
do tanto i dati internazionali quanto quelli nazi- Italia nel 2012, si prevede che di questi 800
onali. A tal fine abbiamo effettuato una ricerca saranno interessati da metastasi (480 le svi-
su PubMed volta a identificare reviews, system- lupperanno durante il follow-up mentre 320
atic reviews, meta-analisi, studi multicentrici o soggetti avranno ricevuto una diagnosi di STM
monocentrici che si siano focalizzati sulla mor- già in fase metastatica).
talità e la storia naturale dei STM, restringendo Lo studio di Gutierrez [28] ha esaminato un
l’analisi agli ultimi 10 anni. Inoltre la ricerca totale di 9.642 STM registrati nel Florida Cancer
è stata effettuata anche sui motori di ricerca Data System dal 1981 al 2004. La sopravivenza
generici e su quelli delle Istituzioni e delle mediana è risultata di 25 mesi con una proba-
Società Scientifiche che si interessano della bilità cumulativa di sopravvivere a 5 anni del
problematica (National Cancer Institute – NCI, 23,6%. Le percentuali di sopravvivenza sono
National Program of Cancer Registries (NPCR), risultate ampiamente dipendenti dal grado,
CAPITOLO 1 9QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
dalla dimensione e dallo stadio della lesione – RARECARE), ha messo in evidenza una
come illustrato in tabella 6. sopravvivenza complessiva a 5 anni del 58% con
Anche il tipo tumorale e la localizzazione grosse differenze a seconda del tipo istologico
sono risultati associati alla sopravvivenza; le (Figura 3). In particolare, i STM della pelle sono
lesioni localizzate in sede retroperitoneale e al risultati associati a una migliore prognosi; al
tronco hanno una prognosi peggiore, così come contrario i sarcomi del mediastino e del cuore
gli istiocitomi fibrosi maligni, i leiomiosarcomi hanno mostrato probabilità di sopravvivenza
e i tumori stromali gastrointestinali (Tabella 7). a 5 anni inferiori al 15%. Le probabilità di
Complessivamente il tasso di mortalità sopravvivenza non sono risultate diverse per
standardizzato per età e calcolato al 2009 negli i due generi e sono risultate inferiori per i
Stati Uniti risulta pari a 1,5 per 100.000 (IC95% soggetti con più di 64 anni.
1,5-1,6) negli uomini e a 1,1 per 100.000 Dalla consultazione del rapporto 2009
(IC95% 1,1-1,2) nelle donne [29]. dell’AIRTUM risulta che in Italia i STM
In Europa lo studio di Stiller et al. [3], contribuiscono allo 0,4% del totale dei decessi
condotto su 45.568 casi diagnosticati tra il per malattie neoplastiche degli uomini e allo
1995 e il 2002 nell’ambito di un progetto 0,5% delle donne. La sopravvivenza a 5 anni
europeo che ha visto il coinvolgimento di 89 è stimata del 61%, 62% e 61% rispettivamente
registri (Surveillance of rare cancer in Europe nelle coorti 1990-1994, 1995-1999 e 2000-2004
TABELLA 6
Fattori associati alla sopravvivenza dei STM [28]
TABELLA 7
Prognosi dei STM in funzione del tipo e della localizzzione [28]
MFH: istiocitoma fibroso maligno; LMS: leiomiosarcoma; GIST: tumori stromali gastrointestinali
10 CAPITOLO 1QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
[13]. La probabilità di sopravvivere 5 anni, età 15-44 anni, 45-54 anni, 55-64 anni, 65-74
essendo sopravvissuto un anno dalla diagnosi, anni e 75-99 anni [30] (Figura 4).
è pari a 74% negli uomini e a 85% nelle Benchè con le amputazioni e la chirurgia
donne, mentre la probabilità di sopravvivere di salvataggio (cfr. dopo) sia possibile determi-
altri 5 anni essendo sopravvissuto i primi 5 è nare un miglioramento della prognosi in ter-
rispettivamente dell’85% e del 92% [13]. I tassi mini di sopravvivenza, non vanno dimenticate
di mortalità standardizzati (Tabella 8) sono le sequele in termini di disabilità che tali inter-
rimasti stabili nel tempo con alcune differenze venti comportano e che vanno a interessare
tra macro-aree regionali [13]. circa il 50% dei soggetti che sopravvivono [31].
La sopravvivenza varia anche con l’età alla Il Childhood Cancer Survivor Study (CCSS)
diagnosi: a 5 anni essa risulta pari al 76%, 73%, si è proposto di studiare la prognosi di 20.304
63%, 54% e 45% rispettivamente nella fascia di pazienti trattati per una patologia tumorale in
FIGURA 3
Probabilità di sopravvivenza a 5 anni in accordo al tipo di tumore [3]
CAPITOLO 1 11QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
TABELLA 8
Tassi standardizzati di mortalità, stratificati per genere e area geografica [13]
Nord Centro Sud
Maschi 1 per 100.000 1 per 100.000 0,8 per 100.000
Femmine 0,8 per 100.000 0,8 per 100.000 0,6 per 100.000
Figura 4
Probabilità di sopravvivenza a 5 anni, 2000-2004 [30]
età pediatrica o adolescenziale in 26 Centri tisticamente significative in fase postoperatoria
degli Stati Uniti e del Canada [32]. Lo studio ha (MSTS medio preintervento e postintervento di
dimostrato che i soggetti con un STM hanno un 86,9% e 83,0% rispettivamente, p=0,001; TESS
rischio del 4% di sviluppare tumori secondari in medio pari a 83,0% e 79,4% rispettivamente in
un arco temporale di 20 anni rispetto a una per- fase pre e postoperatoria, p=0,015) [34].
centuale complessiva, calcolata indipendente-
mente dalla tipologia di tumore primario, del
3,2%. Inoltre, i soggetti sopravvissuti a un STM 4. Linee guida internazionali
con età inferiore ai 16 anni hanno mostrato di e nazionali per l’approccio
avere punteggi significativamente inferiori nella terapeutico
componente fisica della qualità di vita rispetto
ai controlli senza storia di precedente tumore Esistono diverse linee guida internazi-
[33]. Questo comportamento è stato descritto onali e nazionali che possono essere consul-
anche nei tumori a carico del Sistema Nervoso tate nella gestione dei STM. In questa sede
Centrale, delle ossa e di Wilms o a seguito di riporteremo quelle italiane dell’Associazione
una diagnosi di linfoma o leucemia [33]. Il grado Italiana di Oncologia Medica (AIOM) [35],
di compromissione e di disabilità, misurati con quelle dell’European Society for Medical
gli score della Musculoskeletal Tumor Society Oncology (ESMO) [36] e quelle del National
(MSTS) e Toronto Extremity Salvage (TESS), Comprehensive Cancer Network (NCCN) [37].
sono influenzati dalla profondità di localizza- Secondo le linee guida dell’AIOM del 2012,
zione del tumore. Infatti, benchè paragonabili nel caso di malattia in fase locale limitata,
al baseline, i tumori superficiali a carico delle il trattamento di prima istanza è la chirurgia;
estremità (sede più comunemente interessata) essa deve avere margini adeguati e dovrebbe
non mostrano differenze significative nei due essere volta a minimizzare i danni funzionali
score a seguito dell’intervento chirurgico; con- ed estetici. Un intervento radicale, però, pre-
trariamente, quelli profondi mostrano un sig- senta spesso sequele funzionali invalidanti e
nificativo peggioramento di entrambi gli score viene generalmente sostituito da un intervento
che porta quindi all’istaurarsi di differenze sta- ampio, purché seguito da radioterapia.
12 CAPITOLO 1QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
Nel caso il sarcoma sia di alto grado e/o oppure una terapia citoriduttiva (radioterapia
a sede profonda e/o di dimensioni > 5 cm, la e/o chemioterapia) seguita dalla chirurgia.
chirurgia viene accompagnata dalla radioterapia Vi è consenso sulla necessità di personaliz-
locale che, in questi casi, viene associata come zazione della scelta terapeutica e di consenso
trattamento adiuvante per ridurre il rischio informato del paziente, il quale va reso cons-
di recidiva [38]; infatti, una chirurgia ampia apevole delle implicazioni di un intervento di
associata a radioterapia determina un controllo chirurgia demolitiva, ma anche dell’incertezza
locale simile alla resezione radicale [39]. La del risultato di una terapia citoriduttiva.
chemioterapia dei STM può avvalersi di pochi Le possibili opzioni terapeutiche finalizzate
farmaci moderatamente attivi, anche se negli alla citoriduzione comprendono la chemiotera-
ultimi anni ne sono stati identificati di nuovi pia neoadiuvante, la radioterapia preoperatoria
dotati, tuttavia, di attività solo su specifici tipi o l’associazione delle due [46].
istologici. Convenzionalmente i farmaci ritenuti La finalità della chemioterapia preopera-
attivi nei STM sono le antracicline (adriamicina toria è duplice: ridurre la massa tumorale, per
e epirubicina), l’ifosfamide e la dacarbazina. facilitare un intervento conservativo con scopo
La chemioterapia adiuvante dopo chirurgia citoriduttivo propriamente detto, e sterilizzare
radicale è oggetto di controversia. Nella meta- i foci metastatici. In studi clinici controllati il
nalisi di Pervaiz è stato confermato un ben- tasso di risposta della neoplasia primitiva si
eficio, in termini sia di sopravvivenza libera aggira sul 30-40%, ma un intervento più conser-
da malattia sia di sopravvivenza globale. Tale vativo, rispetto a quello pianificato, è ottenibile
vantaggio è risultato superiore nei pazienti solo nel 20-30% dei casi [47]. I farmaci utilizzati
che hanno ricevuto una chemioterapia a base con finalità neoadiuvante sono generalmente le
di antracicline e ifosfamide [40]. Un recente antracicline (adriamicina o epirubicina) in associ-
studio, però, ha evidenziato come l’uso della azione a ifosfamide. Lo studio italiano dell’Italian
chemioterapia adiuvante non abbia comportato Sarcoma Group, recentemente concluso, ha posto
vantaggi in termini di overall survival (OS) a confronto due bracci di trattamento: 3 cicli pre-
dopo resezione ottimale di STM localizzati [41]. operatori di farmorubicina e ifosfamide, comuni
Vi è consenso sul fatto che la chemioterapia ai 2 bracci, con successivo intervento chirurgico
adiuvante possa essere proposta al paziente seguito o dal solo controllo oppure da altri 2 cicli
con STM ad alto rischio informandolo, però, con lo stesso regime. Lo studio ha dimostrato
dell’incertezza del risultato sulla base degli l’equivalenza delle due strategie sia nel controllo
studi sinora disponibili [42-43]. Il rischio di locale che a distanza [48]. Anche alla luce di
sviluppare metastasi a distanza in pazienti con questo, la chemioterapia preoperatoria è ormai
lesioni ad alto grado con volume da 5 a 10 cm ampliamente applicata, anche se non è ancora da
è del 34%, aumenta al 43% per lesioni di 10-15 considerarsi un trattamento standard.
cm e al 58% per lesioni > 15 cm [44]. Per quanto concerne la malattia in
In casi selezionati, la chemioterapia può fase metastatica, le linee guida dell’AIOM
essere praticata in fase preoperatoria con final- asseriscono che per la malattia polmonare
ità neoadiuvanti, per migliorare il controllo sia operabile non esistono orientamenti basati su
locale che a distanza [45]. Bisogna sottolin- prove di efficacia che siano applicabili a tutte
eare, però, che non vi sono evidenze che la le situazioni; ogni caso va quindi valutato
chemioterapia primaria, in forme aggredibili singolarmente. Vi è, comunque, consenso nel
chirurgicamente, possa offrire un vantaggio nel raccomandare il trattamento chirurgico, come
controllo sia locale che a distanza. prima scelta, nella malattia polmonare con
Secondo le linee guida AIOM 2012, si un numero limitato di metastasi, senza altre
definisce malattia localmente avanzata un localizzazioni extrapolmonari e in cui l’intervento
tumore non operabile, oppure operabile ma possa essere microscopicamente completo e
solo a prezzo di un intervento demolitivo. Nel accettabile. Non esistono studi controllati che
primo caso la scelta deve propendere per un supportino queste affermazioni, anche se si
intervento citoriduttivo (chemioterapico e/o è concordi sulla potenzialità eradicante della
radioterapico) volto a ricondurre la malattia metastasectomia polmonare. Al contrario, una
a una resecabilità. Nel secondo caso possono metastasectomia parziale o con presenza di
essere proposte due strategie: un intervento malattia extrapolmonare concomitante non
demolitivo in grado di risolvere il problema, porta beneficio per il paziente [49].
CAPITOLO 1 13QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
Nella decisione clinica, oltre al numero state ottenute a dosi comprese tra 75 e 90 mg/
di metastasi, vanno considerati anche la mq [54]. Sebbene non vi siano evidenze formali
posizione delle lesioni secondarie nel polmone, di superiorità rispetto alla monoterapia in
il performance status del paziente, il tempo termini di OS mediana, l’uso di doxorubicina in
alla progressione dopo intervento sul STM associazione a ifosfamide è considerato a oggi il
primitivo o dopo precedente metastasectomia trattamento d’elezione. Trial clinici randomizzati
e, infine, se le metastasi sono sincrone o evidenziano, infatti, come combinazioni con
metacrone al sarcoma primitivo. Si è infine ifosfamide, a dosi < 7,5 g/mq, producano un
concordi sull’utilità di metastasectomie reiterate incremento del tasso di risposta del 50% rispetto
in presenza di ricaduta di malattia, rispettando alla monoterapia, seppur con un significativo
sempre i sopraindicati criteri di radicalità e di aumento del profilo di tossicità [55]. Non è
selezione dei pazienti [50]. stata dimostrata, invece, nessuna differenza
La chemioterapia in fase preoperatoria o nell’OS, che si attesta intorno ai 12 mesi [56].
postoperatoria è frequentemente prescritta, Negli angiosarcomi, i taxani figurano come
anche se non vi sono studi pubblicati opzione alternativa [57], così come gemcitabina
sull’efficacia di questi due approcci. Sia in fase in associazione o meno a docetaxel. Infine, nei
preoperatoria che postoperatoria, l’associazione leiomiosarcomi, a causa della minor attività
tra antracicline e ifosfamide sembra essere dell’ifosfamide, sono consigliati regimi a base
la scelta più opportuna. Non esiste, però, di doxorubicina e dacarbazina.
evidenza che una chemioterapia adiuvante Anche le linee guida americane del
dopo metastasectomia polmonare per metastasi NCCN 2012 prevedono l’utilizzo di agenti
polmonari metacrone porti a un miglioramento chemioterapici in monoterapia (doxorubicina,
della sopravvivenza. ifosfamide, dacarbazina) o di combinazioni
La malattia metastatica polmonare non contenenti antracicline per pazienti affetti da
operabile o extrapolmonare determina una forme metastatiche [37].
prognosi infausta in pochi mesi (sopravvivenza Passando alla gestione del paziente in
mediana di 10-12 mesi). seconda linea, in accordo alle linee guida AIOM
Non vi sono evidenze che una malattia 2012, non vi sono dati concreti sull’efficacia della
metastatica solo extrapolmonare, pur operabile, chemioterapia nel prolungare la sopravvivenza,
si giovi di un intervento chirurgico; in né sono disponibili studi che confrontino la
questi pazienti vi è consenso nel proporre chemioterapia alla sola terapia di supporto. A oggi,
una chemioterapia con finalità palliativa. Le il trattamento raccomandato, se non utilizzato
percentuali di risposta con la monochemioterapia in prima linea, è l’ifosfamide ad alte dosi (dosi
non superano il 20%; con la polichemioterapia maggiori di 10 g/mq per ciclo) di cui è segnalata
possono giungere a 30-35%, ma il tempo una moderata attività anche in pazienti pretrattati
alla progressione resta di soli 3-4 mesi con con dosi convenzionali dello stesso farmaco.
un miglioramento, quindi, della risposta, ma L’infusione del farmaco può essere praticata in
non della sopravvivenza [51-52]. La terapia va 3-4 giorni o come infusione protratta di 14 giorni,
scelta informando il paziente e considerando meno tossica e più idonea particolarmente in un
eventuali pretrattamenti, le condizioni generali, trattamento palliativo [58-60].
la funzionalità renale, epatica e midollare. In specifici istotipi, alcuni farmaci
Considerando la finalità palliativa, si può mostrano un’attività antitumorale particolare.
proporre una monochemioterapia a base di Ad esempio, il paclitaxel e la gemcitabina sono
antracicline o ifosfamide o con farmaci rivolti attivi nell’angiosarcoma [61], la trabectedina è
specificamente verso l’istotipo. L’associazione particolarmente attiva nel liposarcoma mixoide/a
di due farmaci risulta più efficace nella risposta, cellule rotonde, negli altri liposarcomi e nel
ma anche più tossica [53]. leiomiosarcoma [62-63] e il regime gemcitabina
Le linee guida 2012 dell’ESMO per il +/- docetaxel è attivo nel leiomiosarcoma,
trattamento dei STM in stadio avanzato in particolare dell’utero [64]. La dacarbazina
prevedono l’utilizzo di antracicline come è particolarmente attiva nel leiomiosarcoma
terapia standard di prima linea. In particolare, anche in associazione con gemcitabina [65]; il
la monoterapia con doxorubicina ha dimostrato pazopanib è attivo nei leiomiosarcomi e nel
un tasso di risposta del 20-30% con un effetto sinovialsarcoma [66].
dose-dipendente, in cui risposte ottimali sono Le evidenze sono limitate, ma conside-
14 CAPITOLO 1QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
rando la rarità dei sarcomi e a maggior ragione migliorare la sopravvivenza libera da malattia in
dei sottotipi istologici, è legittimato un utilizzo diversi istotipi ad eccezione dei liposarcomi [72].
selettivo, legato all’istotipo, di tali farmaci, Anche ridaforolimus è risultato in grado di miglio-
meglio se all’interno di studi clinici e/o serie rare la sopravvivenza libera da malattia [73].
prospettiche di casi. La figura 5 riassume i farmaci e i sottotipi
Vi sono inoltre evidenze preliminari di istologici per cui essi sono raccomandati dal
un’attività specifica del sunitinib e degli altri NCCN [37]. Non compare la trabectedina poiché
antiangiogenetici nel sarcoma alveolare delle non ha ancora ricevuto l’approvazione da parte
parti molli, nel tumore fibroso solitario e dell’FDA, mentre nell’angiosarcoma compaiono
nel sarcoma a cellule chiare e di sorafenib sunitinib e sorafenib. Compare per la prima volta
nei sarcomi vascolari e nel leiomiosarcoma e pazopanib, approvato il 26 aprile 2012, inserito
nell’angiosarcoma [67-69]. come possibile monoterapia nel sarcoma delle
Anche nelle linee guida ESMO si sottolinea estremità, retroperitoneale e intraddominale.
come le opzioni terapeutiche disponibili in L’uso di questi farmaci è possibile in Centri
seconda linea siano a oggi limitate così come di riferimento e le linee guida AIOM raccoman-
le evidenze a loro supporto. Analogamente a dano una consultazione con tali strutture quan-
quelle dell’AIOM, le linee guida europee preve- do si faccia diagnosi di una di queste forme
dono l’utilizzo di ifosfamide a dosaggi standard molto rare di tumore. Al contrario, l’impiego
per quei pazienti che non l‘hanno ricevuta in indiscriminato di nuovi farmaci in tutte le forme
prima linea e ad alte dosi (circa 14 g/mq) in di sarcomi metastatici sfuggiti alla terapia con-
pazienti che l’hanno già ricevuta precedente- venzionale, non è raccomandabile al di fuori di
mente [70]. L’infusione del farmaco può essere studi pianificati e non è ammesso dalle Autorità
praticata in 3-4 giorni o come infusione pro- Regolatorie. Inoltre, linee di trattamento oltre
tratta di 14 giorni [59-60]. la seconda linea non hanno dimostrato alcuna
Analogamente all’AIOM, un’altra opzione efficacia sul prolungamento della sopravviven-
terapeutica indicata dall’ESMO è la trabect- za; quindi, esse possono essere considerate
edina, approvata in Europa nel 2007 come sec- solo per la palliazione dei sintomi in caso di
onda o ulteriore linea di trattamento in alcuni istotipi provvisti di sensibilità particolare a
tipi di STM. Il farmaco si è dimostrato efficace specifici farmaci e la loro prescrizione deve
nel liposarcoma e nel leiomiosarcoma; nel lipo- essere sempre condivisa con il paziente.
sarcoma mixoide, in particolare, è stata ripor-
tata una peculiare attività, con modificazioni
tissutali ravvisate prima della riduzione della Conclusioni
massa tumorale [62-63]. Risposte alla trabect-
edina sono state osservate anche in altri sot- • I sarcomi sono una classe eterogenea di
totipi istologici, incluso il sarcoma sinoviale. Il condizioni maligne che rappresentano
farmaco ha mostrato un basso tasso di risposta, meno dell’1% di tutti i tumori solidi
ma una stabilizzazione della malattia in molti dell’età adulta ma oltre il 20% in età
pazienti con una OS mediana di circa 1 anno pediatrica. Tra i sarcomi, il 12,7%
[71], dato interessante se si considera che la è a carico delle strutture ossee. I
sopravvivenza media dopo progressione al trat- sarcomi dei tessuti molli (STM), a
tamento di prima linea è di circa 6 mesi [62]. La esclusione del sarcoma di Kaposi e del
somministrazione avviene mediante infusione rabdomiosarcoma, costituiscono circa
endovenosa di 24 ore ogni tre settimane. il 75% dei sarcomi. Il 55-60% dei STM
Anche in seconda linea esistono alcune si sviluppa negli arti, il 15-20% nel
evidenze che la terapia di combinazione sia tronco, il 15% negli organi interni,
più efficace rispetto alla monoterapia: tali evi- nel retroperitoneo o nella cavità
denze si riferiscono al confronto gemcitabina addominale e l’8-10% nella regione
+ docetaxel vs gemcitabina e dacarbazina + testa/collo.
gemcitabina vs dacarbazina, quest’ultimo nei • Nel Mondo, i STM colpiscono 2,8-5,1
leiomiosarcomi [64-65]. soggetti su 100.000 ogni anno, con una
Inoltre, gemcitabina e dacarbazina hanno lieve prevalenza nei maschi. In Italia
dimostrato attività antitumorale nei leiomiosar- essi rappresentano lo 0,6% di tutti i
comi, mentre pazopanib è risultato in grado di tumori incidenti; si sviluppa un caso
CAPITOLO 1 15QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
Figura 5
Linee guida NCCN per il trattamento dei STM [37]
ogni 279 uomini osservati da 0 a 84 primaria o interessamento linfonodale
anni mentre nelle donne è necessario e del 16% in quelli con localizzazioni
osservare 436 soggetti per rilevare un a distanza. Con riferimento alla sede,
caso. L’incidenza è maggiore nelle i STM con peggior prognosi sono
regioni del Nord e nei maschi e si stima risultati quelli a carico del mediastino
che complessivamente sia pari a 3,2 per e del cuore. Complessivamente, il tasso
100.000 all’anno. Il dato è in aumento, di mortalità è variabile, in Italia, da 0,6
in particolare nel genere maschile; in a 1 per 100.000.
ogni caso, non considerando tale trend • Con riferimento alla gestione dei STM,
e stimando l’incidenza stabile, ci si le linee guida dell’Associazione Italiana
aspetta di registrare 2.100 casi nel 2020 di Oncologia Medica suggeriscono di
e 2.300 nel 2030. distinguere:
• Le stime di sopravvivenza a 5 anni • La malattia in fase locale
variano complessivamente dal 58% al limitata: il trattamento di
66%. Tuttavia, il grado istologico, lo elezione è la chirurgia,
stadio e la sede della lesione influenzano eventualmente accompagnata
ampiamente la sopravvivenza. In da radioterapia adiuvante,
particolare la sopravvivenza a 5 anni nel caso di lesioni di alto
è stimata dell’84% in caso di tumori grado e/o a sede profonda
confinati al sito primario, del 62% e/o di dimensioni > 5 cm. La
per quelli con diffusione oltre la sede chemioterapia adiuvante può
16 CAPITOLO 1QIJPH - 2013, Volume 2, Number 6
ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH
essere considerata nei casi alla chemioterapia a base di
ad alto rischio (alto grado, antracicline e ifosfamide.
con dimensioni superiori a • La malattia metastatica
10 cm, se superficiali, o a 5 polmonare non operabile o
cm, se profondi). extrapolmonare: la scelta
• La malattia localmente ricade su una terapia palliativa
avanzata: in tal caso si può come la monochemioterapia
optare per un trattamento o la polichemioterapia (a
demolitivo, oppure per base sempre di antracicline e
uno citoriduttivo finalizzato ifosfamide) che, pur avendo
a ricondurre la lesione alla percentuali di risposta
resecabilità attraverso diversa, non modificano, la
chemioterapia neoadiuvante, sopravvivenza complessiva del
radioterapia preoperatoria paziente.
o l’associazione delle due. In seconda linea, non vi sono dati
I farmaci utilizzati con concreti sull’efficacia della chemioterapia ma
finalità neoadiuvante sono il trattamento raccomandato, se non utilizzato
generalmente le antracicline in in prima linea, è l’ifosfamide ad alte dosi.
associazione a ifosfamide. A questa si aggiungono i nuovi farmaci
• La malattia metastatica destinati a specifici istotipi, come trabectedina,
polmonare: si raccomanda il gemcitabina, dacarbazina, ridaforolimus,
trattamento chirurgico delle pazopanib, sunitinib e sorafenib.
metastasi in associazione
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