Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...

 
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 1

                       Neoplasia della mammella:
                impatto degli stili e della qualità di vita
               sull’outcome della malattia in fase precoce
                   e nel setting della malattia avanzata
                                                Coordinamento Scientifico
                                                    Francesco Cognetti

                                              Comitato di Esperti
                                      Francesco Cognetti, Lucia Del Mastro,
                                         Alessandra Fabi, Stefania Gori,
                                       Paolo Marchetti, Giorgio Mustacchi,
                                 Francesco Perrone, Patrizia Pugliese, Fabio Puglisi

                                                 Coordinamento Organizzativo
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 2
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 3

                               Neoplasia della mammella:
                        impatto degli stili e della qualità di vita
                       sull’outcome della malattia in fase precoce
                           e nel setting della malattia avanzata

           Francesco Cognetti                                            Giorgio Mustacchi
           UOC Oncologia Medica "1"                                      Professore Emerito di Oncologia
           Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma                  Università degli Studi di Trieste

           Lucia Del Mastro                                              Francesco Perrone
           Dipartimento dTerapie Oncologiche Integrate                   Struttura Complessa Sperimentazioni Cliniche
           Ospedale San Martino, Istituto Nazionale dei Tumori, Genova   Istituto Nazionale Tumori- Forndazione Pascale, Napoli

           Alessandra Fabi                                               Patrizia Pugliese
           UOC Oncologia Medica "1"                                      Unità Semplice di Psicologia
           Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma                  Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma

           Stefania Gori                                                 Fabio Puglisi
           Dipartimento Oncologico                                       Struttura Operativa Complessa “Oncologia Medica
           Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (VR)                e Prevenzione Oncologica”
                                                                         Centro di Riferimento Oncologico, Aviano
           Paolo Marchetti
           Dipartimento Oncologia Medica B                               SUPPORTO SCIENTIFICO EDITORIALE
           Policlinico Umberto I, Roma                                   Salvatore Bianco - Akros Bioscience
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 4
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 5

                                                                             INDICE

           Introduzione...........................................................................................................................      pag. . . . 7
           Come valutare la qualità di vita nell’evoluzione della malattia metastatica...............................                                   pag. . . . 9
           Il ruolo degli stili di vita nella prevenzione dei tumori.............................................................                       pag. . . 12
           Vivere con la malattia metastatica: come gestire la tossicità dei trattamenti .............................                                  pag. . . 22
           Utilità dei patient-reported outcomes nella pratica clinica.......................................................                           pag. . . 24
           Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull’outcome della paziente pag. . . 27
           Dieta e alimentazione nella malattia metastatica .....................................................................                       pag. . . 31
           La Fatigue: un “effetto” permanente della cura e della malattia................................................                              pag. . . 34
           Esercizio fisico: quale la giusta formula? ..................................................................................                pag. . . 41
           Il ruolo del counselling psicologico e di programmi di supporto alla paziente dalla fase
            iniziale a quella avanzata di malattia.......................................................................................               pag. . . 44
           Bibliografia .............................................................................................................................   pag. . . 55

                                                                                      ¯5¯
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 6
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 7

                                                  INTRODUZIONE

           Il carcinoma della mammella rappresenta il 29% dei tumori femminili e la prima causa di morte per tumori nelle
           donne. L’incidenza di questa malattia è di 52.300 nuovi casi nelle donne nel 2018 e 12.274,000 donne sono
           decedute per neoplasia mammaria nel 2015.
           In Italia il cancro della mammella con circa 800.000 donne affette nel nostro Paese rappresenta il primo tumore
           per prevalenza in entrambi i sessi. La sopravvivenza a 5 e 10 anni delle donne con carcinoma mammario è fra le
           più alte tra tutti i tumori (largamente superiore all’ 80%). Buone parte di queste pazienti lungo sopravviventi
           possono essere considerate guarite.
           Circa un terzo delle pazienti operate per cancro della mammella sviluppa nel corso della vita una recidiva di
           malattia mentre circa il 10% presenta malattia metastatica al momento della diagnosi. Negli ultimi anni si è
           anche registrato un significativo incremento dei tempi di sopravvivenza in ragione delle applicazioni di terapie
           sempre più mirate ed attive in questo setting di malattia soprattutto nei sottogruppi HER 2 positive e luminali.
           Alcuni stili di vita hanno dimostrato di essere determinanti nell’elevare o diminuire il rischio di insorgenza di molte
           malattie neoplastiche. Questo Documento di Consenso fa seguito allo svolgimento di una riunione tenutasi il 26-
           27 giugno 2018 cui hanno partecipato tutti gli specialisti coinvolti nel progetto, ognuno chiamato per la sua
           specifica competenza ad esprimere un’opinione, sostanziata dalla letteratura prodotta sull’argomento, sul valore
           degli stili di vita nell’influenzare l’outcome di questa malattia sia in pazienti sottoposti a chirurgia per malattia
           locale ed a successivi eventuali trattamenti farmacologici adiuvanti sia i pazienti con malattia metastatica.
           Tali valutazioni naturalmente non hanno potuto prescindere da quelle relative alla qualità di vita di questi
           pazienti e delle modalità di valutazione di questo importantissimo aspetto cosi come degli effetti collaterali indotti
           dalle terapie utilizzate in questa patologia: la discussione è stata approfondita ed anche molto serrata.
           Nella nostra esperienza clinica abbiamo avuto modo di osservare quanto sia crescente ormai l’esigenza dei pazienti
           di avere risposte alle loro ripetute richieste di chiarimenti su questi temi e che le pazienti sono sempre più inclini a
           cambiare stili di vita sulla base dei consigli che vengono offerti dai professionisti di fiducia con l’autorevolezza che è
           propria di affermazioni che siano sostenute da solide evidenze scientifiche.
           Speriamo che il prodotto finale di questo nostro sforzo possa cogliere l’obiettivo principale che è stato quello di
           sostanziare di certezze scientifiche i nostri comportamenti clinici che finora possono essere stati improntati spesso a
           valutazioni empiriche e di buon senso invece che il risultato di un’analisi delle evidenze.

                                                                     ¯7¯
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 8
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 9

                                                                                                     NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           COME VALUTARE LA QUALITÀ DI VITA                                                         i questionari sono validati negli studi clinici ma non
           NELL’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA                                                           nella pratica clinica. Lo studio IMELDA6, 7 randomiz-
           METASTATICA                                                                              zato di fase III in 185 pazienti con cancro della mam-
           Giorgio Mustacchi                                                                        mella metastatico, trattate con bevacizumab +/- caeci-
                                                                                                    tabina, riporta che il trattamento combinato non ha
           Le linee guida AIOM1 ed ESMO2 danno molto spazio                                         avuto un impatto negativo sulla qualità della vita delle
           agli aspetti strettamente legati alla terapia e non presen-                              pazienti. Questo appare in contrasto con il fatto che il
           tano indicazioni specifiche sulla valutazione della qualità                              52% delle pazienti ha riportato una tossicità ai farmaci
           di vita nelle pazienti. Gli strumenti più noti ed utilizzati                             di grado tre. Un lavoro su 739 pazienti8, di cui l’83%
           per valutare la qualità di vita in pazienti con cancro alla                              con malattia metastatica, mostra come il questionario
           mammella sono il questionario EORTC QLQ-BR233                                            FACT-B riporti dei risultati negativi negli aspetti emo-
           ed il FACT-B4. Una review del 20155 ha analizzato arti-                                  zionali e funzionali. Un altro questionario, il CTSQ,
           coli nelle maggiori banche dati (Ovid MEDLINE, OL-                                       sottolinea invece le grandi attese che le pazienti ripon-
           DMEDLINE, Embase, Embase Classic ed il Cochrane                                          gono nella terapia e la soddisfazione nei riguardi della
           Central Register of Controlled Trials) e giunge alla con-                                terapia. Infatti, circa il 60% delle pazienti ha grande
           clusione che una buona qualità di vita risulta un fattore                                aspettativa dalla terapia e circa il 70% riferisce di essere
           prognostico positivo e valuta i questionari sulla qualità                                soddisfatto con la terapia. Questo dato dimostra quanto
           di vita utili e funzionali. Occorre, tuttavia ricordare che                              la speranza nella terapia sia la vera guida delle risposte.

                                                                                       Questionari FACT-B
                                                      35

                                                      30
                      Mean (SD) FACT-B domain score

                                                      25                                                                                         Total study populations

                                                                                                                                                 Chemioterapy only
                                                      20
                                                                                                                                                 Endocrine therapy only

                                                      15                                                                                         Bone only
                                                                                                                                                 Visceral Only
                                                                                                                                                 Visceral+Bone
                                                      10
                                                                                                                                                 1 therapy line
                                                       5                                                                                         2 therapy lines
                                                                                                                                                 3+ therapy lines

                                                       0
                                                           Physical    Socail/Family        Emotional        Functional       Breast Cancer
                                                           Wellbeing     Wellberg           Wellberg          Wellberg          Subscale
                                                                                         FACT B domains

           Figura 1: Questionario FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast): valutazione dei differenti domini fun-
           zionali esplorati nella popolazione reclutata nello studio (n=173). I punteggi sono stratificati per tipo di terapia, sede delle
           metastasi, numero delle precedenti linee di terapia (*p
Neoplasia della mammella: impatto degli stili e della qualità di vita sull'outcome della malattia in fase precoce e nel setting della malattia ...
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 10

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

                                                                                                Questionari CTQS
                                             100

                                             90

                                             80

                                             70
                                                                                                                                                         Total study populations
               Mean (SD) CTS! domain score

                                             60
                                                                                                                                                         Chemioterapy only
                                                                                                                                                         Endocrine therapy only
                                             50
                                                                                                                                                         Bone only
                                             40
                                                                                                                                                         Visceral Only
                                                                                                                                                         Visceral+Bone
                                             30
                                                                                                                                                         1 therapy line
                                             20
                                                                                                                                                         2 therapy lines
                                                                                                                                                         3+ therapy lines
                                             10

                                                          Expectations of therapy        Feelings about side effects         Satisfaction therapy

                                                                                               CTSQ domains

           Figura 2: Questionario CTSQ (Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire): valutazione dei differenti domini funzionali
           esplorati nella popolazione reclutata nello studio. I punteggi sono stratificati per tipo di terapia, sede delle metastasi,
           numero delle precedenti linee di terapia (*p
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 11

                                                                               NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           con il timore della ricaduta e che vivono spesso la ri-         lattia, ivi compresa neoplasia mammaria metastatica,
           caduta come un tradimento da parte del medico.                  si fonda essenzialmente sul mantenimento della fiducia
           Ferguson et al.9 hanno valutato gli effetti della che-          nel medico che sarà latore della cattiva notizia. La strut-
           mioterapia sulle capacità cognitive confrontando due            tura deve naturalmente disporre di équipe medico-in-
           gemelle monozigote, una sottoposta a chemioterapia              fermieristica adeguatamente preparata e operare in un
           e l’altra sana. Test neuropsicologici e risonanze ma-           contesto ospedaliero e territoriale con tutte le compe-
           gnetiche funzionali e strutturali hanno rilevato danni          tenze opportune sotto il profilo psicologico, riabilitativo,
           a lungo termine di queste terapie a livello cognitivo.          di assistenza domiciliare ed hospice.
           Avere una ricaduta significa quindi dover affrontare            L’esperienza del centro di Trieste consiste in un collo-
           di nuovo le difficoltà legate alla terapia ma anche dif-        quio assistito che garantisca una gestione della reazione
           ficoltà vissute in ambito lavorativo e relazionale di           emotiva. Alla notizia della prima progressione, nella
           coppia.                                                         paziente metastatica, seguono emozioni diverse: incre-
           La qualità della vita è funzione di una molteplicità di         dulità, paura, rabbia, cui bisogna dare il tempo neces-
           fattori che riguardano sia il medico sia il paziente,           sario. Segue la proposta terapeutica con la inevitabile
           ovvero il loro temperamento, il livello educazionale,           richiesta prognostica e infine l’accettazione da parte
           gli stili di adattamento e il livello di informazione ri-       del paziente del programma terapeutico. L’obiettivo
           guardo il paziente. Vi sono degli aspetti che sfuggono          nei confronti della paziente è quello che esca dal collo-
           alla capacità di misurazione e la comprensione da               quio ragionevolmente consapevole di ciò che ha davanti
           parte dei medici dipende dalle passioni dei pazienti10.         ma più serena. In sostanza, ristrutturando al meglio
           Uno studio CERGAS-Bocconi del 2002, presentato                  possibile il progetto di vita e trasformando “la speranza”,
           a diversi convegni11, ha analizzato la correlazione tra         cui nessuno può del tutto rinunciare, in “tante altre
           ciò che comunica e pensa il paziente oncologico ita-            piccole speranze”.
           liano sui sintomi di depressione, fatigue, nausea e do-
           lore, e ciò che il medico percepisce degli stessi. Si
           evince un divario importante tra quanto riportato dal                HIGHLIGHT
           paziente e quanto percepito dal medico, in particolare
           si osserva un delta del 23,4% per l’astenia, del 24,3%               • Una buona qualità di vita rappresenta un fattore
           per la nausea, del 26,6% per il dolore e del 46,3%                     prognostico positivo.
           per la depressione. Divario che 10 anni dopo appare                  • Le principali linee guida oncologiche non af-
           ancora più importante nello studio di Perrone12 che                    frontano sistematicamente la qualità di vita dei
           evidenzia come il medico sottostimi la gravità dei sin-                pazienti
           tomi in percentuale compresa tra il 40% e il 70%,                    • Gli strumenti attualmente a disposizione sono
           sempre in pazienti italiane.                                           validati negli studi clinici ma non nella pratica
           In Italia, secondo la Costituzione della Repubblica (Di-               quotidiana
           ritto della Persona, anche se malata art. 2 e 3, obbligo             • Nel paziente con malattia oncologica metastatica
           del consenso per gli atti medici art. 32), l’obbligo di                il quadro è complicato dalla variabilità della ri-
           informazione diagnostica e prognostica deve essere com-                sposta emotiva funzione di molteplici fattori cul-
           pleta. L’informazione diagnostica è, ad oggi, completa                 turali e psicologici
           mentre un problema aperto rimane l’informazione pro-                 • Il diritto all’informazione ed al consenso è un
           gnostica e la qualità del consenso informato.                          aspetto protetto dalla nostra costituzione ed un
           Risulta difficile quantificare e prevedere la reazione di un           elemento fondante dell’alleanza terapeutica
           paziente di fronte ad una malattia incurabile ed in conse-           • Percorsi di comunicazione e sostegno psicologico
           guenza quello che sarà il suo atteggiamento di fronte al               e motivazionale attraverso colloqui e interazione
           programma terapeutico e la sua accettazione degli effetti              con personale specializzato sono di grande im-
           collaterali della terapia. Allo stesso modo risulta difficile          portanza anche ai fini prognostici
           quantificare l’impatto della speranza nell’accettazione
           delle cure e dei disagi che le cure provocano10.
           La gestione migliore possibile della qualità della vita
           residua di un paziente, qualunque sia il suo sesso e ma-

                                                                      ¯ 11 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 12

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           IL RUOLO DEGLI STILI DI VITA                                             tempi di sopravvivenza dei pazienti con malattia me-
           NELLA PREVENZIONE DEI TUMORI                                             tastatica avanzata, questo grazie ai sempre migliori
           Francesco Cognetti                                                       trattamenti medici. Il rapporto AIRTUM 201713
                                                                                    sulla prevalenza del cancro in Italia riporta che nel
           Nella pratica clinica è fondamentale considerare l’im-                   2012 pazienti con anamnesi di cancro erano
           patto dello stile di vita nella prevenzione dei tumori                   2.500.000, nel 2017 3.400.000 e in una proiezione
           ma anche, sulla riduzione del rischio di recidiva e                      al 2020 stima i casi in 4.500.000, ciò a motivo della
           sulla tossicità dei trattamenti. La prevalenza del cancro                incidenza in lieve ma costante aumento ed all’incre-
           in Italia, cioè il numero di pazienti con anamnesi di                    mento della durata della sopravvivenza per effetto di
           tumore, è aumentata a causa dell’aumento dell’inci-                      diagnosi sempre più precoci (screening oncologici) e
           denza, ad un miglioramento delle tecniche di scree-                      delle cure mediche nella malattia metastatica sempre
           ning, ad una ridotta mortalità, e ad un aumento dei                      più attive.

                                                              La Prevalenza del Cancro in Italia

                                                                                                    Maschi Femmine Totale
                                Mammella                                                                     692.955 692.955
                         Colon, retto e ano                                                          225.945 201.617 427.562
                                   Prostata                                                          398.708         398.708
                                    Vescica                                                          204.158  49.695 253.853
                                     Tiroide                                                          35.467 124.850 160.307
                      Linfoma non.Hodkin                                                              66.864  63.699 130.563
                       Melanoma cutaneo                                                               58.636  70.751 129.387
                                       Rene                                                           75.972  42.792 118.764
                              Testa e collo                                                           84.737  28.428 113.165
                          Corpo dell’utero                                                                   109.981 109.981

                                                               Pazienti con anamnesi di cancro

                                                          ➞                               ➞
                                     2012                                     2017                          2020
                                 2.500.000                               3.400.000                        4.500.00
           Figura 4: La Prevalenza del Cancro in Italia                                                          Rapporto AIRTUM 2017

                                                   È necessario un cambio di prospettiva...

                  • Tutti questi dati sottolineano come l’Agenda futura di tutti coloro che sono coinvolti nella gestione
                    della Salute Pubblica (specialmente Istituzioni, Medici Specialistici, Medici di Medicina Generale e
                    Mezzi di Informazione ma anche i Cittadini stessi) deve essere orientata verso due direttrici fonda-
                    mentali:
                    1. Prevenzione Primaria
                    2. Prevenzione Secondaria

             Review: Cancer prevention as part of precision medicine ‘plenty to be done’

           Figura 5

                                                                               ¯ 12 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 13

                                                                                  NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           Questi dati sottolineano come l’agenda futura di tutti               sociale dei singoli e della collettività o quanto meno ad
           coloro che sono coinvolti nella gestione della salute                evitare l’insorgenza di condizioni morbose15. Per pre-
           pubblica (specialmente Istituzioni, medici specialisti               venzione primaria si intende quindi la rimozione o la
           quali oncologi, chirurghi, radioterapisti, medici di me-             correzione di fattori causali conosciuti di cancro, nella
           dicina generale e mezzi di informazione ma anche i                   consapevolezza che alcune cause di cancro non sono
           cittadini stessi) dev’essere orientata verso due direttrici          prevenibili e si riferiscono a fattori genetici ereditari(un
           fondamentali:                                                        quarto di questa percentuale è determinata dalla mu-
           – prevenzione primaria;                                              tazione BRCA-1 e/o BRCA-2), nei tumori della mam-
           – prevenzione secondaria14.                                          mella ma ciò riguarda anche alcuni tumori del colon,
           La prevenzione primaria, come è noto, ha il suo campo                dell’ovaio e di altre neoplasie e all’invecchiamento della
           d’azione sul soggetto sano e si propone di mantenere le              popolazione che determina un indebolimento dei si-
           condizioni di benessere e di evitare la comparsa di ma-              stemi di reazione immune contro i tumori e di controllo
           lattie. In particolare è un insieme di attività, azioni ed           dell’assetto genetico e molecolare. Altre molte cause
           interventi che attraverso il potenziamento dei fattori               accertate e prevenibili di tumore sono relative soprat-
           utili alla salute e l’allontanamento o la correzione dei             tutto allo stile di vita al il fumo di sigaretta, all’esposi-
           fattori causali delle malattie, tendono al conseguimento             zione occupazionale, alle infezioni virali e a cause am-
           di uno stato di completo benessere fisico, psichico e                bientali.

                                                  Quota di tumori attribuibili a vari fattori di rischio

                                                                           Quota tumori attribuibili a vari fattori di rischio
                             Fattori di rischio                         USA 2012*                                  Regno Unito 2010**
                                                                            %                                                %
                Tabacco                                                                           33                                             19
                Dieta                                                                               5                                            19
                Sovrappeso, obesità                                                               20                                              5
                Inattività fisica                                                                   5                                             1
                Abuso di bevande alcoliche                                                          3                                             4
                Fattori occupazionali                                                               5                                             4
                Infezioni                                                                           8                                             3
                Radiazioni ionizzanti e esposizioni a
                                                                                                    2                                             5
                raggi UV
                Inquinamento ambientale                                                             2                                             –
                57% dei carcinomi mammari legato a fattori ereditari. 1/4 di questa percentuale determinata dalla mutazione BRCA-1 e/o
                BRCA-2

           Figura 6: Quota di tumori attribuibili a vari fattori di rischio                      AIOM-AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2016

           Meccanismi biologici con cui la dieta, l’attività fisica             Tale accumulo ha effetto su diversi fattori quali in-
           e l’obesità modulano il rischio di cancro                            fiammazioni croniche e riduzione della risposta im-
           Molteplici aspetti del nostro stile di vita hanno un                 munitaria, la regolazione di alcuni ormoni, l’elimina-
           impatto sul rischio di sviluppare una neoplasia16.                   zione di carcinogeni, una riduzione dei fenomeni
           L’obesità, che è anche una conseguenza della sedenta-                cellulari apoptotici ed un aumento di proliferazione
           rietà e della dieta, produce un accumulo di grassi.                  cellulare. L’accumulo di grasso può portare inoltre ad

                                                                         ¯ 13 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 14

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           un aumento dell’insulina circolante e della resistenza                        Uno studio prospettico di coorte su 44.000 soggetti
           insulinica16. La correlazione tra l’indice di massa cor-                      ha dimostrato che l’attività fisica regolare, misurata
           porea ed il rischio di cancro è dimostrata per alcune                         in MET (metabolic-equivalent of task), è inversamente
           neoplasie. Pazienti obese con tumore alla mammella                            associata al rischio di tumori gastro-intestinali digestivi
           presentano un aumentato rischio di recidiva. Dalle                            (tumore del pancreas, fegato, colon-retto). Il maggior
           metanalisi a disposizione, il rischio relativo calcolato                      beneficio è stato riscontrato per attività aerobiche
           è circa 1,2-1,5 per le persone in sovrappeso (BMI fra                         equivalenti a 10 ore di camminata settimanali19. Un
           25 e 29) e circa 1,5-1,8 per le persone obese (BMI                            altro studio, più ampio, ha coinvolto circa un milione
           ≥30)17. Uno studio ha valutato l’incidenza di cancro                          e mezzo di soggetti e 26 tipologie di carcinoma mo-
           mammario su 14.684 donne tra i 55 e i 69 anni sot-                            strando come l’attività fisica riduca di più del 20%
           toposte a screening mammografico. Il rischio relativo                         l’incidenza di sette tipi di tumori (tra cui il tumore
           di carcinoma mammario era significativamente più                              dell’esofago, endometrio, rene, polmone, fegato, ga-
           alto in donne obese (RR=1,32). Inoltre, donne obese                           strico o la leucemia mieloide). Una riduzione di inci-
           risultavano avere maggiore incidenza di secondi eventi                        denza tra il 10% ed il 20% riguarda il rischio per
           e minore sopravvivenza priva di eventi a cinque anni                          altre sei tipologie di tumori (tra cui il tumore della
           (80% in donne obese rispetto a 89%)18. I meccanismi                           mammella, della testa e del collo, il mieloma, il tu-
           cellulari con cui l’obesità aumenta il rischio di cancro                      more del retto e della vescica)20. L’attività fisica è stata
           sono molteplici. L’accumulo di grasso periferico in-                          misurata in questi due studi utilizzando l’equivalente
           crementa la produzione di estrogeni, aumenta i livelli                        metabolico (MET), ovvero i millilitri di ossigeno con-
           di insulina e la produzione di alcuni fattori di crescita.                    sumati per kg di massa corporea per minuto. Rimane
           Viene inoltre innescato un meccanismo di infiamma-                            da chiarire quale sia il metodo migliore per misurare
           zione cronica da parte dei macrofagi con produzione                           l’attività fisica e a quale livello di attività si hanno dei
           di citochine infiammatorie con azione proliferativa.                          benefici e per quali tipologie di tumore.

                                  Biological Mechanism by which Diet, Physical Activity and Obesity
                                                      modulate Cancer Risk

                                                                  Informative/Immune response
                                  DNA Repair                                                                              Insuline resistance

                                                                   Diet, Physical Activity, Obesity
                         Hormal regulation                                                                                           Cell cycle
                                                                             and Cancer

                        Carcinogen clearance                                                                       Proliferation/apoptosis

                                                                        Cell Differentiation

                           Lifestyle Modification Policy Implications for Primary and Secondary Cancer Prevention: Diet, Exercise, Sun Safety, and Alcohol re-
                           duction.

           Figura 7: Meccanismi biologici attraverso i quali dieta, attività fisica e obesità modulano il rischio di cancro
                                                                                                    LoConte et al. Asco Educational Book 2018 vol.38 ; 88-100

                                                                                  ¯ 14 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 15

                                                                              NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

                                                               Tutto chiaro?

             • Malgrado le evidenze a nostra disposizione siano solide, rimangono alcuni punti da chiarire:
             • Qual è il modo migliore per misurare l’attività fisica?
                 (Equivalente Metabolico –o MET- cioè ml di O2 consumato per kg di massa corporea per minuto)
             • A quale livello di attività fisica cominciano ad instaurarsi i benefici?
             • Per quali neoplasie c’è il maggior impatto?
                 (Sembrerebbe limitato a mammella, colo-retto e cervice)
             • Tutti possono beneficiarsi di questo effetto?

             (I pazienti con anamnesi di neoplasia non sembrano trarne un significativo giovamento)

           Figura 8

           Alimentazione e tumori                                         trollo e sono stati coinvolti 2.130.753 soggetti. La mag-
           La letteratura dimostra una correlazione tra dieta ed in-      giore osservanza della dieta mediterranea è inversamente
           sorgenza di tumori. Accanto ai classici esempi di diete        correlata con il rischio di mortalità per cancro (rischio
           ricche di carne o basate su cibi ad alte temperature, re-      relativo RR: 0,86, da 14 studi di coorte), di carcinoma
           centemente una survey su 46.210 maschi e 74.191 donne          del colon-retto (RR: 0,82, da 11 studi osservazionali),
           negli Stati Uniti ha rilevato una relazione positiva tra       di cancro mammario (RR: 0,43 da uno studio clinico
           diete che inducono iperinsulinemia e insorgenza di can-        randomizzato e RR: 0,92 in 16 studi osservazionali), di
           cro del colon-retto con un aumento del rischio del 33%         carcinoma gastrico (RR: 0,72 in quattro studi osserva-
           per i maschi del 22% delle donne e del 25% per l’intera        zionali), di cancro del fegato (RR: 0,58 da due studi os-
           popolazione considerata21. È ampiamente descritto l’ef-        servazionali), di cancro del distretto testa-collo (RR: 0,49
           fetto protettivo della dieta mediterranea22 23 24. In parti-   in sette studi osservazionali) ed infine di cancro della
           colare la recente metanalisi di Schwingshackl L. et al. 25     prostata (RR: 0,96 in sei studi osservazionali).
           è stata condotta interrogando le banche dati PubMed e          Non ci sono invece dati a sostegno di una qualsiasi effi-
           Scopus fino ad agosto 2017. Gli Autori hanno incluso           cacia della supplementazione della dieta con integratori
           studi clinici randomizzati, studi di coorte e studi di con-    alimentari nella prevenzione dei tumori.

                                                                     ¯ 15 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 16

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

                • Le evidenze solide sull’associazione tra singoli alimenti e tumori non sono numerose (e.g. alimenti
                  ricchi in fibra, alcool, carni rosse e processate)
                • Lo studio della dieta nel suo complesso permette di individuare modelli (e.g. HEI, AHEI, DASH, WCRF,
                  MED) associati a un minor rischio di malattie cronico-degenerative – inclusi i tumori – che condividono
                  tutti uno stile alimentare basato principalmente su alimenti di origine vegetale e ricco in fibre
                • È indiscutibile il ruolo del peso corporeo e dell’attività fisica sul rischio di incidenza e sulla mortalità
                  globale e specifica

            Figura 9

            Figura 10

                                                                               ¯ 16 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 17

                                                                                NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           L’alcol come fattore di rischio di cancro                        a 30 g/die per gli uomini. Si raccomanda di limitare il
           I dati sugli episodi di abuso di alcol mostrano come un          consumo di alcolici a non più di due bicchieri al giorno
           giovane (18-34 anni) su sei, abbia avuto almeno quattro          per gli uomini ed uno al giorno per le donne (il consumo
           episodi di abuso negli ultimi 30 giorni. L’abuso alcolico        è vietato a bambini e donne incinta)28.
           è correlato ad aumentato rischio di neoplasie26. Dati da
           133 metanalisi di lavori di letteratura dal 2006 al 2014
           identificano come fattori che aumentano il rischio di            Il fumo come fattore di rischio
           cancro, l’obesità e il sovrappeso, il consumo di alcol,          Un altro noto fattore di rischio è il fumo di sigaretta29.
           carne rossa e processata, alimenti salati e supplementi a        Le sostanze contenute nella fase gassosa del fumo di si-
           base di beta-carotene. Sono identificati come fattori pro-       garetta provocano broncopneumopatia cronica ostrut-
           tettivi l’attività fisica, il consumo di frutta, verdura e       tiva ed enfisema mentre molte delle sostanze contenute
           fibre e l’allattamento27. Il meccanismo alla base dell’effetto   nel particolato hanno effetto cancerogeno aumentando
           cancerogeno dell’alcol coinvolge il metabolismo dell’alcol       la proliferazione e la migrazione cellulare, la neoangio-
           etilico in eccesso che porta ad un accumulo del metabolita       genesi e la metastatizzazione. Inoltre, il fumo riduce
           acetaldeide con conseguenti tossicità e danni al DNA.            l’attività del sistema immunitario. Il fumo di sigaretta
           La quantità di alcol consumata è più importante del              è associato ad un rischio relativo estremamente aumen-
           tipo di alcolico (birra, vino, superalcolico), in particolare    tato di sviluppare varie neoplasie ed i casi nella popola-
           un consumo di alcol superiore a 15 g/die per le donne e          zione femminile sono in aumento.

                                Qual è il meccanismo alla base del danno indotto dal fumo?

             • Il fumo produce numerose sostanze irritanti e/o cancerogene che si sviluppano attraverso due distinte
               fasi:
             • Fase gassosa: in questa fase si ha soprattutto formazione di aldeidi (formaldeide, acetaldeide, acroleina)
               che sono responsabili principalmente dello stimolo irritativo (alla base dell’insorgenza di patologie come
               la BPCO e l’enfisema)
             • Fase del particolato: in questa fase vengono prodotti la maggior parte delle sostanze altamente cancerogene
               (idrocarburi aromatici policiclici, nitrosamine, metalli, ossidanti a breve e lunga emivita –perossido di idro-
               geno, radicali idrossilici, anione superossido, acido nitrico- ed altre sostanze).

           Figura 11

           Le infezioni virali e il cancro                                  care fenomeni infiammatori e di proliferazione cellulare
           Le infezioni virali (e parassitarie, nei Paesi in via di svi-    e stress ossidativo con conseguenti meccanismi di insta-
           luppo) sono responsabili di una quota che si aggira intorno      bilità genetica ed alterazioni neoplastiche35. Inoltre, in
           all’ 8-10% dei casi di neoplasia. HBV, HCV e HPV sono            pazienti con infezioni croniche da HBV e HCV, gli even-
           i virus maggiormente coinvolti30 31 32 33 34. Le neoplasie       tuali trattamenti immunosoppressivi (effettuati per altre
           che più frequentemente vengono causate da infezioni              patologie) possono causare una riattivazione dell’infezione,
           virali riguardano principalmente: fegato (HBV e HCV),            con conseguente rischio di epatotossicità30. A livello cel-
           testa-collo, cervice, esofago (forme squamose), ano e pene       lulare e molecolare, anche nelle forme di carcinoma HPV-
           (HPV). Un’infezione virale divenuta cronica può provo-           correlato, viene ad attivarsi una complessa cascata di se-

                                                                       ¯ 17 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 18

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           gnali intra- ed extra-cellulari che concorrono ad attivare                    disponibili due tipi di vaccino contro l’HPV:
           un’ampia gamma di vie di trasduzione del segnale. Il ri-                      – bivalente: diretto contro HPV-16 e 18;
           sultato è un incremento degli stimoli proliferativi cellulari                 – tetravalente: diretto anche contro HPV-6 e 11 (re-
           e una riduzione di quelli pro-apoptotici. Per il virus del                       sponsabili di circa il 90% dei condilomi).
           papilloma, i sottogruppi HPV-16 e -18 sono ampiamente                         La vaccinazione è diretta alle bambine di età compresa
           più presenti nelle forme di carcinoma del cavo orale e                        fra 11 e 12 anni (anche se si sta studiando la possibilità
           della cervice36. L’incidenza del carcinoma squamoso della                     di estendere la vaccinazione anche i bambini).
           testa e del collo, una patologia legata all’abuso di alcol e                  Sulla base di dati epidemiologici inglesi ed australiani,
           al fumo, è diminuita negli ultimi 30 anni mentre è in                         sembra che la vaccinazione in questa fascia di età contri-
           aumento quella del tumore del cavo orale collegato al-                        buisca alla riduzione delle infezioni da HPV nella fascia
           l’infezione da papilloma virus37. In Italia sono attualmente                  16-24 anni dal 20% al 6%.

                                                                       Efficacia vaccino HPV

                                            Percentuale potenziale delle patologie prevenute cause dall’HPV dai rispettivi vaccini
                                                                  (Modificato da 103. Zuccotti et al, 2015)

                        0                                        50%            70%            90%       100%
                                                                            65%      75%    85%                             Efficacia vaccino
                                                                                                                            Bivalente verso HPV 16/18
                                                                                                                            Efficacia vaccino
                            Cancro Cervice uterina1                                                                         Quadrivalente HPV 6/11/16/18
                                                                                                                            Efficacia vaccino 9-Valente
                            Cancro della Vulva2                NS§                                                          HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58

                            Cancro della Vagina3        NS§
                                                                                                                * Percentuale di prevalenza dei tipi HPV responsabili del cancro
                                                                                                                1 p
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 19

                                                                              NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           Figura 13: Australia: campagne di prevenzione dei tumori della pelle

           Figura 14: Variazione percentuale dei tassi di incidenza di melanoma più recenti
                                                              Erdmann et al. Int J Cancer 2013 (*dati relativi al decennio più recente disponibile)

                                                                     ¯ 19 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 20
               )                       )             )        )             )                  )         )         )               )   )       )       ) )
                         ) )               ) )                    )             ) )                    ) ) )           ) )   ) )           )          ) )
                   ) )             )                     ))

   i                     )     )                 )                    )
             NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA    )            )        ) ))                     )                      )
           )               )                   ) )                       )      )               )              )          )                )        )       )
       ) di carni) rosse o processate, di alimenti      ) o bevande
                                                               ) ) ricchi) giorno in) ognuno   )              )               ) )
                                                                                                     di noi, milioni di cellule di cellule si
                                                                                                                                              )    )        )
                    )
             in zuccheri     o in )sale,
                                      ) di alcolici )e prediliga )invece) gli ) dividono
                                                                                      ) e mutazioni
                                                                                               )         ) ed errori genetici
                                                                                                                            )       )sono ) sempre
                                                                                                                                                )     )     )
                )
             alimenti   di) origine vegetale
                                       ) ) . ) )
                                              16
                                                                 )          ) possibili.) Il cancro
                                                                                                  ) è una )patologia
                                                                                                                  )        con la) quale
                                                                                                                                     ) la)nostra )          )
             Nonostante gli incredibili progressi registrati negli ul- società si confronta e si confronterà in futuro. Gli attuali
               ) )             ) )                 ) )               ) )           )               )     )               )
             timi decenni e soprattutto recentemente nella migliore ed i futuri sviluppi della ricerca sui nuovi trattamenti
                                                                                                                                            ) )         )   )
          ) conoscenza) e comprensione
                                  ) )           ) degli
                                                    ) elementi ) distintivi) ) (medicina personalizzata,
                                                                                             ) ) )              targeted) therapy,
                                                                                                                                )            ) )
                                                                                                                                       immunote-            )
        ) ) della malattia
                      )       cancro) con le ricadute
                                              )             ) )
                                                        clinico-terapeutiche) rapia, etc.) )ci permetteranno     ) di poter cronicizzare      ) la          #
             che ne sono derivate, la battaglia contro il cancro non malattia in molti casi ma la scomparsa completa del
                  )                         )        ) )                       ) )           )                      ) )                  ) )       )        )
             può ritenersi conclusa e qualcuno afferma che non cancro non è ipotizzabile. La prevenzione, in tutte le
         ) )potrà mai essere) conclusa Non      ) ci) sarà mai )un mondo
                                                                       ) )      sue forme,) rappresenta
                                                                                                  )                     ) ) fondamentale
                                                                                                             quindi un’arma             ) ) )               )
                        )
             senza cancro.          )
                               Il cancro  è nella) nostra biologia. Ogni) ) per contrastare      ) questa malattia.
                                                                                                           )                  )

   )
                                                                           Take home message
                                                                          E'V#!U$+#!+#(('.#!

                                                                                                                                       )
   )         Figura 15

                                                                                      ¯ 20 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 21

                                                                                  NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

             HIGHLIGHT

             • Lo stile di vita ed il controllo dei fattori di rischio
               hanno un impatto sull’insorgenza del cancro,
               sulla frequenza delle recidive, sulla tollerabilità
               dei trattamenti con importanti ricadute in ter-
               mini di sanità pubblica
             • Il mantenimento del peso forma e l’attività fisica
               sono correlati ad un ridotto rischio di cancro in
               generale e anche per il carcinoma mammario
             • L’alimentazione ha un ruolo importante, con un
               effetto protettivo della dieta mediterranea
             • L’abuso di alcol aumenta il rischio di cancro; la
               quantità di alcol ha più importanza della tipolo-
               gia di bevanda
             • Le infezioni da HBV, HCV e HPV sono associate
               ad un aumentato rischio di cancro in diverse
               sedi, la vaccinazione contro l’HPV è pertanto
               un’importante misura di prevenzione
             • Inquinanti ambientali di origine industriale sono
               un fattore di rischio per neoplasie, specie nei
               paesi industrializzati

                                                                         ¯ 21 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 22

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           VIVERE CON LA MALATTIA METASTATICA:                                      della pratica clinica sia per la loro efficacia che per la
           COME GESTIRE LA TOSSICITÀ                                                minore tossicità rispetto alla chemioterapia. Una pro-
           DEI TRATTAMENTI                                                          blematica particolarmente rilevante in pazienti con tu-
           Lucia Del Mastro                                                         more metastatico riguarda la discrepanza tra i sintomi
                                                                                    che il paziente percepisce ed i sintomi che il medico è
           Tra gli obiettivi del trattamento per il cancro metastatico              in grado di rilevare, come mostra lo studio di Di Maio
           rientrano l’alleviamento dei sintomi secondari alla ma-                  et al.12. Alcuni effetti collaterali, non facilmente obiet-
           lattia ed il mantenimento di una buona qualità della                     tivabili, come l’anoressia o la costipazione presentano
           vita, a differenza della malattia precoce dove l’obiettivo               un divario in termini di rilevazione tra medico e pa-
           primario è la guarigione. Nella malattia metastatica gli                 ziente che raggiunge percentuali elevate. Lo studio ha
           effetti del trattamento sono misti in termini di qualità                 valutato sei diverse tossicità: anoressia, nausea, vomito,
           di vita: da una parte vi è la riduzione dei sintomi legati               costipazione, diarrea e perdita dei capelli in tre studi
           alla malattia grazie all’effetto di riduzione del carico di              clinici randomizzati (uno in pazienti con carcinoma
           malattia, ma dall’altra vi sono gli effetti collaterali in-              mammario e due in pazienti con NSCLC) con un
           dotti dal trattamento. Riveste quindi particolare im-                    totale di 1.090 pazienti reclutati. Il delta di rilevazione
           portanza effettuare un bilancio tra la tossicità ed il be-               del sintomo dell’anoressia tra medico e paziente rag-
           neficio. Rispetto al passato, attualmente, sono                          giuge il 74,4%.
           disponibili farmaci con una tossicità ridotta, e possono                 Questi risultati sottolineano l’importanza dei patient-
           essere attuati degli interventi più efficaci sia per preve-              reported outcomes (PRO). Un lavoro del 201441 ha uti-
           nire che per ridurre la tossicità dei trattamenti. Nono-                 lizzato la valutazione del PRO per dimostrare la ridotta
           stante tali importanti progressi, mancano dei criteri va-                tossicità di T-DM1 rispetto al trattamento tradizionale
           lidati relativi alla tossicità che possano guidare nella                 in uno studio randomizzato di fase III di confronto la-
           scelta del farmaco da utilizzare quando sono disponibili                 patinib + capecitabina e T-DM1. Un effetto collaterale
           più farmaci con la medesima attività, come nella ma-                     molto rilevante per le pazienti è l’alopecia. Nella revi-
           lattia metastatica con recettori ormonali positivi.                      sione di letteratura di Lemieux et al.42 sono inclusi 38
           Negli ultimi anni sono stati fatti notevoli progressi per                articoli e gli Autori sottolineano quanto l’alopecia im-
           quanto riguarda la disponibilità di trattamenti a ridotta                patti la qualità di vita delle pazienti, rappresentando
           tossicità: ad esempio il farmaco trastuzumab emtansina                   l’effetto che dà più problemi alle pazienti alterando la
           (T-DM1) per la malattia HER2 positiva e i trattamenti                    loro immagine corporea. Uno studio di fase II in 137
           con terapia ormonale e agenti anti-HER2 nelle pazienti                   donne con carcinoma mammario metastatico (trastu-
           con cancro triplo-positivo. Lo studio di Verma et al.40                  zumab + docetaxel o T-DM1) mostra una bassa inci-
           ha mostrato come il T-DM1 abbia una tossicità ridotta                    denza di alopecia nel gruppo trattato con T-DM1, in
           rispetto al trattamento con lapatinib + capecitabina.                    particolare il 4,3% rispetto al 66,7% del trattamento
           Nello studio randomizzato condotto in 991 pazienti                       trastuzumab + docetaxel43. Gli strumenti di rilevazione
           con carcinoma mammario avanzato HER-2 positivo,                          degli effetti collaterali necessitano quindi di essere ap-
           il gruppo trattato con lapatinib + capecitabina aveva                    profonditi ed utilizzati al meglio dagli oncologi.
           un’incidenza di eventi avversi di grado tre o quattro
           maggiore rispetto al gruppo trattato con T-DM1 (57%
           contro il 40,8%). Inoltre, gli eventi di grado tre o quat-               Interventi proattivi per prevenire la tossicità
           tro più frequenti per la terapia con lapatinib + capeci-                 È importante conoscere ed attuare interventi proattivi
           tabina erano diarrea ed eritrodisestesia palmo-plantare,                 per prevenire la tossicità dei farmaci antitumorali. Un
           osservati rispettivamente nel 20,7% e nel 16,4% dei                      esempio di intervento proattivo riguarda l’everolimus
           pazienti. Gli effetti collaterali di grado tre e quattro ri-             e lo sviluppo di stomatite, uno degli gli effetti collaterali
           portati per il trattamento con T-DM1 erano rappre-                       più comuni del farmaco. Lo studio di Rugo et al.44 di-
           sentati da trombocitopenia (nel 12,9% dei pazienti)                      mostra come si possa prevenire l’insorgenza di stomatiti
           ed aumento nei livelli sierici di AST e ALT, rispettiva-                 grazie ad una soluzione a base di cortisone. Lo studio
           mente nel 4,3% e 2,9% delle pazienti. Per le pazienti                    di fase II di prevenzione su donne con carcinoma mam-
           con recettori ormonali positivi, la disponibilità degli                  mario metastatico in trattamento con everolimus 10
           inibitori delle cicline ha determinato un cambiamento                    mg + exemestano 25 mg prevedeva la somministrazione

                                                                               ¯ 22 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 23

                                                                                NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           di sciacqui con una soluzione a base di desametasone             L’elevata importanza della gestione della tossicità, al fine
           0,5 mg. Rispetto alle pazienti dello studio storico di           di ottenere un bilancio costi/benefici favorevole per il
           controllo di registrazione del farmaco, l’80% delle pa-          paziente, sottolinea il ruolo fondamentale dell’integra-
           zienti che effettua questo trattamento di prevenzione            zione tra cure palliative e terapie oncologiche, come at-
           non sviluppa stomatite contro il 39% delle pazienti              tuato nel modello di simultaneous care, meglio se presente
           dello studio controllo. Un altro esempio riguarda la             all’interno dello stesso reparto di oncologia.
           doxorubicina liposomiale (Caelyx) che non provoca
           alopecia ma presenta una tossicità cutanea causando la
           hand-foot syndrome. La procedura di raffreddamento
                                                                                 HIGHLIGHT
           delle mani e dei piedi del paziente durante l’iniezione
           del farmaco sembra ridurre l’insorgenza di questa rea-                • Il trattamento del cancro metastatico ha come
           zione cutanea, come mostrato in 96 pazienti con carci-                  obiettivi la riduzione dei sintomi della malattia
           noma ovarico45 . È necessaria un’adeguata formazione                    ed il mantenimento di una buona qualità della
           affinché gli oncologi conoscano ed applichino queste                    vita
           misure proattive di prevenzione della tossicità.                      • La valutazione degli effetti collaterali spesso è
                                                                                   diversa tra medico e paziente, soprattutto per ef-
                                                                                   fetti collaterali difficilmente oggettivabili come
           Utilizzo di trattamenti appropriati per ridurre tos-                    l’astenia e la costipazione
           sicità presenti                                                       • Accorgimenti semplici come l’uso di collutori a
           L’utilizzo di trattamenti in grado di ridurre tossicità                 base di desametasone per la prevenzione della
           già manifestatesi ha un ruolo fondamentale nella ge-                    stomatite da everolimus riducono significativa-
           stione delle pazienti con tumore. Un effetto collaterale                mente effetti collaterali importanti indotti dai
           che può persistere anche dopo l’interruzione del trat-                  trattamenti antitumorali
           tamento è la neuropatia periferica indotta da taxani.                 • L’integrazione tra cure palliative e terapie onco-
           Uno studio di Smith et al.46 ha dimostrato come la du-                  logiche è di grande importanza per la qualità di
           loxetina possa ridurre i sintomi secondari alla neuro-                  vita della paziente con cancro metastatico
           tossicità periferica. I dati dello studio randomizzato su
           231 pazienti affetti da neuropatia indotta da tratta-
           mento con taxani indicano che un trattamento con
           duloxetina per cinque settimane riduce il dolore rispetto
           al placebo.
           Ciò che in generale accomuna questi studi sulle misure
           in grado di ridurre o prevenire la tossicità indotta dai
           farmaci antiblastici è il grande ritardo nella pubblica-
           zione rispetto all’introduzione dei farmaci stessi.

           Farmaci con simile attività: quali criteri relativi alla
           tossicità per la scelta del trattamento
           Un’altra problematica, nel caso siano disponibili più
           farmaci con la medesima attività, riguarda la necessità
           di avere dei criteri validati relativi alla tossicità che pos-
           sano guidare nella scelta del farmaco da utilizzare.
           Sono disponibili, ad oggi, tre diversi inibitori delle chi-
           nasi ciclino-dipendenti (abemaciclib, palbociclib e ri-
           bociclib) con simile attività ma diverso profilo di tossi-
           cità. Non è ancora stabilito quali criteri in termini di
           tossicità debbano essere utilizzati per guidare la scelta
           del clinico.

                                                                       ¯ 23 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 24

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           UTILITÀ DEI PATIENT-REPORTED                                             pazienti coinvolti in 16 studi prospettici multicentrici
           OUTCOMES NELLA PRATICA CLINICA                                           con cancro alla mammella, al polmone ed ovarico in
           Francesco Perrone                                                        Italia. Utilizzando la risposta dei pazienti alla domanda
                                                                                    28 del questionario EORTC QLQ-C3053 come indice
                                                                                    delle difficoltà economiche legate alla patologia o al
           Qualità della vita                                                       trattamento, è emerso che il 26% dei pazienti dichiarava
           La qualità della vita è un valore di estrema importanza,                 una difficoltà finanziaria già alla prima visita. Di 2.735
           il secondo outcome importante per il beneficio del pa-                   pazienti che avevano risposto almeno due volte al que-
           ziente secondo le linee guida ASCO, subito dopo la                       stionario, il 22,5% aveva sviluppato o peggiorato i pro-
           sopravvivenza. Tuttavia, il suo impatto nel processo di                  blemi finanziari durante il trattamento, la cosiddetta
           registrazione dei farmaci è stato fino ad oggi marginale.                financial toxicity. Purtroppo, tale evento è poi risultato
           Un lavoro di Gnanasakthy A et al. ha analizzato i far-                   associato in maniera significativa ad un incremento del
           maci registrati negli Stati Uniti tra il 2006 ed il 2010                 20% del rischio di mortalità rispetto ai pazienti che
           per capire se dati sulla qualità della vita riportati dalla              non andavano incontro a financial toxicity.
           prospettiva del paziente fossero menzionati nel foglietto                La domanda 28 del questionario EORTC QLQ-C30
           illustrativo e quindi avessero avuto un ruolo nella regi-                non fornisce indicazioni specifiche sulla natura dei pro-
           strazione del nuovo farmaco47. Su un totale di 116                       blemi finanziari legati alla patologia e al trattamento.
           nuovi farmaci approvati, in diverse aree terapeutiche,                   Per questo motivo, e per capire di più circa le cause del
           il 24% dei foglietti illustrativi riportava un’affermazione              fenomeno descritto in Italia, è in corso un progetto di
           su un patient-reported outcome (PRO) e in nessuno di                     ricerca (finanziato da AIRC) che produrrà uno stru-
           questi casi si trattava di un farmaco oncologico. Tutta-                 mento italiano per misurare la tossicità finanziaria, le-
           via, il quadro potrebbe cambiare in futuro, come di-                     gata alla patologia e al trattamento, in maniera specifica,
           mostrato dal fatto che anche le industrie farmaceutiche                  e per comprendere quanto possibile le sue cause. Un
           attualmente stanno investendo molto sulla ricerca ri-                    eccellente articolo del Corriere della Sera presenta un
           guardo i PRO.                                                            approfondimento sul tema dei costi legati alla patologia
                                                                                    neoplastica54.

           Financial Toxicity
           Nel 2014, Nandita Khera, un’oncologa americana, è                        La valutazione della tossicità
           stata tra i primi a sottolineare l’importanza di com-                    La riduzione della tossicità è il terzo valore indicato
           prendere quanto costino al paziente le cure mediche                      come outcome importante per il beneficio del paziente
           ed in generale la gestione economica della malattia,                     dalle linee guida ASCO, in aggiunta alla sopravvivenza
           problema particolarmente rilevante negli Stati Uniti48.                  ed alla qualità della vita55. Nel 2016, uno studio italiano
           Lathan et al.49, in uno studio con oltre 5.000 pazienti                  (Di Maio et al.12) ha confrontato la valutazione dei pa-
           con cancro del polmone o del colon-retto, hanno ana-                     zienti e dei medici su sette tossicità diverse (anoressia,
           lizzato la correlazione della condizione economica con                   nausea, vomito, costipazione, diarrea e perdita dei ca-
           diversi indicatori della qualità della vita, dimostrando                 pelli) utilizzando i dati raccolti in maniera prospettica
           chiaramente che quanto maggiori sono le difficoltà                       da tre studi clinici randomizzati controllati: lo studio
           economiche tanto peggiori risultano sei diversi indica-                  clinico ELDA, che aveva coinvolto pazienti con cancro
           tori di qualità della vita. Ancora negli Stati Uniti, uno                della mammella tra i 65 ed i 79 anni sottoposte a che-
           studio su 197.840 pazienti con diagnosi di cancro ha                     mioterapia adiuvante, e gli studi GECO e TORCH
           mostrato che la probabilità di andare in fallimento fi-                  dedicati a pazienti con NSCLC avanzato. Complessi-
           nanziario per persone malate di cancro è di 2,65 volte                   vamente erano disponibili dati per 1.090 pazienti e
           maggiore rispetto al gruppo di controllo sano di pari                    2.482 cicli di terapia. Confrontando la frequenza di
           sesso, età e condizione sociale50. Inoltre, un’analisi su                anoressia, nausea, vomito, costipazione, diarrea e perdita
           231.596 pazienti ha mostrato che i pazienti con cancro                   dei capelli riportata dai medici con quella segnalata dai
           che vanno in fallimento finanziario hanno un rischio                     pazienti attraverso i questionari di qualità della vita, è
           più elevato di mortalità (HR 1,79) 51. Lo studio di Per-                 risultata chiara una sottostima da parte di medici, che
           rone et al.52 ha analizzato dati provenienti da 3.670                    va dal 40,7% per la nausea al 74,4% per l’anoressia.

                                                                               ¯ 24 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 25

                                                                               NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

           Dato confermato, in vari altri lavori presenti in lettera-      questi mesi, in Italia, è nella sua fase iniziale uno studio
           tura, come dimostrato in una review del 201656 che ha           per la validazione prospettica della versione italiana dei
           analizzato nove lavori di letteratura con risultati analo-      PRO-CTCAE in diversi tipi di neoplasie. Lo studio
           ghi.                                                            prevede la compilazione di questionari all’arruolamento
           Le motivazioni che possono portare ad una sottostima            e dopo tre o sei settimane. Confronterà i PRO-CTCAE
           della tossicità da parte del medico sono varie: ad esem-        con altri indici validati per diverse patologie.
           pio, alcuni effetti come la caduta dei capelli sono rite-       È anche materia di ricerca se questi strumenti possano
           nuti ovvi, gli effetti delle terapie sulla sessualità del pa-   migliorare la prognosi del paziente. Nel 2015 un arti-
           ziente spesso non vengono indicati dai medici per               colo di Basch et al.59 riporta uno studio che ha con-
           rispetto. Dall’altra parte i pazienti tendono a tacere nel      frontato il metodo classico di segnalazione degli effetti
           colloquio con il medico alcuni effetti tossici per rasse-       collaterali con un metodo alternativo di riportare i sin-
           gnazione, o per paura che la tossicità porti ad una in-         tomi da parte del paziente. Nello studio randomizzato
           terruzione del trattamento (nel quale si ripone fiducia         controllato non in cieco sono stati arruolati 766 pazienti
           per l’efficacia auspicata) o, come nel caso degli effetti       con diverse neoplasie sottoposti a chemioterapia al Me-
           collaterali sulla sessualità, per vergogna.                     morial Sloan Kattering Cancer Center (MSK). Sono stati
                                                                           selezionati 12 sintomi che il paziente potesse riportare
                                                                           direttamente mediante un’interfaccia web con il metodo
           Common Terminology Criteria for Adverse Events                  STAR (Symptom Tracking and Reporting) a cui seguiva
           (PRO-CTCAE): integrare la prospettiva del paziente              un’azione immediata da parte di infermieri e medici.
           Per contrastare il fenomeno di sottostima della tossicità       Vi è un miglioramento generale della qualità della vita
           da parte dei medici, negli Stati Uniti, il National Cancer      a 6 mesi dall’inizio dello studio: dal 18% dei pazienti
           Institute ha sviluppato una versione dei Common Ter-            che riportano i sintomi nella modalità classica rispetto
           minology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) ri-            al 34% del metodo STAR e dall’11% al 21% consi-
           ferita ai PRO, allo scopo di integrare la prospettiva del       derando i miglioramenti clinicamente rilevanti. Il me-
           paziente nel riportare gli effetti collaterali57 58. I dati     todo diretto ha inoltre ridotto gli accessi dei pazienti
           relativi a 78 diversi effetti collaterali vengono inseriti      al pronto soccorso. E infine, sebbene lo studio analiz-
           dal paziente in un questionario, che si presta a essere         zasse solo uno strumento di comunicazione tra medico
           compilato dai pazienti su strumenti informatici (tablet,        e paziente vi è un aumento della mediana di soprav-
           smartphone) e, in questo modo, i dati possono arrivare          vivenza da 26 a 31,2 mesi (cinque mesi di differenza)
           direttamente al database informatico, senza passaggi            per pazienti con cancro metastatico60. L’FDA ha
           intermedi che potrebbero introdurre errori di interpre-         emesso una versione preliminare di una linea guida61
           tazione.                                                        sull’integrazione dei patient-focused outcomes negli
           Recentemente è stata anche sviluppata una versione              studi clinici che si vogliono presentare a fini regolatori.
           certificata dei PRO-CTCAE in lingua italiana secondo            Una definizione dei dati importanti dal punto di vista
           i requisiti della International Society For Pharmacoeco-        del paziente include i sintomi e l’impatto della malattia
           nomics and Outcomes Research (ISPOR).                           sulla qualità della vita, l’esperienza del paziente con il
                                                                           trattamento, quali sono i risultati attesi importanti
                                                                           per il paziente e le preferenze dei pazienti riguardo i
           Prospettive future nell’utilizzo dei PRO-CTCAE                  trattamenti.
           I PRO-CTCAE sono quindi uno strumento di ricerca,
           disponibile anche in italiano, che può essere inserito
           negli studi clinici per lo sviluppo di nuovi farmaci per
           una valutazione dei possibili effetti collaterali. Questo
           dovrebbe aiutare i medici ad avere una conoscenza più
           approfondita del profilo di tossicità di un nuovo far-
           maco e quindi a informare correttamente il paziente
           su cosa lo aspetta. È noto infatti che una corretta in-
           formazione sui possibili effetti collaterali aiuta a ridurre
           l’impatto psicologico della tossicità sul paziente. In

                                                                      ¯ 25 ¯
impaginatoOK NEOPLASIA_Layout 1 12/02/19 18.36 Pagina 26

           NEOPLASIA DELLA MAMMELLA: IMPATTO DEGLI STILI E DELLA QUALITÀ DI VITA

             HIGHLIGHT

             • Nonostante la riconosciuta importanza della qua-
               lità della vita, solo una minoranza di farmaci in-
               troduce tale parametro negli studi registrativi
             • Recentemente la “financial toxicity” ossia l’im-
               patto economico dei trattamenti e dei loro effetti
               collaterali è stata inserito nel concetto globale di
               tossicità del trattamento. questo soprattutto nei
               paesi dove non esiste un sistema sanitario uni-
               versale come gli stati uniti
             • Esiste una discrepanza tra il peso dato agli effetti
               collaterali dal medico e dal paziente, tale discre-
               panza si riferisce sia al peso globale degli effetti
               collaterali, generalmente sottostimato dal me-
               dico, sia dalla diversa valutazione del peso relativo
               dei singoli effetti collaterali
             • I pro sono un sistema per superare la discrepanza
               tra medico e paziente nella registrazione e nella
               valutazione degli effetti collaterali dei trattamenti
             • Il pro-ctcae è uno strumento per consentire ai
               pazienti di riportare autonomamente gli effetti
               collaterali dei trattamenti. è disponibile una ver-
               sione italiana validata del pro-ctcae
             • Il pro-ctcae è uno strumento nato per la ricerca,
               tuttavia dati preliminari suggeriscono che l’uso
               di strumenti che consentono ai pazienti di ri-
               portare autonomamente dati sugli esiti (patient
               reported outcomes) possa indurre miglioramenti
               della prognosi clinicamente rilevanti

                                                                               ¯ 26 ¯
Puoi anche leggere
DIAPOSITIVE SUCCESSIVE ... Annulla