MENINGITE: INQUADRAMENTO CLINICO - SEMINARIO DI MEDICINA DEL LAVORO EDIZIONE 2017 - SIMLII

Meningite: inquadramento clinico

           Seminario di Medicina del Lavoro
                      Edizione 2017
  Le vaccinazioni ed il rischio meningite per i lavoratori

                     Marco Russo
            Università degli Studi di Parma
    Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Definizione e classificazione
La meningite è un’infiammazione delle meningi, le membrane che
avvolgono il cervello e il midollo spinale, caratterizzata da alta
mortalità e morbosità.

Le meningiti si possono classificare in base a:

   Foglietto meningeo interessato (pachimeningite/leptomeningite)
   Decorso clinico (acuta/subacuta/cronica)
  Eziologia (infettiva/non infettiva, nell'ambito delle forme infettive
virale/batterica/micotica/parassitaria)

Le meningiti infettive
Le più frequenti in assoluto sono quelle a eziologia virale, una
parte delle quali non ha conseguenze gravi (risoluzione nell'arco di
7-10 giorni).
Le meningiti batteriche sono al secondo posto come frequenza e
sono quelle che destano le maggiori preoccupazioni dal punto di
vista clinico e di sanità pubblica.
Più del 75% delle meningiti batteriche nel mondo e più del 90% di
quelle dei bambini sono attribuibili a:

   Neisseria meningitidis
   Haemophilus influenzae di tipo b (Hib)
   Streptococcus pneumoniae (diplococco)

Principali agenti eziologici di meningite batterica
                in rapporto all’età
         Età                                                   Agente
                                                    Streptococcus agalactiae
                                                        Escherichia coli
      < 1 mese
                                                     Klebsiella pneumoniae
                                                    Listeria monocytogenes
                                                   Streptococcus pneumoniae
                                                      Neisseria meningitidis
 1-23 mesi (< 2 anni)                               Streptococcus agalactiae
                                                    Haemophilus influenzae
                                                    altri Gram negativi (rari)
                                                      Neisseria meningitidis
      2-18 anni                                    Streptococcus pneumoniae
                                                    Haemophilus influenzae
                                                      Neisseria meningitidis
     18-50 anni
                                                   Streptococcus pneumoniae
                                                      Neisseria meningitidis
      > 50 anni                                    Streptococcus pneumoniae
                                                    Listeria monocytogenes

       Da Remaschi G et al, Prospettive in Pediatria 2014; 44:45-52.

La fascia della meningite
I dati mondiali indicano
alcune aree in cui la
meningite ha
un’incidenza elevata
(fino a 1000 casi ogni
100 mila persone per
anno), tanto da parlare
dell’Africa subsahariana
come della “fascia della
meningite“.
In Europa Occidentale
l’incidenza è di 1-2 casi
ogni 100 mila persone
all’anno
   McGill F et al, Lancet 2016

Epidemiologia
Picchi di incidenza: 3-8 mesi e > 60 anni di età.
Meningite da Neisseria: 500.000 casi ogni anno nel Mondo, circa il
10% mortali.
Mortalità: 10-40% (maggiore nei primi anni di vita, nei Paesi in via
di sviluppo e se è implicato lo pneumococco).
Sequele a lungo termine: 20% dei casi (Streptococcus
pneumoniae).
Da Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Bacterial meningitis. Chapter 2: Epidemiology of meningitis
          caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae.

La situazione italiana
 Casi e incidenza di malattia invasiva da meningococco
per età e per anno (Fonte ISS- Sistema MIB, 2011-2016)

Andamento della malattia invasiva da meningococco C (numero di casi) nella
Regione Toscana (2000-2015, primo bimestre 2016, la freccia indica l’anno di
        introduzione del vaccino coniugato anti meningococco C)

Dobbiamo preoccuparci?
Anche tenendo conto dell’incremento dei casi, l’incidenza
di meningite da meningococco in Toscana resta
nell’ambito di quella registrata a livello europeo nei Paesi
con buon livello sanitario.

Al momento non esiste alcuna situazione epidemica, la
circolazione dei germi che causano la malattia e nella
norma attesa, in linea con i numeri degli ultimi anni.

Meningite in Italia:
        un’epidemia mediatica
Nella stagione invernale 2016-2017 l’accavallarsi
di notizie di cronaca che riportavano casi di
meningite, molti gravi e alcuni fatali, ha destato
preoccupazione nella popolazione e generato la
convinzione che fosse in atto un’epidemia
di meningite.
Di fatto, con l’eccezione della Toscana, dove sono
già stati posti in atto i provvedimenti necessari, i
casi di meningite in Italia sono sostanzialmente
stabili da anni.

Fisiopatologia
Nelle meningiti batteriche l’agente causale raggiunge le meningi
con diverse modalità:
  per via ematogena (colonizzazione asintomatica delle mucose
  del rinofaringe o di altri distretti; il germe può provenire da una
  sede di infezione remota);
  per contiguità (orecchio, seni paranasali, cavità orale, segmenti
  ossei contigui);
  per impianto diretto (fratture del cranio, interventi chirurgici,
  dispositivi di derivazione o cateteri permanenti).

Da Tunkel AR et al, Clin Microbiol Rev 1993;6:118-36.

Schematic diagram of the major pathogenic steps
              of pneumococcal meningitis

Koedel et al, Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:217–223

Vie di trasmissione
La trasmissione interumana dei batteri responsabili delle meningiti
batteriche segue diverse vie:
   esposizione prolungata per esempio in caso di convivenza
    (Neisseria meningitidis)
   contatto ravvicinato con germi veicolati dalle goccioline (droplet)
    provenienti dalle secrezioni respiratorie; la diffusione è facilitata
    da tosse o starnuti (Neisseria meningitidis, Haemophilus di tipo
    b, Streptococcus pneumoniae)
   trasmissione perinatale, durante il parto e dopo la nascita
    (streptococco di gruppo B ed Escherichia coli)
   trasmissione attraverso derrate alimentari contaminate (Listeria
    monocytogenes ed Escherichia coli)

Fattori di rischio
    età (pediatrica 65 anni)
    vita in comunità (caserme, collegi, classi scolastiche ecc.)
    malattie croniche (diabete mellito, IRC, fibrosi cistica ecc.)
    immunosoppressione (HIV, splenectomia, drepanocitosi)
    malattie oncologiche
    alcolismo ed epatopatia (cirrosi epatica)
    storia di abuso di sostanze per via ev
    esposizione professionale (operatori sanitari)
    viaggiatori in zone ad alta frequenza di malattia
    presenza di lesioni con perdita di continuità della dura madre
    (traumatiche, chirurgiche o congenite) o di dispositivi di DVP
   suscettibilità genetica a una risposta infiammatoria sostenuta
    (implicate mutazioni rare del TLR4)

Neisseria meningitidis
                      (meningococco)
Batteri aerobi Gram - circondati da una capsula polisaccaridica
che consente di caratterizzarli in gruppi sierologici
 13 sierogruppi, dei quali A, B, C, W135 e Y sono quelli più
frequentemente implicati in malattie sistemiche dell’uomo
   In Italia e in Europa sono più frequenti i sierogruppi B e C

          Da [Pollard, AJ (2011) Nat. Rev. Neurol. 2011 ]

Malattia da meningococco
Periodo di incubazione: 1-7 giorni
Andamento stagionale (fine inverno-inizio primavera)
Decorso fulminante nel 10-20% dei casi
Mortalità elevata (10%)
Sequele a lungo termine (20% dei sopravvissuti)
Non provato il legame tra frequenza di portatori sani nella
popolazione e probabilità di focolai o casi singoli.
Evoluzione verso la malattia invasiva e la meningite legata alla
situazione immunitaria della popolazione sana e alla ricettività
individuale (immunità umorale) più che alla virulenza del sierotipo

Quadri clinici
 Meningite meningococcica
 Batteriemia meningococcica
 Sindrome di Waterhouse-Friderichsen (vomito,
cianosi, diarrea, convulsioni, porpora, CID,
insufficienza surrenalica acuta)
 Infezioni del tratto respiratorio
 Infezioni localizzate congiuntivite, artrite settica,
uretrite, pericardite purulenta

Streptococcus pneumoniae
            (pneumococco)
Batteri Gram +, anaerobi facoltativi dotati di capsula ben
evidenziabile, importante sia per la classificazione in sierotipi che
per la patogenicità legata alla presenza degli antigeni
polisaccaridici (anche indicati come sostanze specifiche solubili
SSS), che svolgono un’intensa attività anti fagocitaria.

Malattia da pneumococco
Portatori asintomatici (5-90% pop. generale, 20-60% pop.
pediatrica)
Localizzazioni primarie associate a manifestazioni cliniche:
apparato respiratorio (25%, polmonite), orecchio (30%, otite media
o mastoidite), seni mascellari (10-15%, sinusite), cuore (5%,
endocardite)
Meningite secondaria a prima localizzazione, cui segue la
diffusione per via ematica o per continuità (da infezioni
dell’orecchio e dei seni paranasali).
Forma di meningite più spesso associata a traumi cranici
Andamento stagionale (autunno-inverno)

Haemophilus influenzae
Batterio Gram +, aerobio (anaerobio facoltativo), circondato da una
capsula polisaccaridica che permette di distinguere 6 sierogruppi,
(a-f). Colonizza abitualmente il rinofaringe.
Andamento stagionale (inverno).
Prima del vaccino contro il tipo b, era responsabile del 95% dei
casi di malattia batterica invasiva prima dei 5 anni di età.
La malattia invasiva si manifesta come meningite (50-65%),
epiglottite, otite, bronchite e polmonite, artrite ed osteomielite,
pericardite o cellulite.
Mortalità: 3-6%.
Sequele neurologiche: 15-30%.

Altre meningiti batteriche
   Streptococcus agalactiae (streptococco B): colonizza la parte
    distale del tratto GI e l’apparato genitale femminile (meningite
    del neonato).
   Listeria monocytogenes Gram + che causa circa il 3% delle
    meningiti, elevata mortalità (20%). Trasmissione per
    contaminazione fecale degli alimenti.
   Bacilli aerobi Gram negativi (Escherichia coli, Klebsiella
    pneumoniae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa,
    Salmonella spp) meningiti in neonati e anziani.
   Stafilococchi (es. Staphylococcus epidermidis) batteri Gram +,
    meningite favorita da interventi NCH, traumi cranici, dispositivi di
    derivazione endocranica, endocarditi infettive.

Sintomi e segni della
                 meningite batterica
             Sintomi/segni                     Frequenza %
                 Cefalea                          ≥ 90
                  Febbre                          ≥ 90
               Meningismo                         ≥ 95
         Alterazioni del sensorio                 > 80
            Eruzione cutanea                       50
                  Vomito                           35
               Convulsioni                         30
        Deficit neurologici focali                10-20
               Papilledema                          1
                  Mialgie                         30-60
Altri focolai suppurativi (polmonite, otite,      0-30
               sinusite ecc.)

Sintomi e segni della meningite batterica
           in funzione dell’età

Segni meningei
       Sono di entità variabile e
       possono essere limitati a una
       modesta resistenza alla
       flessione del collo o assenti,
       soprattutto in età pediatrica e in
       particolare sotto i 18 mesi di età.

       Capacità predittiva limitata con
       una sensibilità soltanto del 31%
       per la rigidità nucale, del 9% per
       il segno di Brudzinski e dell’11%
       per il segno di Kernig.

Diagnosi di laboratorio
   emocromo con formula
   proteina C reattiva
   fattori della coagulazione
   glicemia
   prove di funzionalità epatica e renale
   elettroliti
   lattato (soglia critica 18 mg/dl)
   emocolture
NB: La presenza di una bassa conta leucocitaria e di una PCR
normale non escludono la meningite batterica!!

Rachicentesi

L’ispezione visiva del liquor, la pressione di apertura durante il
prelievo, l’esame chimico-fisico e la colorazione di Gram
forniscono un primo orientamento diagnostico.
In un secondo momento, l'esame colturale permette l’isolamento e
la tipizzazione del patogeno e fornisce indicazioni sulla sensibilità
agli antibiotici.
NB: Il prelievo dovrebbe essere effettuato prima dell’inizio
della terapia antibiotica, dal momento che può essere
sufficiente anche una sola somministrazione per abbassare la
carica batterica e dare un risultato negativo della coltura.

Caratteristiche del liquor nella meningite

Diagnostica molecolare
                (real-time PCR)
            Vantaggi                                 Svantaggi
 Identificazione anche a germe non  Non fornisce dati sulla
vitale                                  antibioticoresistenza
 Basso volume di campione               Disponibilità in pochi laboratori
biologico
 Ininfluenza della terapia antibiotica
 Possibilità di utilizzare un
campione esposto o conservato a
condizioni non ideali
 Rapidità del risultato (

Ruolo del neuroimaging
                  (TC e RM)
Modesto contributo diagnostico, utili nel follow up delle
complicanze
Le indicazioni più recenti non prevedono che vada effettuata di
routine una TC dell’encefalo prima della puntura lombare
TC indicata prima della puntura lombare nei pazienti con:
immunodepressione,
storia di malattia neurologica (neoplasia, ictus, ecc.),

storia recente di convulsioni,

papilledema,

alterazioni dello stato di coscienza,

deficit neurologici focali

Complicanze

        A breve termine                           A lungo termine
 Stenosi dell’acquedotto di Silvio        Ritardo mentale
 SIADH                                    Ritardo nell’acquisizione del linguaggio
                                           Epilessia/convulsioni
 CID                                      Idrocefalo
 Shock settico                            Disturbi comportamentali
 Encefalite                               Paralisi dei nervi cranici
                                           Ipoacusia/sordità neuro sensoriale
 Infarti cerebrali
                                           Cecità
 Empiema subdurale e ascesso              Emiplegia, monoplegia
cerebrale                                  Amputazione di arto
 Polmonite ab ingestis
 Artrite settica
 Versamento pericardico
 Anemia emolitica
 Gangrena periferica con amputazione

Terapia antibiotica empirica
Deve essere iniziata il più precocemente possibile, appena emerge
il sospetto di una meningite batterica.
La scelta del farmaco deve tener conto di:
età del paziente
probabilità di infezioni da patogeni specifici nelle diverse

fasce di età

situazione locale di antibiotico-resistenza/sensibilità a penicilline e

cefalosporine di III generazione
caratteristiche farmacocinetiche

McGill F et al, Journal of Infection (2016) 72, 405-438

Terapia antibiotica mirata
Vanno tenute in considerazione l’epidemiologia locale con
prevalenza di ceppi resistenti e la sensibilità riscontrata nel singolo
caso.
In particolare, questi elementi incidono sulla scelta di associare la
vancomicina nella meningite pneumococcica.
Durata del trattamento in base all'eziologia:
Neisseria meningitidis 7 giorni
Haemophilus influenzae 7-10 giorni
Streptococcus pneumoniae 10-14 giorni
Streptococcus agalactiae e Listeria monocytogenes 2-3 settimane

Van De Beek et al, Clin Microbiol Infect 2016; 22: S37–S62

Corticosteroidi
I corticosteroidi per via sistemica (desametasone) sono utilizzati in
associazione alla terapia antibiotica nelle meningiti batteriche.
Azioni dei corticostreoidi:
attenuazione dell’attivazione dei neutrofili
inibizione della trascrizione e del rilascio di vari mediatori

dell’infiammazione
Inibizione degli effetti neurotossici della batteriolisi mediati dalle

citochine, più marcati nei primissimi giorni di antibioticoterapia

Controversia sugli esiti di mortalità e di conseguenze a lungo
termine.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!