Progressi nella Fisiopatologia della Malattia da Reflusso Non-erosiva: Conseguenze Diagnostiche e Terapeutiche
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GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016
Papers Progressi nella Fisiopatologia della Malattia
da Reflusso Non-erosiva:
Conseguenze Diagnostiche e Terapeutiche
Edoardo Savarino1, Vincenzo Savarino2
1 Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Dipartimento di Chirurgia,
Oncologia e Gastroenterologia, Università di Padova,
2 Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna
e Specialità Mediche, Università di Genova
Introduzione
Riassunto
La malattia da reflusso non-erosiva (non- In accordo con la definizione di Montreal, la malattia da reflusso
erosive reflux disease degli AA anglosassoni, non-erosiva (non-erosive reflux disease, NERD degli AA anglosas-
NERD) costituisce la presentazione fenotipi- soni) è una condizione in cui i sintomi tipici da reflusso (pirosi e
ca più comune della malattia da reflusso ga- rigurgito), sono definiti come invalidanti in pazienti che presentano
stro-esofageo (MRGE) e nella sua definizione un’endoscopia negativa [1]. È ormai definitivamente stabilito che
comprende pazienti che hanno sintomi tipici questa entità clinica rappresenta la manifestazione più comune della
ed una mucosa esofagea macroscopicamen- malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE), una delle patologie
te normale all’endoscopia. Tuttavia, recenti croniche gastrointestinali più diffuse nei Paesi occidentali. L’assenza
studi hanno evidenziato come questi pazienti
di lesioni visibili all’endoscopia e la presenza di sintomi invalidanti
siano notevolmente eterogenei da un punto
associati a reflusso (acido, debolmente acido o non-acido) sono i
di vista fisiopatologico e per essere meglio
classificati, e quindi trattati, dovrebbero es-
due fattori chiave per la definizione di NERD. Questa entità clinica
sere studiati con pH-impedenzometria delle richiede l’uso di tecniche di diagnostica strumentale (endoscopia e
24 ore, che permette di identificare i reflussi pH-impedenzometria delle 24 ore) per la sua corretta definizione
acidi e debolmente acidi e la loro correla- (Tabella 1).
zione con i sintomi. Con questa tecnica è
possibile individuare diversi sottogruppi di Ci sono studi in letteratura che riportano come più del 50% dei pa-
pazienti con NERD: 1) pazienti con una pa- zienti con sintomi classici da reflusso nella pratica clinica del medico
tologica esposizione esofagea all’acido; 2) di medicina generale (MMG) abbiano un’endoscopia negativa, cioè
pazienti con esofago ipersensibile ai reflussi assenza di lesioni mucose macroscopiche. Studi più recenti, in Euro-
acidi; 3) pazienti con esofago ipersensibile ai pa, hanno dimostrato che la percentuale di pazienti con endoscopia
reflussi debolmente acidi; 4) pazienti con pi-
negativa può arrivare al 75% [2]. Tuttavia, non si può escludere che
rosi funzionale (senza alcuna correlazione tra
una parte di questi pazienti fossero in realtà forme erosive, falsa-
sintomi ed episodi di reflusso, sia acido che
non acido). I meccanismi che portano alla mente etichettate come NERD, a causa della cicatrizzazione delle
sviluppo dei sintomi nei pazienti con NERD
non sono stati completamente chiariti, ma la Indirizzo per la corrispondenza:
presenza di esofagite microscopica, inclusa
Prof. Vincenzo Savarino
la dilatazione degli spazi intercellulari, sem-
Unità Operativa di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna
bra avere un ruolo rilevante. I pazienti con
Generale e Specialistica, U.O.C. di Gastroenterologia, Università di Genova,
NERD in cui l’acido è il principale fattore pa- Ospedale S. Martino, Viale Benedetto XV, 6 - 16100 Genova
togenetico rispondono con successo alla te- Tel.: +39 010 3538956 - Fax: +39 010 3538956
rapia con inibitori di pompa protonica, men- e-mail: vsavarin@unige.it
tre quelli con esofago ipersensibile ai reflussi Abbreviazioni:
debolmente acidi possono beneficiare della NERD: non-erosive reflux disease; MRGE: malattia da reflusso gastro-esofageo;
terapia con formulazioni contenenti algina- IPP: inibitori pompa protonica
to o della chirurgia anti-reflusso. I pazienti Parole chiave:
con pirosi funzionale necessitano di farmaci Malattia da reflusso gastro-esofageo - esofagite non-erosiva - esofago ipersen-
in grado di ridurre l’ipersensibilità viscerale, sibile - pirosi funzionale - reflusso acido - reflusso non-acido - pH-impedenzo-
quali antidepressivi triciclici ed inibitori della metria
ricaptazione della serotoninica. Conflitti di interesse: nessuno
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• Pirosi retrosternale e/o rigurgito invalidanti
• Mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia ed assenza di esofagite eosinofila
all’esame istologico
• pH-impedenzometria patologica (in assenza di terapia con IPP), con aumentata esposizione
esofagea all’acido e/o associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso
Tabella 1 - Criteri diagnostici di non erosive reflux disease (NERD)
loro erosioni mucosali in seguito al trattamento (in presentava un’associazione positiva tra sintomi e
corso o pregresso) con inibitori di pompa protonica reflusso. La valutazione con pH-impedenzometria
(IPP). di pazienti con sintomi tipici da reflusso e assenza
di lesioni alla mucosa esofagea ha permesso l’i-
I maggiori progressi nella caratterizzazione della dentificazione dei seguenti sottogruppi:
NERD sono stati realizzati grazie all’avvento del-
la pH-impedenzometria delle 24 ore, considerata 1. pazienti con endoscopia negativa ed aumenta-
attualmente la metodica più adeguata per la dia- ta esposizione esofagea all’acido (pazienti con
gnosi e sub-classificazione della MRGE. L’utilizzo di NERD);
questa metodologia ha rivelato che anche stimoli 2. pazienti con esofago ipersensibile, cioè pazienti
diversi dall’acido possono scatenare i sintomi ti- con endoscopia negativa, normale esposizione
pici da reflusso. Fass e coll. sono stati i primi a esofagea all’acido e associazione sintomatolo-
dimostrare che solamente il 45% dei pazienti con gica positiva sia all’acido (esofago ipersensibile
NERD hanno un’aumentata esposizione esofagea all’acido) sia al non-acido (esofago ipersensibile
all’acido, mentre il rimanente 55% presenta una al non-acido);
pH-metria endoluminale nei limiti fisiologici. Fra 3. pazienti con pirosi funzionale, cioè pazienti con
questi ultimi pazienti, gli Autori hanno identificato endoscopia negativa, normale esposizione eso-
un sottogruppo con un esofago ipersensibile all’a- fagea all’acido e nessuna associazione sintoma-
cido ed un altro con una non chiara associazione tologica ad alcun tipo di reflusso (Tabella 2) e
tra pirosi e reflusso non-acido [3]. Più recentemen- che non rispondono quindi agli IPP.
te, il nostro gruppo ha dimostrato la presenza di
una pH-metria patologica nel 42% di pazienti con In conclusione, la pH-impedenzometria ha per-
NERD [4]. Il rimanente 58% aveva una normale messo di differenziare il reflusso acido da quello
esposizione esofagea all’acido e, tra essi, il 32% non-acido o debolmente acido e di stabilire una
• Pirosi retrosternale
• Insoddisfacente o mancata risposta agli IPP (anche a dose doppia)
• Mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia ed assenza di esofagite eosinofila
all’esame istologico
• Manometria esofagea normale
• pH-impedenzometria nei limiti della normalità (in assenza di terapia con IPP), con fisiologica
esposizione esofagea all’acido e nessuna associazione tra sintomi ed episodi di reflusso
Tabella 2 - Criteri diagnostici di pirosi funzionale
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chiara associazione tra questi ed i sintomi. È sta- Un ulteriore progresso nella classificazione di Roma
to così definito un sottogruppo di pazienti con III deriva dall’inclusione - nella MRGE - dell’esofago
esofago ipersensibile al reflusso non-acido, pre- ipersensibile all’acido, condizione clinica considerata
cedentemente identificati come pirosi funzionale. dai criteri di Roma II come facente parte della pirosi
La migliore conoscenza della fisiopatologia della funzionale. L’esofago ipersensibile all’acido è carat-
MRGE ha determinato una riduzione della reale terizzato da un’associazione temporale positiva tra
prevalenza di questa condizione funzionale, un reflusso acido e sintomi, nonostante la pH-metria
tempo sovrastimata. esofagea sia nei limiti fisiologici, mentre nella piro-
si funzionale non è possibile stabilire alcun tipo di
correlazione con l’esposizione all’acido dell’esofago
Pirosi Funzionale distale. È importante sottolineare che la definizione
di Roma III di pirosi funzionale è basata soltanto sui
In accordo con i criteri di Roma II, la pirosi funzio- dati pH-metrici. Il valore aggiunto della pH-impe-
nale era definita come una sensazione di bruciore denzometria nel distinguere e riclassificare i pazienti
retrosternale, presente per almeno 12 settimane con NERD dovrebbe tuttavia essere adeguatamente
nei 12 mesi precedenti, in assenza di reflusso ga- tenuto in considerazione. Infatti, il nostro gruppo
stro-esofageo patologico, acalasia o altri disordini ha recentemente dimostrato come - nella popola-
motori con una evidente base anatomo-patologi- zione con fisiologica esposizione esofagea all’acido
ca. Questa definizione si è evoluta con i criteri di - l’utilizzazione della pH-impedenzometria aumenti
Roma III, nei quali la pirosi funzionale è stata de- la percentuale di pazienti con esofago ipersensibile
finita come un bruciore retrosternale in assenza di e riduca (del 10%) la proporzione di quelli con pirosi
MRGE e con altri criteri essenziali per un disordine funzionale [5].
funzionale dell’esofago, quali la presenza per al-
meno 3 mesi, con inizio almeno 6 mesi prima della Nella letteratura medica riguardante la pirosi fun-
diagnosi di (Tabella 3): zionale, i criteri di Roma III sono raramente presi in
considerazione e la definizione di NERD è poco chia-
• sensazione di bruciore o dolore retrosternale; ra e spesso non corretta, il che rende ogni confronto
• assenza di reflusso acido anormale come causa tra gli studi in questo campo difficile. La NERD e la
dei sintomi; pirosi funzionale hanno in comune il loro sintomo
• assenza di disordini organici della motilità eso- predominante (il bruciore), sintomo riportato molto
fagea. frequentemente (almeno una volta alla settimana)
• Esofagite erosiva (ERD): pazienti con lesioni della mucosa esofagea all’endoscopia
• Malattia da reflusso non-erosiva (NERD): pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa
macroscopicamente normale all’endoscopia e patologica esposizione esofagea all’acido alla
pH-impedenzometria
• Esofago ipersensibile all’acido: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente
normale all’endoscopia, normale esposizione esofagea all’acido e associazione positiva tra
sintomi ed episodi di reflusso acido
• Esofago ipersensibile al non-acido: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa
macroscopicamente normale all’endoscopia, normale esposizione esofagea all’acido e
associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso debolmente acido
• Pirosi funzionale: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale
all’endoscopia, normale esposizione esofagea all’acido e nessuna associazione positiva tra
sintomi ed episodi di reflusso nonché mancata risposta agli IPP
Tabella 3 - Sottogruppi di pazienti con MRGE, identificabili attraverso l’esame endoscopico e l’esplorazione funzio-
nale con pH-impedenzometria delle 24 h, comprendente la valutazione della correlazione tra sintomi ed episodi
di reflusso
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dal 20% della popolazione generale e che è sta- Gli inibitori della pompa protonica, bloccando l’en-
to sempre considerato come il sintomo più speci- zima H+/K+ ATPasi della cellula parietale gastrica,
fico della MRGE. Negli ultimi dieci anni, le indagini riducono marcatamente la secrezione di acido. Per-
funzionali (inizialmente con la pH-metria e più re- tanto, solo i pazienti con patologica esposizione
centemente con la pH-impedenzometria), condotti esofagea all’acido o con esofago ipersensibile all’a-
in pazienti con endoscopia negativa, hanno rivolu- cido, rispondono in maniera soddisfacente a questa
zionato la fisiopatologia della MRGE. È stato infatti classe di farmaci antisecretori. Al contrario, i pa-
dimostrato che la malattia non erosiva (NERD) è zienti con esofago ipersensibile al reflusso non-aci-
molto più frequente (circa il 70% dei casi) della for- do e quelli con pirosi funzionale sono resistenti agli
ma erosiva e che essa comprende almeno tre sotto- IPP (Figura 1).
gruppi diversi, rappresentando così una definizione
“ad ombrello” [6]. Essendo la NERD una condizione cronica recidi-
vante (il 75% dei pazienti recidiva dopo 6 mesi
dalla sospensione della terapia), il trattamento
Implicazioni Terapeutiche farmacologico viene generalmente effettuato a
lungo termine. Infatti, gli IPP (somministrati in
I pazienti con pirosi sono inizialmente trattati con maniera continua, intermittente o al bisogno)
gli IPP, che rappresentano la migliore terapia per sono in grado di ridurre l’incidenza delle recidive.
ottenere la risoluzione del sintomo e sono, al tem- In caso di parziale o incompleta risposta agli IPP,
po stesso, un utile test diagnostico per distinguere possono essere utilizzate formulazioni contenenti
i pazienti con MRGE da quelli con pirosi funzionale. alginato, in grado di ottenere una rapida risolu-
I pazienti con pirosi, che rispondono agli IPP e non zione dei sintomi [10]. Gli antidepressivi triciclici
hanno sintomi d’allarme (età > 55, familiarità per e gli inibitori selettivi della ricaptazione della se-
cancro gastrointestinale, calo ponderale involonta- rotonina, farmaci in grado di ridurre l’ipersensi-
rio, vomito ricorrente, disfagia, sanguinamento o bilità viscerale, trovano indicazione nell’esofago
anemia), possono essere etichettati come pazienti ipersensibile al reflusso non-acido e nella pirosi
con MRGE e non necessitano di alcun esame endo- funzionale. Entrambi le classi di farmaci possono
scopico. Tuttavia, malgrado l’efficacia degli IPP (a essere efficaci in pazienti con intestino irritabile
dosi standard) nel cicatrizzare l’esofagite erosiva e o dispepsia funzionale, condizioni cliniche spesso
alleviare i sintomi sia ben documentata, studi re- associate con la pirosi funzionale. È tuttavia im-
centi hanno evidenziato che una proporzione non portante sottolineare che - malgrado il loro uso sia
indifferente (fino al 40%) dei pazienti con MRGE diffuso nella pratica clinica - l’evidenza della loro
presenta una risposta inadeguata agli IPP, men- efficacia è debole, in quanto supportata solo da
tre quelli con pirosi funzionale hanno una risposta pochi e, spesso non adeguati, studi clinici.
insoddisfacente o del tutto assente. Le linee gui-
da dell’American Gastroenterological Association La pirosi cronica, recidivante e resistente alla tera-
(AGA) [7] raccomandano di eseguire un esame pia antisecretoria, nei pazienti con NERD può be-
endoscopico del tratto gastro-enterico superiore neficiare della chirurgia anti-reflusso, in grado di
con biopsie nei pazienti resistenti agli IPP (sommi- ridurre (se non eliminare) sia il reflusso acido che
nistrati due volte al giorno per almeno 8 settima- quello non acido [11]. La terapia chirurgica va in-
ne). Le biopsie devono essere effettuate non solo vece assolutamente evitata nei pazienti con pirosi
su ogni area sospetta per metaplasia, displasia o funzionale, nei quali può addirittura aumentare lo
tumore, ma anche su mucosa macroscopicamen- spettro di sintomi funzionali. Lo studio funzionale
te normale, per escludere un’esofagite eosinofila (con pH-impedenzometria) è quindi essenziale per
(biopsie in esofago distale, medio e prossimale) o porre la corretta indicazione chirurgica.
una pirosi funzionale. I pazienti con mucosa nor-
male, sia macro- che micro-scopicamente, dovreb-
bero essere studiati con una manometria esofagea Conclusioni
ed una pH-impedenzometria. La prima è necessa-
ria per escludere ogni disordine motorio primitivo L’avvento della pH-impedenzometria ha permesso
dell’esofago (come l’acalasia e lo spasmo esofageo di definire meglio e suddividere in maniera cor-
diffuso). La seconda per individuare meglio tutti i retta i sottogruppi di pazienti che erano tradizio-
sottogruppi di pazienti, compresi nell’ombrello del- nalmente compresi nella denominazione NERD.
la NERD. In particolare, questa tecnica ha consentito di di-
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SOTTOCLASSIFICAZIONE
DELLA NERD
mediante pH-impedenzometria
NERD vero Pirosi funzionale
pH-metria anormale pH-metria normale e negativa
associazione tra sintomi e reflussi
42%
26%
Buona risposta Nessuna risposta
alla terapia con IPP alla terapia con IPP
Esofago ipersensibile all’acido Esofago ipersensibile al non-acido
pH-metria normale pH-metria normale
e positiva associazione e positiva associazione
tra sintomi e reflussi acidi tra sintomi e reflussi debolmente acidi
15-20% 12-17%
Possibile risposta Nessuna risposta
alla terapia con IPP alla terapia con IPP
Figura 1 - Risposta terapeutica agli IPP nei sottogruppi di pazienti con NERD, identificabili mediante esplorazione
funzionale con pH-impedenzometria
stinguere i sottogruppi con NERD dai pazienti con utile. Lo sviluppo di nuovi farmaci (sia attivi sulla
pirosi funzionale. La migliore caratterizzazione dei secrezione acida che sulla motilità digestiva) e l’a-
pazienti ha permesso una corretta e specifica tera- dozione delle nuove procedure endoscopiche per-
pia farmacologica. Anche la chirurgia anti-reflusso, metterà in futuro una migliore gestione di questa
effettuata in centri di riferimento, si è dimostrata frequente condizione clinica.
Take Home Messages
• La malattia da reflusso non-erosiva (NERD) è episodi di reflusso (acido o debolmente acido)
un termine “ad ombrello”, che comprende sot- non presentano la MRGE e - in accordo con i
togruppi eterogenei di pazienti con mucosa criteri di Roma III - sono considerati affetti da
esofagea macroscopicamente normale pirosi funzionale
• La pH-impedenzometria delle 24 ore permet- • i pazienti con patologica esposizione esofagea
te di identificare pazienti con patologica (pH+ all’acido o con esofago ipersensibile all’acido ri-
NERD) o normale esposizione esofagea all’a- spondono in maniera soddisfacente agli IPP. Al
cido. Quest’ultimo sottogruppo comprende contrario, i pazienti con esofago ipersensibile al
pazienti con un esofago sensibile al reflusso reflusso non-acido sono resistenti agli IPP e pos-
acido o non-acido o ad ambedue (esofago sono beneficiare della chirurgia anti-reflusso
ipersensibile)
• I pazienti con pirosi funzionale possono essere
• I pazienti senza alcuna relazione temporale con trattati con farmaci antidepressivi
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