Progressi nella Fisiopatologia della Malattia da Reflusso Non-erosiva: Conseguenze Diagnostiche e Terapeutiche
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GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016 Papers Progressi nella Fisiopatologia della Malattia da Reflusso Non-erosiva: Conseguenze Diagnostiche e Terapeutiche Edoardo Savarino1, Vincenzo Savarino2 1 Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Dipartimento di Chirurgia, Oncologia e Gastroenterologia, Università di Padova, 2 Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università di Genova Introduzione Riassunto La malattia da reflusso non-erosiva (non- In accordo con la definizione di Montreal, la malattia da reflusso erosive reflux disease degli AA anglosassoni, non-erosiva (non-erosive reflux disease, NERD degli AA anglosas- NERD) costituisce la presentazione fenotipi- soni) è una condizione in cui i sintomi tipici da reflusso (pirosi e ca più comune della malattia da reflusso ga- rigurgito), sono definiti come invalidanti in pazienti che presentano stro-esofageo (MRGE) e nella sua definizione un’endoscopia negativa [1]. È ormai definitivamente stabilito che comprende pazienti che hanno sintomi tipici questa entità clinica rappresenta la manifestazione più comune della ed una mucosa esofagea macroscopicamen- malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE), una delle patologie te normale all’endoscopia. Tuttavia, recenti croniche gastrointestinali più diffuse nei Paesi occidentali. L’assenza studi hanno evidenziato come questi pazienti di lesioni visibili all’endoscopia e la presenza di sintomi invalidanti siano notevolmente eterogenei da un punto associati a reflusso (acido, debolmente acido o non-acido) sono i di vista fisiopatologico e per essere meglio classificati, e quindi trattati, dovrebbero es- due fattori chiave per la definizione di NERD. Questa entità clinica sere studiati con pH-impedenzometria delle richiede l’uso di tecniche di diagnostica strumentale (endoscopia e 24 ore, che permette di identificare i reflussi pH-impedenzometria delle 24 ore) per la sua corretta definizione acidi e debolmente acidi e la loro correla- (Tabella 1). zione con i sintomi. Con questa tecnica è possibile individuare diversi sottogruppi di Ci sono studi in letteratura che riportano come più del 50% dei pa- pazienti con NERD: 1) pazienti con una pa- zienti con sintomi classici da reflusso nella pratica clinica del medico tologica esposizione esofagea all’acido; 2) di medicina generale (MMG) abbiano un’endoscopia negativa, cioè pazienti con esofago ipersensibile ai reflussi assenza di lesioni mucose macroscopiche. Studi più recenti, in Euro- acidi; 3) pazienti con esofago ipersensibile ai pa, hanno dimostrato che la percentuale di pazienti con endoscopia reflussi debolmente acidi; 4) pazienti con pi- negativa può arrivare al 75% [2]. Tuttavia, non si può escludere che rosi funzionale (senza alcuna correlazione tra una parte di questi pazienti fossero in realtà forme erosive, falsa- sintomi ed episodi di reflusso, sia acido che non acido). I meccanismi che portano alla mente etichettate come NERD, a causa della cicatrizzazione delle sviluppo dei sintomi nei pazienti con NERD non sono stati completamente chiariti, ma la Indirizzo per la corrispondenza: presenza di esofagite microscopica, inclusa Prof. Vincenzo Savarino la dilatazione degli spazi intercellulari, sem- Unità Operativa di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna bra avere un ruolo rilevante. I pazienti con Generale e Specialistica, U.O.C. di Gastroenterologia, Università di Genova, NERD in cui l’acido è il principale fattore pa- Ospedale S. Martino, Viale Benedetto XV, 6 - 16100 Genova togenetico rispondono con successo alla te- Tel.: +39 010 3538956 - Fax: +39 010 3538956 rapia con inibitori di pompa protonica, men- e-mail: vsavarin@unige.it tre quelli con esofago ipersensibile ai reflussi Abbreviazioni: debolmente acidi possono beneficiare della NERD: non-erosive reflux disease; MRGE: malattia da reflusso gastro-esofageo; terapia con formulazioni contenenti algina- IPP: inibitori pompa protonica to o della chirurgia anti-reflusso. I pazienti Parole chiave: con pirosi funzionale necessitano di farmaci Malattia da reflusso gastro-esofageo - esofagite non-erosiva - esofago ipersen- in grado di ridurre l’ipersensibilità viscerale, sibile - pirosi funzionale - reflusso acido - reflusso non-acido - pH-impedenzo- quali antidepressivi triciclici ed inibitori della metria ricaptazione della serotoninica. Conflitti di interesse: nessuno 86 Gastroenterology Made Easy 2016; 1: 86-91
GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016 • Pirosi retrosternale e/o rigurgito invalidanti • Mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia ed assenza di esofagite eosinofila all’esame istologico • pH-impedenzometria patologica (in assenza di terapia con IPP), con aumentata esposizione esofagea all’acido e/o associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso Tabella 1 - Criteri diagnostici di non erosive reflux disease (NERD) loro erosioni mucosali in seguito al trattamento (in presentava un’associazione positiva tra sintomi e corso o pregresso) con inibitori di pompa protonica reflusso. La valutazione con pH-impedenzometria (IPP). di pazienti con sintomi tipici da reflusso e assenza di lesioni alla mucosa esofagea ha permesso l’i- I maggiori progressi nella caratterizzazione della dentificazione dei seguenti sottogruppi: NERD sono stati realizzati grazie all’avvento del- la pH-impedenzometria delle 24 ore, considerata 1. pazienti con endoscopia negativa ed aumenta- attualmente la metodica più adeguata per la dia- ta esposizione esofagea all’acido (pazienti con gnosi e sub-classificazione della MRGE. L’utilizzo di NERD); questa metodologia ha rivelato che anche stimoli 2. pazienti con esofago ipersensibile, cioè pazienti diversi dall’acido possono scatenare i sintomi ti- con endoscopia negativa, normale esposizione pici da reflusso. Fass e coll. sono stati i primi a esofagea all’acido e associazione sintomatolo- dimostrare che solamente il 45% dei pazienti con gica positiva sia all’acido (esofago ipersensibile NERD hanno un’aumentata esposizione esofagea all’acido) sia al non-acido (esofago ipersensibile all’acido, mentre il rimanente 55% presenta una al non-acido); pH-metria endoluminale nei limiti fisiologici. Fra 3. pazienti con pirosi funzionale, cioè pazienti con questi ultimi pazienti, gli Autori hanno identificato endoscopia negativa, normale esposizione eso- un sottogruppo con un esofago ipersensibile all’a- fagea all’acido e nessuna associazione sintoma- cido ed un altro con una non chiara associazione tologica ad alcun tipo di reflusso (Tabella 2) e tra pirosi e reflusso non-acido [3]. Più recentemen- che non rispondono quindi agli IPP. te, il nostro gruppo ha dimostrato la presenza di una pH-metria patologica nel 42% di pazienti con In conclusione, la pH-impedenzometria ha per- NERD [4]. Il rimanente 58% aveva una normale messo di differenziare il reflusso acido da quello esposizione esofagea all’acido e, tra essi, il 32% non-acido o debolmente acido e di stabilire una • Pirosi retrosternale • Insoddisfacente o mancata risposta agli IPP (anche a dose doppia) • Mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia ed assenza di esofagite eosinofila all’esame istologico • Manometria esofagea normale • pH-impedenzometria nei limiti della normalità (in assenza di terapia con IPP), con fisiologica esposizione esofagea all’acido e nessuna associazione tra sintomi ed episodi di reflusso Tabella 2 - Criteri diagnostici di pirosi funzionale Gastroenterology Made Easy 2016; 1: 86-91 87
GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016 chiara associazione tra questi ed i sintomi. È sta- Un ulteriore progresso nella classificazione di Roma to così definito un sottogruppo di pazienti con III deriva dall’inclusione - nella MRGE - dell’esofago esofago ipersensibile al reflusso non-acido, pre- ipersensibile all’acido, condizione clinica considerata cedentemente identificati come pirosi funzionale. dai criteri di Roma II come facente parte della pirosi La migliore conoscenza della fisiopatologia della funzionale. L’esofago ipersensibile all’acido è carat- MRGE ha determinato una riduzione della reale terizzato da un’associazione temporale positiva tra prevalenza di questa condizione funzionale, un reflusso acido e sintomi, nonostante la pH-metria tempo sovrastimata. esofagea sia nei limiti fisiologici, mentre nella piro- si funzionale non è possibile stabilire alcun tipo di correlazione con l’esposizione all’acido dell’esofago Pirosi Funzionale distale. È importante sottolineare che la definizione di Roma III di pirosi funzionale è basata soltanto sui In accordo con i criteri di Roma II, la pirosi funzio- dati pH-metrici. Il valore aggiunto della pH-impe- nale era definita come una sensazione di bruciore denzometria nel distinguere e riclassificare i pazienti retrosternale, presente per almeno 12 settimane con NERD dovrebbe tuttavia essere adeguatamente nei 12 mesi precedenti, in assenza di reflusso ga- tenuto in considerazione. Infatti, il nostro gruppo stro-esofageo patologico, acalasia o altri disordini ha recentemente dimostrato come - nella popola- motori con una evidente base anatomo-patologi- zione con fisiologica esposizione esofagea all’acido ca. Questa definizione si è evoluta con i criteri di - l’utilizzazione della pH-impedenzometria aumenti Roma III, nei quali la pirosi funzionale è stata de- la percentuale di pazienti con esofago ipersensibile finita come un bruciore retrosternale in assenza di e riduca (del 10%) la proporzione di quelli con pirosi MRGE e con altri criteri essenziali per un disordine funzionale [5]. funzionale dell’esofago, quali la presenza per al- meno 3 mesi, con inizio almeno 6 mesi prima della Nella letteratura medica riguardante la pirosi fun- diagnosi di (Tabella 3): zionale, i criteri di Roma III sono raramente presi in considerazione e la definizione di NERD è poco chia- • sensazione di bruciore o dolore retrosternale; ra e spesso non corretta, il che rende ogni confronto • assenza di reflusso acido anormale come causa tra gli studi in questo campo difficile. La NERD e la dei sintomi; pirosi funzionale hanno in comune il loro sintomo • assenza di disordini organici della motilità eso- predominante (il bruciore), sintomo riportato molto fagea. frequentemente (almeno una volta alla settimana) • Esofagite erosiva (ERD): pazienti con lesioni della mucosa esofagea all’endoscopia • Malattia da reflusso non-erosiva (NERD): pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia e patologica esposizione esofagea all’acido alla pH-impedenzometria • Esofago ipersensibile all’acido: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia, normale esposizione esofagea all’acido e associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso acido • Esofago ipersensibile al non-acido: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia, normale esposizione esofagea all’acido e associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso debolmente acido • Pirosi funzionale: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all’endoscopia, normale esposizione esofagea all’acido e nessuna associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso nonché mancata risposta agli IPP Tabella 3 - Sottogruppi di pazienti con MRGE, identificabili attraverso l’esame endoscopico e l’esplorazione funzio- nale con pH-impedenzometria delle 24 h, comprendente la valutazione della correlazione tra sintomi ed episodi di reflusso 88 Gastroenterology Made Easy 2016; 1: 86-91
GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016 dal 20% della popolazione generale e che è sta- Gli inibitori della pompa protonica, bloccando l’en- to sempre considerato come il sintomo più speci- zima H+/K+ ATPasi della cellula parietale gastrica, fico della MRGE. Negli ultimi dieci anni, le indagini riducono marcatamente la secrezione di acido. Per- funzionali (inizialmente con la pH-metria e più re- tanto, solo i pazienti con patologica esposizione centemente con la pH-impedenzometria), condotti esofagea all’acido o con esofago ipersensibile all’a- in pazienti con endoscopia negativa, hanno rivolu- cido, rispondono in maniera soddisfacente a questa zionato la fisiopatologia della MRGE. È stato infatti classe di farmaci antisecretori. Al contrario, i pa- dimostrato che la malattia non erosiva (NERD) è zienti con esofago ipersensibile al reflusso non-aci- molto più frequente (circa il 70% dei casi) della for- do e quelli con pirosi funzionale sono resistenti agli ma erosiva e che essa comprende almeno tre sotto- IPP (Figura 1). gruppi diversi, rappresentando così una definizione “ad ombrello” [6]. Essendo la NERD una condizione cronica recidi- vante (il 75% dei pazienti recidiva dopo 6 mesi dalla sospensione della terapia), il trattamento Implicazioni Terapeutiche farmacologico viene generalmente effettuato a lungo termine. Infatti, gli IPP (somministrati in I pazienti con pirosi sono inizialmente trattati con maniera continua, intermittente o al bisogno) gli IPP, che rappresentano la migliore terapia per sono in grado di ridurre l’incidenza delle recidive. ottenere la risoluzione del sintomo e sono, al tem- In caso di parziale o incompleta risposta agli IPP, po stesso, un utile test diagnostico per distinguere possono essere utilizzate formulazioni contenenti i pazienti con MRGE da quelli con pirosi funzionale. alginato, in grado di ottenere una rapida risolu- I pazienti con pirosi, che rispondono agli IPP e non zione dei sintomi [10]. Gli antidepressivi triciclici hanno sintomi d’allarme (età > 55, familiarità per e gli inibitori selettivi della ricaptazione della se- cancro gastrointestinale, calo ponderale involonta- rotonina, farmaci in grado di ridurre l’ipersensi- rio, vomito ricorrente, disfagia, sanguinamento o bilità viscerale, trovano indicazione nell’esofago anemia), possono essere etichettati come pazienti ipersensibile al reflusso non-acido e nella pirosi con MRGE e non necessitano di alcun esame endo- funzionale. Entrambi le classi di farmaci possono scopico. Tuttavia, malgrado l’efficacia degli IPP (a essere efficaci in pazienti con intestino irritabile dosi standard) nel cicatrizzare l’esofagite erosiva e o dispepsia funzionale, condizioni cliniche spesso alleviare i sintomi sia ben documentata, studi re- associate con la pirosi funzionale. È tuttavia im- centi hanno evidenziato che una proporzione non portante sottolineare che - malgrado il loro uso sia indifferente (fino al 40%) dei pazienti con MRGE diffuso nella pratica clinica - l’evidenza della loro presenta una risposta inadeguata agli IPP, men- efficacia è debole, in quanto supportata solo da tre quelli con pirosi funzionale hanno una risposta pochi e, spesso non adeguati, studi clinici. insoddisfacente o del tutto assente. Le linee gui- da dell’American Gastroenterological Association La pirosi cronica, recidivante e resistente alla tera- (AGA) [7] raccomandano di eseguire un esame pia antisecretoria, nei pazienti con NERD può be- endoscopico del tratto gastro-enterico superiore neficiare della chirurgia anti-reflusso, in grado di con biopsie nei pazienti resistenti agli IPP (sommi- ridurre (se non eliminare) sia il reflusso acido che nistrati due volte al giorno per almeno 8 settima- quello non acido [11]. La terapia chirurgica va in- ne). Le biopsie devono essere effettuate non solo vece assolutamente evitata nei pazienti con pirosi su ogni area sospetta per metaplasia, displasia o funzionale, nei quali può addirittura aumentare lo tumore, ma anche su mucosa macroscopicamen- spettro di sintomi funzionali. Lo studio funzionale te normale, per escludere un’esofagite eosinofila (con pH-impedenzometria) è quindi essenziale per (biopsie in esofago distale, medio e prossimale) o porre la corretta indicazione chirurgica. una pirosi funzionale. I pazienti con mucosa nor- male, sia macro- che micro-scopicamente, dovreb- bero essere studiati con una manometria esofagea Conclusioni ed una pH-impedenzometria. La prima è necessa- ria per escludere ogni disordine motorio primitivo L’avvento della pH-impedenzometria ha permesso dell’esofago (come l’acalasia e lo spasmo esofageo di definire meglio e suddividere in maniera cor- diffuso). La seconda per individuare meglio tutti i retta i sottogruppi di pazienti che erano tradizio- sottogruppi di pazienti, compresi nell’ombrello del- nalmente compresi nella denominazione NERD. la NERD. In particolare, questa tecnica ha consentito di di- Gastroenterology Made Easy 2016; 1: 86-91 89
GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016 SOTTOCLASSIFICAZIONE DELLA NERD mediante pH-impedenzometria NERD vero Pirosi funzionale pH-metria anormale pH-metria normale e negativa associazione tra sintomi e reflussi 42% 26% Buona risposta Nessuna risposta alla terapia con IPP alla terapia con IPP Esofago ipersensibile all’acido Esofago ipersensibile al non-acido pH-metria normale pH-metria normale e positiva associazione e positiva associazione tra sintomi e reflussi acidi tra sintomi e reflussi debolmente acidi 15-20% 12-17% Possibile risposta Nessuna risposta alla terapia con IPP alla terapia con IPP Figura 1 - Risposta terapeutica agli IPP nei sottogruppi di pazienti con NERD, identificabili mediante esplorazione funzionale con pH-impedenzometria stinguere i sottogruppi con NERD dai pazienti con utile. Lo sviluppo di nuovi farmaci (sia attivi sulla pirosi funzionale. La migliore caratterizzazione dei secrezione acida che sulla motilità digestiva) e l’a- pazienti ha permesso una corretta e specifica tera- dozione delle nuove procedure endoscopiche per- pia farmacologica. Anche la chirurgia anti-reflusso, metterà in futuro una migliore gestione di questa effettuata in centri di riferimento, si è dimostrata frequente condizione clinica. Take Home Messages • La malattia da reflusso non-erosiva (NERD) è episodi di reflusso (acido o debolmente acido) un termine “ad ombrello”, che comprende sot- non presentano la MRGE e - in accordo con i togruppi eterogenei di pazienti con mucosa criteri di Roma III - sono considerati affetti da esofagea macroscopicamente normale pirosi funzionale • La pH-impedenzometria delle 24 ore permet- • i pazienti con patologica esposizione esofagea te di identificare pazienti con patologica (pH+ all’acido o con esofago ipersensibile all’acido ri- NERD) o normale esposizione esofagea all’a- spondono in maniera soddisfacente agli IPP. Al cido. Quest’ultimo sottogruppo comprende contrario, i pazienti con esofago ipersensibile al pazienti con un esofago sensibile al reflusso reflusso non-acido sono resistenti agli IPP e pos- acido o non-acido o ad ambedue (esofago sono beneficiare della chirurgia anti-reflusso ipersensibile) • I pazienti con pirosi funzionale possono essere • I pazienti senza alcuna relazione temporale con trattati con farmaci antidepressivi 90 Gastroenterology Made Easy 2016; 1: 86-91
GME - Volume 1 Numero 2 Aprile 2016 Bibliografia 1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. term including heterogeneous subpopulations. Nat The Montreal definition and classification of gastro- Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 371-380. esophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900- 7. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, Hiltz SW, Black E, 1920. Modlin IM, Johnson SP, Allen J, Brill JW; American Gastroenterological Association. American Gastro- 2. Zagari RM, Fuccio L, Wallander MA, Johansson S, enterological Association Medical Position Statement Fiocca R, Casanova S, Farahmand BY, Winchester on the Management of Gastroesophageal Reflux Dis- CC, Roda E, Bazzoli F. Gastro-oesophageal reflux ease. Gatroenterology 2008; 135: 1383-1391. symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro 8. Savarino V, Di Mario F, Scarpignato C. Proton pump study. Gut 2008; 57: 1354-1359. inhibitors in GORD An overview of their pharmacol- ogy, efficacy and safety. Pharmacol Res 2009; 59: 3. Martinez SD, Malagon I, Garewal HS, Cui H, Fass R. 135-153. Non-erosive reflux disease (NERD) - acid reflux and symptom patterns. Aliment Pharmacol Ther 2003; 9. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, van Zanten SJ, 17: 537-545. Bytzer P. On-demand therapy for gastro-esophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007; 102: 642- 4. Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, Pohl D, Casa DD, 653. Frazzini M, Cestari R, Savarino V. The role of non-ac- id reflux in NERD – Lessons learned from imped- 10. Zentilin P, Dulbecco P, Savarino E, Parodi A, Lirita- ance-pH monitoring in 150 patients off therapy. Am no E, Bilardi C, Reglioni S, Vigneri S, Savarino V. An J Gastroenterol 2008; 103: 2685-2693. evaluation of the antireflux properties of sodium al- ginate by means of combined multichannel intralu- 5. Savarino E, Marabotto E, Zentilin P, Frazzoni M, minal impedance and pH-metry. Aliment Pharmacol Sammito G, Bonfanti D, Sconfienza L, Assandri L, Ther 2005; 21: 29-34. Gemignani L, Malesci A, Savarino. The added value of impedance-pH monitoring to Rome III criteria in 11. Frazzoni M, Conigliaro R, Melotti G. Reflux param- distinguishing functional heartburn from non-erosive eters as modified by laparoscopic fundoplication in reflux disease. Dig Liver Dis 2011; 43: 542-547. 40 patients with heartburn/regurgitation persisting despite PPI therapy. A study using impedance pH 6. Savarino E, Zentilin P, Savarino V. NERD: an umbrella monitoring. Dig Dis Sci 2011; 56: 1099-1106. Gastroenterology Made Easy 2016; 1: 86-91 91
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