La Tubercolosi Silvio Tafuri - Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia Umana Sezione Igiene - UniBa
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Dipartimento di Scienze Biomediche e
Oncologia Umana
Sezione Igiene
La Tubercolosi
Silvio Tafuri
La tubercolosi nella storia üPhthisis: termine greco per "mal sottile" o "consunzione”, ad indicare il lungo deperimento a cui porta la tubercolosi ü Attorno al 460 a.C., Ippocrate aveva identificato la tisi come la più diffusa malattia di tutti i tempi, causa di febbre ed emottisi, quasi sempre fatale
Agente eziologico ü Mycobacterium tuberculosis ü aerobio Gram-positivo, acido-alcol resistente ü bacillo a forma di bastoncello, evidenziabile mediante colorazione di Ziehl-Nielsen ü molto resistente ad agenti chimici e fisici ü se non esposto alla luce solare, può sopravvivere in ambiente esterno anche per alcuni mesi ü cresce e si moltiplica in maniera estremamente lenta
Trasmissione üTrasmissione per via aerea, attraverso le goccioline di aerosol emesse dal soggetto infetto üRara la trasmissione per via cutaneo-mucosa üContagiosità: dipende dalla carica infettante, dalla virulenza dei bacilli e dalla sensibilità del germe ai farmaci
Trasmissione: definizioni per la ricerca
epidemiologica dei contatti
Trasmissione: esempi dei diversi tipi di
contatti
Epidemiologia üMalattia endemica üRecente aumento dell’incidenza a causa dell’aumentata prevalenza dell’infezione da HIV, dell’immigrazione da aree endemiche, dallo sviluppo di forme resistenti ai farmaci üSuscettibilità maggiore nei bambini, nei soggetti malnutriti o sottopeso, negli immunocompromessi
The Global Burden of TB -2012
Estimated number Estimated number
of cases of deaths
All forms of TB 8.6 (8.3-9.0) million 1.3 (1.0-1.6) million*
• 0.5 m in children •74.000 in children
• 2.9 m in women •410.000 in women
HIV-associated TB 1.1 (1.0-1.2) million 320,000 (300k-340k)
(13%)
Multidrug-resistant TB 450.000 (300k-600k) 170,000 (102k-242k)
Source: WHO Global Tuberculosis Report 2013 * Including deaths attributed to HIV/TB
Estimated TB incidence rate, 2012
Americas
Europe
Ref: Global TB Control Report 2013
3%
4%
E. Mediterranean
8%
South-East Asia
39%
Africa
27%
38% in India + China
26% in India Western Pacific
19%
GLOBAL TB
PROGRAMME
Percentage of new TB cases with MDR-TB
Globally 3.6% (95% CI: 2.1–5.1%)
Ref: Global TB Control Report 2013
GLOBAL TB
PROGRAMME2012: Estimated number of MDR-TB Cases out of
notified TB cases - 80% of all cases are in 12 countries
Russian Fed.: 46,000
(15%)
Ukraine: 6,800
China: 59,000
(20%)
Kazakhstan: 8,800
Philippines: 13,000
Uzbekistan: 4,000
Pakistan: 11,000 India: 64,000
(21%)
South Africa: 8,100
Indonesia: 6,900
Bangladesh: 4,200 Myanmar: 6,00092 countries notified at least one case of XDR-TB
Ref: Global TB Control Report 2013
GLOBAL TB
PROGRAMMETB cases and deaths, 1990–2012: achievements of
control efforts with available tools (absolute numbers)
Incidence Mortality
Ref: Global TB Control Report 2013
5
Incidence peaked at 9 million in early 2000s
8.6 million in 2012
Total mortality peaked early 2000s at 1.8 million
1.3 million in 2012The case detection/notification gap, 2012
Nearly 3 million TB cases
8.6 either not notified or not
detected
2.9 million missed
5.7 NO elimination without
“capturing” them
Global notifications
Estimated incidence
Ref: Global TB Control Report 2013In Italia
§ Più di 4 mila nuovi casi di TBC all’anno
§ Incidenza: 7,4 casi su 100.000 abitanti
§ Età più colpita:
• Ultra-65enni tra gli Italiani
• Giovani-adulti tra gli Immigrati
Fonte: Dati Epicentro/ISSIn Puglia: l’ospedalizzazione
Pugliesi Stranieri
1.400
1.200
Numero di ricoveri
1.000
800
600
400
200
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Anni
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Totale
Pugliesi 1.178 946 846 829 726 771 678 745 606 534 488 379 8.726
Stranieri 40 37 18 33 40 40 44 88 67 85 85 74 651
Totale 1.218 983 864 862 766 811 722 833 673 619 573 453 9.377
Fonte: Archivio Regionale SDO 2001-2012In Puglia: stime di incidenza
Pugliesi Stranieri
1.000
900
Numero di casi incidenti
800
700
600
500
400
300
200
100
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Anni
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Totale
Pugliesi 895 626 558 525 453 448 395 377 367 332 389 305 5.670
Stranieri 29 27 15 20 28 29 30 54 42 47 62 58 441
Totale 924 653 573 545 481 477 425 431 409 379 451 363 6.111
Fonte: Archivio Regionale SDO 2001-2012In Puglia: stime di incidenza
Proporzione dei casi in immigrati sul totale
Puglia, 2001-2012
18%
16%
16%
14%
14% 13% 12%
12% 10%
10%
8% 7%
6% 6%
6%
4% 4%
4% 3% 3%
2%
0%
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Anni
Fonte: Archivio Regionale SDO 2001-2012In Puglia: stime di incidenza
Tassi grezzi di incidenza per Tubercolosi per 100.000 abitanti per cittadinanza e
per anno
Pugliesi Stranieri
25,0 22,3
Tassi grezzi x 100.000 abitanti
20,0
15,6
15,0 13,8 13,0
11,1 11,0
9,7 9,2 9,0 9,6
10,0 8,1 7,5
5,0
0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 1,3 1,0 1,1 1,5 1,4
0,4 0,5
0,0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Anni
Fonte: Archivio Regionale SDO 2001-2012In Puglia: stime di incidenza
Distribuzione dei casi incidenti di Tubercolosi per classi d’età
Anno 2011 Anno 2012
Pugliesi Stranieri Pugliesi Stranieri
70% 50%
63%
45% 43% 42%
41%
60%
40%
50% 35%
36% 30%
40%
31% 25% 22%
30% 20% 17%
21% 14%
19%
20% 16% 15%
9%
8% 10%
10% 5% 5%
2% 3% 2% 5% 2%
0% 0%
0-19 20-39 40-59 60-79 80-99 0-19 20-39 40-59 60-79 80-99
Classi d'età Classi d'età
Fonte: Archivio Regionale SDO 2001-2012Il sistema di notifica in Puglia
Casi notificati (SIMI) Casi incidenti (SDO)
1000
800
Numero di casi
600
400
200
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Anni
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Totale
Casi
notificati 230 214 210 182 127 191 121 134 144 144 160 150 2.007
(Fonte: SIMI)
Casi incidenti
924 653 573 545 481 477 425 431 409 379 451 363 6.111
(Fonte: SDO)Patogenesi
Esposizione all’agente
patogeno
INFEZIONE NON INFEZIONE
i macrofagi uccidono i
micobatteri
nel 95% le cellule il 5% va incontro a
T controllano malattia attiva
l’infezione
INFEZIONE LATENTE INFEZIONE ATTIVA E
SINTOMATICA
Riattivazione
(5% di rischio nel corso della vita)
Nei soggetti con HIV il rischio di riattivazione è di circa il 10% per anno.Patogenesi ü Periodo di incubazione: 4-12 settimane ü Immunità cellulo-mediata: i micobatteri si replicano all’interno dei macrofagi alveolari ü Siti di infezione: – polmoni – intestino – meningi – sistema linfatico – apparato genito-urinario – ossa e articolazioni – cute
Patogenesi ü Focolaio di Ghon: sito primario di infezione negli alveoli polmonari e linfonodi satelliti interessati dall’infezione ü Granuloma tubercolare: parte centrale di necrosi caseosa nel cui interno si trovano bacilli vivi e vitali, circondato da cellule infiammatorie e fibroblasti in proliferazione ü Quando il contenuto necrotico viene espulso attraverso i bronchi, si formano le caverne tubercolari
Manifestazioni cliniche
üMalattia primaria
– Risultato dell’iniziale infezione da Mycobacterium
– Nella maggior parte dei casi guarisce spontaneamente
– Negli immunocompromessi può svilupparsi una TBC
miliare
üMalattia postprimaria
– Riattivazione endogena di una infezione latente
– L’interessamento massivo di segmenti o lobi
polmonari produce la polmonite tubercolareSintomi
• Fasi precoci: • Fasi successive:
ü Febbre (spesso di basso ü Tosse
grado) ü Emottisi
ü Sudorazione notturna ü Dolore toracico
ü Perdita di peso e ü Dispnea
anoressia
ü Malessere generale e
asteniaComplicanze üFibrosi polmonare üAlterazioni restrittive- ostruttive fino all’insufficienza respiratoria üStenosi bronchiali e bronchiectasie üSovra-infezioni polmonari
I diversi stadi della tubercolosi
Test di screening
üMantoux test
– Iniezione intradermica, sulla faccia
palmare dell’avambraccio, di 5 UT
(unità tubercoliniche) o PPD
(derivato proteico purificato)
– Lettura dopo 48-72 ore
Cut-off di positività per gruppi di rischio
≥ 5 mm ≥ 10 mm ≥ 15 mm
- HIV positivi - immigrati di recente da aree ad - soggetti senza fattori di
- contatti recenti di TB alta prevalenza rischio
- rx compatibile con TB - tossicodipendenti ev
- trapiantati e - residenti e operatori di ambienti
immunosoppressi a rischio
- silicosi, diabete mellito, IRC,
leucemie, carcinomi…Test di screening Limiti del test di Mantoux: • falsi negativi in soggetti anergici o immunocompromessi, infezione TB recente (durante il periodo finestra di 8-10 settimane) • falsi positivi in soggetti vaccinati con BCG
Test di screening üTine test: test intradermico tubercolinico multipuntura (meno specifico della Mantoux) – ormai in disuso
Test di screening üInterferon-Gamma Releasing Assay (IGRA): Sono i test su sangue che si eseguono per la diagnosi di infezione tubercolare. Sono test in vitro che misurano l’IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari, che sono specifici per M.Tuberculosis e assenti nel BCG è Quantiferon TB-Gold: misura la quantità di IFN-γ prodotto attraverso tecnica Elisa è T-SPOT.TB: misura il numero di linfociti T che producono IFN- γ , attraverso tecnica Elispot
Test di screening Ø Quantiferon TB – Gold • utilizza una miscela di tre antigeni (ESAT-6, CFP-10 e TB7.7) • si esegue su sangue intero • è dotato di un controllo positivo • No falsi positivi nei vaccinati con BCG • Più costoso
Test di screening Ø Quantiferon TB – Gold Risultati: • NEGATIVO: IMPROBABILE INFEZIONE DA MTB • POSITIVO: PROBABILE INFEZIONE DA MTB • INDETERMINATO: paziente sottoposto a terapia con immunosoppressori o antineoplastici o il paziente è immunodepresso
Test di screening
In base alle attuali raccomandazioni dei Centers
for Disease Control (CDC), il test della
tubercolina e gli IGRA-Test possono essere
analogamente impiegati in adulti sani.
Nei bambini, in particolare nella fascia d’età inferiore ai 5 anni,
l’utilizzo degli IGRA-Test non è raccomandato, a causa
dell’insufficienza dei dati finora rilevati, dell’immaturità
immunologica specifica per gruppi d’età e del tasso molto
elevato di test non interpretabili.
Centers for Disease Control and Prevention. Updated Guidelines for using Interferon Gamma Release Assays to detect Mycobacterium Tuberculosis Infection –
United States 2010. MMWR 2010;59, RR-5 (25 June):1–26.Test di screening
Un’iniezione di tubercolina può anche dopo
una settimana provocare un leggero aumento
dell’intensità della reazione IGRA.
Si consiglia un IGRA-Test poco tempo dopo un
test della tubercolina e di non attendere alcune
settimane, perché in caso contrario il risultato
del test può risultarne influenzato.
Van Zyl-Smit RN, Zwerling A, Dheda K, Pai M. Within- subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin
testing: a systematic review. PLoS ONE 2009;4(12):e8517.Indice tubercolinico
• Serve a valutare la circolazione del
micobatterio nella popolazione
• Particolarmente importante nella popolazione
scolastica dei paesi ad alta e media endemia
soggetti cutipositivi al test di Mantoux/
soggetti testatiTest diagnostici
• Radiografia del torace
• Eco-renale
• Test di imaging di altri organi
• Ricerca dei micobatteri nell’espettorato
raccolto di prima mattina o nelle urine con
microscopia diretta e successivo esame
culturale (1 mese ca)Prevenzione Principali misure per il controllo della TB: ü trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB ü obbligo di notifica üidentificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischio Øcontatti di casi di TB Øpersone con infezione da HIV Øaltri gruppi a rischio üvaccinazione con BCG
Prevenzione üValutazione della contagiosità del caso üIdentificazione dei contatti üTest di Mantoux ai contatti stretti üSoggetti cutinegativi: ripetizione del test dopo 90 e 180 giorni üSoggetti cutipositivi: esami diagnostici e chemioprofilassi
Vaccino BCG ü Bacillo di Calmette e Guèrin ü Ceppo attenuato di M. bovis ü La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB ü Efficacia: 80% nei bambini – 50% nell’adulto ü Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite
Vaccino BCG
• D.P.R. 7/11/2001: la vaccinazione antitubercolare è
obbligatoria per:
– neonati e bambini di età inferiore a 5 anni con test
tubercolinico negativo, conviventi o aventi contatti stretti
con persone affette da TBC
– personale sanitario, studenti in medicina, allievi infermieri
e chiunque, a qualunque titolo, con test tubercolinico
negativo, operi in ambienti sanitari ad alto rischio di
esposizione a ceppi multifarmacoresistenti, oppure che
operi in ambienti ad alto rischio e non possa essere
sottoposto a terapia preventiva (per controindicazioni
cliniche all’uso di farmaci specifici)Screening dei contatti di caso contagioso
Se almeno un test immunologico (TST o IGRA) è positivo
Visita medica e Rx del torace
Asintomatici e Sintomatici o
Rx negativo Rx anormale
Valutazione microbiologica escreato
(o altri siti) per TBC attiva
Chemioprofilassi ITL Trattamento TBC attivaChemioprofilassi üProteggere i contatti stretti esposti a contagio da parte di un malato üImpedire l’evoluzione da infezione primaria in malattia tubercolare nei soggetti tubercolino- positivi üImpedire che una tubercolosi polmonare quiescente evolva in forma attiva
Chemioprofilassi
TERAPIA
GUARIGIONE
BIOLOGICA E CLINICA
INTERRUZIONE DELLA
TRASMISSIONE DI
INFEZIONE E MALATTIA
INTERVENTO TERAPEUTICO
PRECOCE
PREVENZIONE DELLE
RESISTENZE
REINSERIMENTO NEL
TESSUTO SOCIALETubercolosi polmonare di primo accertamento TEMPO 0 – DIAGNOSI: DENUNCIA DI MALATTIA INFETTIVA • RX torace (ed eventuale TC torace) • Esame dell’espettorato : diretto (per valutazione contagiosità: IDONEO/NON IDONEO ALLA CONVIVENZA IN COMUNITA’), colturale con ABG per valutare possibili resistenze • Esami ematici: funzionalità epatica, renale, emocromo, acido urico, esame urine • Test HIV • Compliace e sintomi di farmaco tossicità + ESENZIONE • INIZIO TERAPIA CON 4 FARMACI: H + Z + R + E • Rivedere dopo 1 mese
1 MESE • RX torace • Visita e colloquio • Se ancora espettorato: esame escreato • Esami ematici come a inizio trattamento • PROSEGUIMENTO TP CON 4 FARMACI O 3 • Quando arriva ABG che mostra sensibilità ai farmaci di prima linea: E’ POSSIBILE SOSPENDERE L’ETAMBUTOLO • Rivedere dopo 1 mese
2 MESI • RX TORACE • Esami ematici • DOPO 2 MESI DI TERAPIA: SOSPENDERE PIRAZINAMIDE • Prosegue terapia con R + I 4 MESI • RX torace • Esami ematici • Prosegue trattamento con R + I 6 mesi • RX torace • Esami ematici • STOP TRATTAMENTO (PAZIENTE GUARITO/TP COMPLETATA)
Un follow-up radiologico a fine terapia non è
necessario
Istruire il paziente a recarsi dal medico se i
sintomi ricompaiono
MA
A giudizio del medico è possibile effettuare un esame radiologico
a distanza di 6 mesi dalla fine del trattamento.
In caso di interruzione valutare:
• carica bacillifera
• momento in cui è avvenuta l’interruzione
• durata della interruzioneREAZIONE PARADOSSA PEGGIORAMENTO DEL QUADRO RX (DI SOLITO A CARICO DEI LINFONODI) DOPO L’INIZIO DELLA TERAPIA IN ASSENZA DI RESISTENZE O DI NON COMPLIANCE E’ UNA IPER-RISPOSTA IMMUNOLOGICA AMPLIFICATA PROPRIO DAI FARMACI
DOPO 6 MESI DI TP TEMPO 0
DOPO 6 MESI DI TP TEMPO 0
TEMPO 0 DOPO 6 MESI
RISOLUZIONESitografia • http://www.stoptb.it/ • http://assr.regione.emilia-romagna.it area di programma rischio infettivo • http://www.who.int/tb/en/ • http://www.cdc.gov/tb/
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