Progetto Italia CAR T Cells - Ministero della Salute
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Ministero della Salute
DIREZIONE GENERALE DELLA PROGRAMMAZIONE SANITARIA
Marzo 2019
Progetto
Italia
CAR T Cells
Indice
1 Il Progetto
RRazione 1
2 Economics 5
3 Prossimi passi 9
Il progetto
1
1
Il progetto
Chimeric Antigen Receptor T-cell
Il progetto prevede l’impiego delle Chimeric Antigen
Receptor T-cell (cellule CAR T) per il trattamento della
leucemia linfoblastica acuta e linfoma non-Hodgkin a precursori
dei B-linfociti.
L’impiego delle CAR T (“cellule ingegnerizzate”) descrive un
complesso procedimento in cui alcune cellule del sistema
immunitario vengono prelevate dal paziente, geneticamente
modificate in laboratorio per poter riconoscere le cellule
tumorali e poi reinfuse nello stesso paziente. Si tratta, quindi, di
un nuovo e complesso approccio terapeutico contro la malattia.
Stima soggetti trattabili
La dimensione campionaria su base nazionale dei soggetti trattabili, secondo l’indicazione
approvata da European Medical Agency (“EMA”), è stimabile nell’ordine di circa 600 casi
per anno (di cui 60/70 casi in età pediatrica) e comprende le seguenti tipologie di soggetti:
pazienti fino ai 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a
differenziazione B cellulare (LLA-BCP) in seconda ricaduta di malattia o con malattia refrattaria o in
prima ricaduta post-trapianto emopoietico;
pazienti adulti affetti da linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) e da linfomi a grandi
cellule B primitivi del mediastino (PMBCL) refrattari o resistenti a due o più linee di terapia
sistemica.
Sulla base degli studi in corso è, inoltre, ipotizzabile che in un prossimo futuro, configurabile in non meno di 3 anni,
l’impiego delle CAR-T cells possa essere esteso a:
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pazienti fino ai 25 anni di età con LLA-BCP in prima ricaduta di malattia ad alto rischio o in
prima remissione di malattia con caratteristiche prognostiche particolarmente sfavorevoli e
largamente predittive di ricaduta di malattia;
pazienti oltre i 25 anni di età con LLA-BCP in seconda ricaduta di malattia o con malattia
refrattaria o in prima ricaduta post trapianto emopoietico;
pazienti adulti con leucemia linfatica cronica resistenti ai trattamenti convenzionali;
pazienti adulti affetti da mieloma multiplo (in questo caso l’antigene aggredibile dalle CAR T cells si
chiama B-Cell Maturation Antigen, BCMA).
In assenza di complicazioni, il paziente con malattia florida deve rimanere ricoverato per un periodo medio di 3-4
settimane per essere sottoposto sia alla terapia linfodepletante, da impiegarsi per promuovere l’espansione delle CAR
T cells, sia al monitoraggio dell’andamento del percorso clinico e dell’eventuale comparsa di tossicità dipendente dal
carico tumorale del paziente.
I siti produttivi (GMP-facilities)
Le CAR T cells possono essere
prodotte solo in strutture chiamate
GMP-facilities, o altrimenti note
come Officine Farmaceutiche,
autorizzate allo scopo dall’Agenzia
regolatoria nazionale (AIFA). Tali
strutture possono essere composte
da un numero variabile di locali
utilizzabili per la manipolazione
genica.
Ogni locale di terapia genica è in grado di garantire la produzione di 2 prodotti al mese e, ipotizzando un fermo
impianto ed una riqualificazione dello stesso su base annuale (imprescindibile e necessaria per il tipo di attività svolta
nell’ambito di prodotti di terapia genica) di circa 45 giorni, ogni locale può garantire la produzione di 21 prodotti
all’anno.
Il Progetto
Il progetto si pone l’obiettivo di sviluppare una rete nazionale in grado di effettuare attività di ricerca, produzione e
trattamento del paziente affetto da patologie tumorali eleggibili alla terapia genica CAR T- Cell.
Questa nuova frontiera della medicina rappresenta già oggi un vero e proprio salto di paradigma rispetto alle terapie
tradizionali e si ritiene che la ricerca nei prossimi mesi/anni ne amplierà notevolmente le capacità di utilizzo.
Tra le motivazioni del progetto vi è anche la consapevolezza dell’attuale sottodimensionamento della capacità
produttiva, in relazione alla potenziale domanda attuale, da parte delle stesse aziende detentrici dell’autorizzazione
EMA (Novartis per Kymriah® e Gilead per Yescarta®).
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Inoltre, considerando l’arco temporale di sviluppo del progetto (>3 anni), non è da escludere un aumento delle
indicazioni terapeutiche associate, dovuto all’ampliamento delle conoscenze in merito all’utilizzo di tale trattamento
ed a un suo più ampio impiego anche su altre forme tumorali.
A causa di ciò, anche considerando lo sviluppo temporale del progetto (3 anni), si ipotizza la progettazione di un
numero di locali di trasformazione superiori all’attuale fabbisogno, concentrati in un limitato numero di siti
produttivi al fine di ottimizzarne la gestione operativa e i costi associati.
Sviluppo temporale del progetto
Considerando il fabbisogno a regime da coprire, ipotizzato in circa 1.000 prodotti all’anno, si stima di raggiungere la
piena copertura entro il 2022 secondo un cronoprogramma di implementazione così composto:
Tab.1 Obiettivi di produzione
Anno 2019 2020 2021 2022
Obiettivo di produzione 30 168 168 1.000
*Il cronoprogramma potrà subire rimodulazioni a seguito dell’individuazione dei siti effettivi e della definizione dei relativi studi di fattibilità.
Per le tempistiche va considerato che:
i tempi necessari per la creazione e l’attivazione ex novo di una GMP-facility sono stimabili realisticamente
in non meno di 2,5-3 anni;
una rimodulazione di locali già esistenti sul territorio nazionale e a oggi autorizzati solo per la terapia
cellulare richiede una tempistica al momento meno perfettamente definibile, certamente più breve
(probabilmente nell’ordine dei 4-12 mesi), ma la cui durata dipende sostanzialmente dal tipo di impiantistica
per il condizionamento ambientale esistente;
alle tempistiche relative alla creazione dell'infrastruttura, vanno aggiunte le tempistiche relative all'iter di
attivazione, che pertengono alla visita ispettiva AIFA con conseguente approvazione (la tempistica per
l'attivazione si prevede compresa tra i 6 e i 12 mesi);
le strutture già accreditate da AIFA per terapia genica possono procedere alla fase successiva di invio
dell'Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) per approvazione AIFA della produzione GMP
(tempistica prevista di 6-9 mesi dall'inizio delle attività).
.
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Economics
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Economics
Lo sviluppo e la realizzazione del progetto determina un fabbisogno finanziario necessario a:
- sostenere l’investimento per la realizzazione delle GMP facilities;
- sostenere i costi di gestione delle Officine Farmaceutiche nelle more della definizione di una tariffa
dedicata;
- finanziare, a valere sul Fondo Sanitario Nazionale, l’erogazione in regime ospedaliero della terapia
genica.
Di seguito si sviluppa l’impatto economico e finanziario del progetto.
Spesa di investimento: 60 milioni di euro
L’ammontare degli investimenti necessari alla realizzazione di una GMP-facility completa delle dotazioni
tecnologiche e strumentali, richieste per l’esecuzione del processo in sicurezza, è stimato in circa 10 milioni di euro
(per ogni GMP, che si compone di 8 stanze).
L’ipotesi progettuale prevede la realizzazione di circa 48 stanze di trasformazione concentrate in 6 GMP-facilities
per un investimento complessivo di circa 60 milioni di euro, secondo il cronoprogramma ipotizzato in Tabella 2.
Tab.2 Spesa di investimento*
Investimenti 2019 2020 2021 2022
Obiettivo di produzione 30 168 168 1.000
Stanze Necessarie 2 8 8 48
Numero GMP ipotizzate 1 1 1 6
Investimento 3.000.000 19.000.000 19.000.000 19.000.000
*Il cronoprogramma finanziario degli investimenti potrà subire rimodulazioni a seguito dell’individuazione dei siti effettivi e della definizione
dei relativi studi di fattibilità.
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Costi di gestione annua di 6 GMP-facilities: 61,2 milioni di euro
I costi annui di esercizio di una GMP-facility vengono di seguito declinati e stimati:
- costo del personale dedicato: (prevalentemente biologi, tecnici e personale specializzato addetto alle
pulizie, per un numero complessivo pari a circa 50 Unità): 2 milioni di euro;
- costi vivi di reagentario e surnatante virale: 7,2 milioni di euro (da considerare che si rende
necessario acquistare il surnatante virale più efficace per garantire la miglior probabilità di risposta dei
pazienti);
- costi di manutenzione dell’Officina Farmaceutica: 1 milione di euro;
- costi di ammortamento dell’Officina Farmaceutica: 2 milioni di euro, interamente sterilizzati
per annullare l’effetto sul Conto Economico dell’ammortamento del cespite finanziato da contributi in conto
capitale ex art. 20 legge 67/88, secondo le regole del decreto legislativo 118/11.
Pertanto, i costi di gestione annuali di una
singola Officina Farmaceutica composta da 8
stanze, con una produzione riferita a 168
trattamenti annui (21 prodotti per 8 stanze),
ammonta a circa 12,2 milioni di euro,
rideterminabili in 10,2 milioni di euro per
effetto della sterilizzazione dell’ammortamento
degli investimenti di laboratorio finanziati da
fondi statali (art. 20 della legge 67/1988).
L’ipotesi progettuale prevede la realizzazione di
circa 48 stanze di trasformazione concentrate in
6 Officine Farmaceutiche per un ammontare
complessivo di costi di gestione annuali a regime
pari a circa 61,2 milioni di euro, secondo il
cronoprogramma ipotizzato in Tabella 3.
Tab.3 Costi di esercizio annuali per GMP Facilities*
2019
COSTI OPERATIVI* 2020 2021 2022
(IV Trimestre)
N° GMP 1 1 1 6
Costo del personale 500.000 2.000.000 2.000.000 12.000.000
costi vivi di reagentario e surnatante virale per prodotto cellulare 1.800.000 7.200.000 7.200.000 43.200.000
costi di manutenzione dell’Officina Farmaceutica 250.000 1.000.000 1.000.000 6.000.000
costi di ammortamento dell’Officina Farmaceutica (sterilizzato) 500.000 3.166.667 3.166.667 3.166.667
Q.ta contributi in C/capitale imputatata nell'esercizio -500.000 -3.166.667 -3.166.667 -3.166.667
Costo totale 2.550.000 10.200.000 10.200.000 61.200.000
*Il cronoprogramma dei costi operativi potrà subire rimodulazioni a seguito dell’individuazione dei siti effettivi e della definizione dei relativi
studi di fattibilità.
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Nell’ipotesi progettuale presentata (6 GMP-facilities, ciascuna composta da 8 locali con una capacità produttiva
complessiva di 168 trattamenti annui e costi di
gestione, al netto dell’effetto degli
Costo unitario per ammortamenti sterilizzati, di 10,2 milioni di
trattamento competitivo,
inferiore al valore di 61.000 euro), il costo unitario per trattamento
si attesta su valori pari a circa 61 mila
euro (Tabella 4), di molto inferiore agli
acquisto nel mercato USA.
euro attuali valori di acquisto nel mercato
statunitense.
Tab.4 Costo unitario trattamento
Ipotesi progettuale Q.ta
N° GMP facilities (composto da 8 locali) 6
N° Trattamenti annui per 1 GMP 168
Totale trattamenti annui 1.000
Costo di gestione GMP facilities (al netto dell'effetto degli ammortamenti sterilizzati) (valore espresso in €) 10.200.000
Costo unitario trattamento (valore espresso in €) 60.714
Costi annui trattamento in regime ospedaliero (1.000 pazienti/anno): 59,8 milioni di euro
Infine, con riferimento al trattamento in regime
ospedaliero, l’assorbimento di risorse è assimilabile alla
tariffa prevista dal DM 18/10/2012 per il trapianto autologo
pari a 59.806 euro (DRG 481 – ricovero superiore a 1 gg
entro valore soglia).
L’ipotesi progettuale prevede a regime l’erogazione in
ambito ospedaliero di circa 1.000 trattamenti annui per un
controvalore di circa 59,8 milioni di euro, secondo il
cronoprogramma ipotizzato in Tabella 5.
Tab.5 Assorbimento risorse da DRG (comparazione DRG 481)
Extra tariffa DRG trapianto autologo 2019
(DRG 481 ricovero superiore a 1 gg entro valore 2020 2021 2022
soglia) (II Semestre)
Valore DRG (Espresso in €) 59.806 59.806 59.806 59.806
N° Trattamenti 30 168 168 1.000
Totale 1.794.180 10.047.408 10.047.408 59.806.000
8Prossimi passi
3
9Prossimi passi
Per la realizzazione del progetto occorre considerare:
• un finanziamento dell’investimento a valere su fondi statali (art. 20 della legge 67/1988) nella
redigenda proposta di riparto, pari a circa 60 milioni di euro;
• un finanziamento relativo ai costi di esercizio mediante accantonamento a valere sull’importo
vincolato di FSN per gli obiettivi di piano per l’anno 2019 di cui alla legge 662/1996 (la cui proposta di riparto
è in corso di predisposizione) e su quello aggiornato per i successivi anni, per effetto dell’incremento dello
stanziamento del finanziamento ordinario per gli anni 2020 e 2021, come previsto dall’articolo 1, comma 514
della legge 30 dicembre 2018, n.145, pari a 2,55 milioni di euro per l’anno 2019, 10,2 milioni di euro per
l'anno 2020 e di ulteriori 10,2 milioni di euro per l'anno 2021. Dal 2022 si prevede di individuare una tariffa
dedicata nell’ambito del nomenclatore dell’assistenza specialistica ambulatoriale di cui al DM 22 luglio 1996
e successive modifiche di cui Allegato 4 del DPCM 12.01.2017;
• la definizione di uno schema di decreto ministeriale del Ministero della Salute, da sottoporre a specifica
Intesa Stato-Regioni per la concreta realizzazione del progetto, ivi inclusa l’individuazione dei siti secondo i
requisiti di accreditamento preventivamente stabiliti, entro 60 gg dalla formalizzazione delle suddette
proposte di riparto.
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