L'uso degli psicofarmaci in gravidanza e nel puerperio

 
L’uso degli psicofarmaci
                   in gravidanza e nel puerperio
               GIUSEPPE IMPERADORE, CLAUDIA GOSS,
                      CESARIO BELLANTUONO
               Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria

                                                                                                           PSICOFARMACOTERAPIA
            Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona

                                                                                                           DEI PAZIENTI A RISCHIO
RIASSUNTO

                                                                                                                                           1:2002; 109-131
Il trattamento psicofarmacologico durante la gravidanza è un approccio terapeutico inu-
suale e complesso. Se da un lato, infatti, è doveroso considerare i possibili rischi per il
feto dovuti all’esposizione agli psicofarmaci, dall’altro bisogna tenere conto dei rischi
conseguenti al non trattamento di un grave disturbo psichico, insorto o riacutizzatosi

                                                                                                                                    NÓOς
durante la gravidanza. In maniera analoga la scelta di trattare con psicofarmaci una
madre affetta da disturbi psichici durante il puerperio pone quesiti abbastanza simili e
deve quindi basarsi, nel singolo caso, sulla valutazione dei rischi-benefici che l’allatta-
mento al seno comporta. L’analisi di entrambi gli aspetti della questione risulta, pertanto,
fondamentale nella fase di programmazione di qualsiasi intervento terapeutico di natura
farmacologica durante la gravidanza e il puerperio. In questa breve revisione sono stati
riportati sia i dati relativi ai potenziali effetti teratogeni e di tossicità neonatale degli psi-
cofarmaci, sia le raccomandazioni da considerare nel trattamento dei principali disturbi
psichici durante la gravidanza e nel periodo dell’allattamento.

Parole chiave: Gravidanza, psicofarmaci, allattamento.

SUMMARY
The prescription of psychotropic drugs during the pregnancy requires a complex and
sometimes problematic therapeutic approach. First of all, it should be considered the
potential teratogenic risk for the foetus which, on the other hand, must be balanced with
the risk for the mother of having a severe mental illness untreated. Similarly, the decision
to prescribe psychotropic medication during the breast-feeding should take into account
both the data on the risk of drug’s exposure for the child as well as the several advan-
tages of breast-feeding. The aim of this paper is to provide, through a short review of the
literature, clinically relevant information on the teratogenic risk and neonatal toxicity of
the different classes of psychotropic drugs. Practice guidelines on the drug treatment and
clinical management of common mental disorders during pregnancy and post partum
period are also presented.

Key words: Pregnancy, psychotropic drugs, breast-feeding.

                                                                                                                                                             109
Indirizzo per la corrispondenza: Giuseppe Imperadore, Unità di Psicofarmacologia Clinica Sezione di
Psichiatria - Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona, Piazzale L.A. Scuro 10 -
37100 Verona. Tel. 045 8074442; Fax 045 500873; e-mail: giuseppe.imperadore@univr.it
NÓOς
                                                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI IN GRAVIDANZA
                                                                Il trattamento psicofarmacologico durante la gravidanza è un approccio tera-
                                                                peutico inusuale e complesso. Se da un lato, infatti, è doveroso considerare i
                                                                possibili rischi per il feto dovuti all’esposizione agli psicofarmaci rappresen-
                                                                tati da: rischio teratogeno, effetto sullo sviluppo psicofisico pre- e post-nata-
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                le, dall’altro bisogna tenere conto dei rischi conseguenti al non trattamento di
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                un grave disturbo psichico, insorto o riacutizzatosi durante la gravidanza.
                                                                L’analisi di entrambi gli aspetti della questione risulta, pertanto, fondamenta-
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                le nella fase di programmazione di qualsiasi intervento terapeutico di natura
                                                                farmacologica.
      C. BELLANTUONO

                                                                La gravidanza è caratterizzata dal graduale cambiamento di numerose varia-
                                                                bili fisiologiche, alcune delle quali in grado di modificare il profilo cinetico e
                                                                dinamico dei farmaci (l’incremento del volume plasmatico, la riduzione della
                                                                concentrazione plasmatica di albumina, l’aumento degli acidi grassi liberi,
                                                                l’incremento del flusso utero-placentare). Le conseguenze di tali modifica-
                                                                zioni comportano un aumento della concentrazione di farmaco libero ed un
                                                                aumento della velocità di trasferimento degli psicofarmaci attraverso la pla-
                                                                centa, con conseguente possibile rischio di una maggiore vulnerabilità del
                                                                feto agli effetti indesiderati, che aumenta con il progredire della gravidanza e
                                                                con l’utilizzo dei farmaci ad alte dosi e/o per periodi prolungati1.
                                                                Allo stato attuale non sono disponibili, salvo qualche eccezione, stime accu-
                                                                rate dei parametri cinetici degli psicofarmaci nel corso della gravidanza. In
                                                                linea generale si può affermare che l’emivita di un singolo farmaco e del suo
                                                                eventuale metabolita raddoppi durante il periodo gravidico e tale dato, per
                                                                quanto non così specifico, è già di per sé in grado di orientare la scelta verso
                                                                composti che, a parità di efficacia, presentino una emivita breve, siano velo-
                                                                cemente metabolizzati e/o non abbiano metaboliti attivi.

                                                                Rischi dell’esposizione fetale agli psicofarmaci
                                                                In linea generale l’esposizione fetale ai farmaci è associata a tre tipi di
                                                                rischio: la teratogenesi, la tossicità neonatale e le conseguenze dell’esposi-
                                                                zione a lungo termine.
                                                                La potenzialità teratogena di un farmaco rappresenta, ovviamente, una
                                                                costante preoccupazione sia per il clinico che per la paziente. Nonostante la
                                                                rilevanza del problema, a distanza di molti anni dall’introduzione degli psi-
                                                                cofarmaci, esistono ancora numerose incertezze sulla loro reale capacità di
                                                                indurre teratogenesi. Ciò è in parte spiegabile se si tiene conto delle diffi-
                                                                coltà metodologiche esistenti in questo tipo di indagini epidemiologiche,
                                                                spesso effettuate con studi di tipo caso-controllo, nei quali l’accuratezza
                                                                delle informazioni raccolte non risulta sempre attendibile. Le stesse classifi-
                                                                cazioni riguardanti il rischio di utilizzo degli psicofarmaci in gravidanza si
                                                                basano, in realtà, su segnalazioni per lo più sporadiche (case-report) e a
                                                                volte contraddittorie che danno adito a tutta una serie di riserve e dubbi di
                                                                difficile soluzione. Proprio per tale motivo esse finiscono per rivestire un
                                                                carattere puramente indicativo, avendo una loro utilità soprattutto per la pre-

110
venzione secondaria dei potenziali danni (ad esempio aumento dei controlli
ecografici).
Per rischio di tossicità neonatale si intende l’insieme di possibili effetti clini-
ci determinato dall’esposizione fetale nel terzo trimestre di gravidanza o
prima del parto. Se durante la gravidanza la circolazione feto-placentare con-
sente almeno in parte l’eliminazione e lo smaltimento delle sostanze tossi-
che, dopo la nascita il rischio di accumulo del farmaco dipenderà essenzial-

                                                                                       PSICOFARMACOTERAPIA
mente dal grado di immaturità del sistema metabolico e di escrezione del

                                                                                       DEI PAZIENTI A RISCHIO
neonato e dalla dose di esposizione. I disturbi clinici che il neonato potrà
presentare (effetti indesiderati, sintomi da sovradosaggio o da sospensione)
saranno essenzialmente conseguenza delle caratteristiche del farmaco a cui è
stato esposto durante la gestazione.
Il rischio di conseguenze a lungo termine, infine, include quelle modificazio-

                                                                                                                       1:2002; 109-131
ni psichiche e comportamentali che possono manifestarsi a distanza di qual-
che anno dall’esposizione allo psicofarmaco.
I rischi legati all’esposizione ad un trattamento psicofarmacologico (tabella
I) verranno qui di seguito analizzati secondo le evidenze scientifiche disponi-

                                                                                                                NÓOς
bili in letteratura per le diverse classi di psicofarmaci.

Benzodiazepine
La possibilità che l’esposizione in utero alle benzodiazepine (BDZ) si possa
associare a malformazioni d’organo, tossicità neonatale o sequele comporta-
mentali è stata valutata sin dagli anni Settanta, ma l’estrema variabilità dei
risultati degli studi disponibili rende ancora oggi difficile un’effettiva stima
del rischio associato all’uso di questi farmaci in gravidanza. Una associazio-
ne significativa tra l’impiego di BDZ nel primo trimestre di gravidanza e lo
sviluppo di malformazioni specifiche (labbro leporino e palatoschisi) o mag-
giori (polmonari, cardiache, renali e scheletriche) e di dismorfismi (epicanto,
palato arcuato, pterygium colli, capezzoli distanziati) è stata, infatti, eviden-
ziata da alcuni autori ma non confermata da studi successivi, impedendo così
una valutazione definitiva del rischio di teratogenesi di questa classe di psi-
cofarmaci2-5. I lavori più recenti che hanno valutato il rapporto tra assunzio-
ne di BDZ nel primo trimestre e lo sviluppo di anomalie congenite sono
quelli di Altshuler et al.6 e Dolovich et al.7. Nonostante la presenza di evi-
denti problemi metodologici che caratterizzavano i diversi studi presi in con-
siderazione (eterogeneità e dimensione dei campioni, tipo di BDZ utilizzate,
modalità di classificazione delle malformazioni, esposizione ad altri farmaci
potenzialmente teratogeni, distorsioni di raccolta delle informazioni legate al
ricordo) entrambe le meta-analisi hanno osservato un aumento significativo
del rischio di malformazioni specifiche quali labbro leporino o palatoschisi
negli studi caso-controllo. Tale rischio non è comunque risultato significati-
vo, analizzando esclusivamente gli studi di coorte7.
La somministrazione di BDZ durante il parto e soprattutto nell’ultima fase di
gestazione, è stata associata alla comparsa di sintomi da sovradosaggio quali
sedazione, ipotonia, suzione difficoltosa, cianosi, periodi di apnea e deficit nella
regolazione della temperatura. In neonati di madri che facevano uso cronico di

                                                                                                                                         111
NÓOς
                                                                 Tabella I. Rischi del trattamento con psicofarmaci in gravidanza.

                                                                 Farmaco               Teratogenesi            Tossicità neonatale        Conseguenze a
                                                                                                                                          lungo termine

                                                                 Benzodiazepine        Rischio di              Rischio di sintomi         Nessun aumento del
                                                                                       palatoschisi e          da astinenza o da          rischio negli esposti.
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                                       labbro leporino         sovradosaggio.
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                                       controverso.
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                 Antidepressivi        Nessun aumento          Per ATC segnalati          Per fluoxetina
                                                                                       del rischio negli       casi di ostruzione         nessun aumento del
      C. BELLANTUONO

                                                                                       esposti per ATC e       intestinale e              rischio negli esposti.
                                                                                       SSRI.                   ritenzione urinaria.       Mancanza di dati per
                                                                                       Assenza di dati per     Per fluoxetina             gli altri AD.
                                                                                       gli altri AD.           nessun aumento del
                                                                                                               rischio negli esposti.

                                                                 Antipsicotici         Per le fenotiazine      Per fenotiazine            Nessun aumento del
                                                                                       aumento del rischio     segnalati sintomi          rischio negli esposti.
                                                                                       negli esposti (2,4%     extrapiramidali.           Mancanza di dati per
                                                                                       vs 2,0%).               Per clorpromazina          i nuovi AP.
                                                                                       Per aloperidolo e       segnalati casi di
                                                                                       clozapina nessun        apatia e ittero.
                                                                                       aumento del rischio     Per clozapina
                                                                                       negli esposti (dati     segnalati casi di
                                                                                       limitati).              sonnolenza e
                                                                                       Mancanza di dati per    sedazione.
                                                                                       gli altri nuovi AP.

                                                                 Litio                 Aumento del             Rischio di floppy    Nessun aumento del
                                                                                       rischio di              infant syndrome, più rischio negli esposti.
                                                                                       malformazioni           raramente gozzo e
                                                                                       maggiori e              diabete insipido.
                                                                                       cardiache negli
                                                                                       esposti.

                                                                 Anticonvulsivanti     Aumento del             Per acido valproico        Per carbamazepina
                                                                                       rischio di spina        segnalati sintomi          ritardo nello
                                                                                       bifida dell’1-2% per    d’astinenza                sviluppo
                                                                                       acido valproico e       (irritabilità, insonnia,   comportamentale
                                                                                       del 0,5-1% per          agitazione e               negli esposti.
                                                                                       carbamazepina.          convulsioni).              Mancanza di dati per
                                                                                       Anomalie degli arti                                l’acido valproico.
                                                                                       e cranio-facciali più
                                                                                       raramente.

                                                                BDZ è stata rilevata, inoltre, l’insorgenza di una sintomatologia simil-astinenzia-
                                                                le caratterizzata da tremori, ipertonia, iperreflessia, diarrea, vomito e tachipnea8.
                                                                Pochi sono invece gli studi che hanno cercato di valutare le conseguenze a
                                                                lungo termine dell’uso di BDZ. Con l’eccezione dello studio di Viggedal et
                                                                al.9 che ha evidenziato la presenza di un ritardo nello sviluppo mentale fino
                                                                ai 18 mesi di età in neonati esposti durante la gravidanza a BDZ, non vengo-

112
no, in realtà, segnalate in altri studi alterazioni neurocomportamentali e del
quoziente di intelligenza10,8.

Antidepressivi
Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici (ATC) le evidenze disponibili
in letteratura appaiono tutt’altro che univoche. I risultati dei primi studi che
avevano evidenziato una associazione significativa tra ATC e anomalie fetali,

                                                                                     PSICOFARMACOTERAPIA
                                                                                     DEI PAZIENTI A RISCHIO
quali difetti della parete addominale, anomalie del SNC e del tessuto osseo
ed anoftalmia non sono stati in realtà confermati da studi più recenti 11,12.
L’eventuale tossicità degli ATC nell’ultimo periodo di gravidanza è stata
descritta in alcuni case-report che hanno riportato sintomi da astinenza quali
agitazione, irritabilità e convulsioni13. Singole segnalazioni hanno, inoltre,

                                                                                                                     1:2002; 109-131
evidenziato lo sviluppo di una sintomatologia da sovradosaggio costituita da
ritenzione urinaria, ostruzione intestinale e disturbi sia di tipo respiratorio
che circolatorio14,15.
Tra gli antidepressivi (AD) di seconda generazione, la fluoxetina rimane

                                                                                                              NÓOς
senz’altro il farmaco maggiormente studiato. Una recente revisione della let-
teratura dimostra come la media ponderata del rischio fetale risulti uguale al
2,4%, dato analogo a quello evidenziato nella popolazione generale16.
L’associazione tra il trattamento farmacologico nel terzo trimestre di gravi-
danza ed eventuali complicanze neonatali è stato valutato da diversi autori.
La presenza di sintomi quali irritabilità e tremori, osservata da Chambers et
al.17 in neonati esposti a fluoxetina, non è stata in realtà confermata da studi
successivi18,19.
Per quanto riguarda le conseguenze a lungo termine dell’esposizione ad ATC
o a fluoxetina, Nulman et al.18 non hanno riscontrato alcuna differenza signi-
ficativa nei punteggi del Q.I. globale medio, nello sviluppo del linguaggio e
nel comportamento in età prescolare in un campione di 135 bambini esposti
rispetto ai controlli.
I dati relativi agli altri SSRI sono, in realtà, ancora piuttosto esigui. L’unico
studio prospettico che ha valutato gli effetti dell’esposizione nell’uomo di
composti quali la paroxetina, la fluvoxamina e la sertralina (non sono al
momento disponibili dati riferiti al citalopram) è quello di Kulin et al.19 che,
analizzando i dati provenienti da nove Teratogen Information Service degli
Stati Uniti e del Canada, non hanno osservato alcuna differenza per quanto
riguarda gli esiti della gravidanza (aborti spontanei o elettivi, peso alla nasci-
ta, età gestazionale) tra le donne in trattamento e il gruppo di controllo.
Decisamente insufficienti sono invece le evidenze riferite ai rischi di altre
classi di antidepressivi quali gli SNRI, i NARI, i NaSSA, gli IMAO e i
RIMA il cui impiego nel corso del primo trimestre di gravidanza necessita di
essere ulteriormente approfondito.

Antipsicotici tradizionali
Il rischio di esposizione ai farmaci antipsicotici (AP) non è stato, in realtà,
valutato con studi epidemiologici sistematici. La maggior parte delle eviden-

                                                                                                                                       113
NÓOς
                                                                ze disponibili sugli AP tradizionali riguardano comunque esclusivamente le
                                                                fenotiazine e l’aloperidolo. Per le prime non sono state evidenziate differen-
                                                                ze significative nelle percentuali di malformazioni nei neonati di madri in
                                                                trattamento per iperemesi gravidica rispetto ai non esposti. Tali risultati ver-
                                                                rebbero sostanzialmente confermati da una recente revisione della letteratura
                                                                che evidenzia un rischio basso e comunque di poco superiore a quello dei
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                non esposti (2,4% vs 2,0%)6.
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                Un numero esiguo di studi ha valutato gli effetti dell’esposizione all’aloperi-
                                                                dolo nel primo trimestre di gravidanza, arrivando a conclusioni piuttosto
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                controverse. Un possibile rischio di malformazioni agli arti è stato, infatti,
                                                                suggerito da case-report ma non confermato da studi successivi20,21. Un
      C. BELLANTUONO

                                                                rischio lievemente superiore di anomalie congenite (2,5% vs 2,0%) è stato
                                                                invece evidenziato da Godet & Marie-Cardine22 che hanno confrontato con
                                                                la popolazione generale 199 neonati esposti ad AP (29 ad aloperidolo)
                                                                durante la gravidanza.
                                                                Nella seconda fase di gestazione l’impiego di AP tradizionali è stato associa-
                                                                to alla comparsa di ittero, sintomi extrapiramidali, stati di eccessiva sedazio-
                                                                ne e alterazioni retiniche. Tali sintomi sono risultati transitori e con la ten-
                                                                denza alla risoluzione in genere entro un giorno, salvo in alcuni casi in cui
                                                                sono perdurati fino a dieci mesi dopo la nascita23,24.
                                                                Solo due studi hanno valutato le conseguenze a lungo termine dell’esposizio-
                                                                ne agli AP, non osservando differenze significative nel rendimento scolastico
                                                                tra i bambini esposti e quelli del gruppo di controllo25,26.

                                                                Nuovi antipsicotici
                                                                Esistono alcuni dati, per lo più case-report o piccoli studi di follow-up,
                                                                riguardanti la clozapina, che non hanno evidenziato alcuna correlazione
                                                                significativa tra l’esposizione al farmaco e il rischio di teratogenesi27. Il solo
                                                                studio che ha dimostrato un aumento delle malformazioni e delle sindromi
                                                                perinatali riguardava in realtà un campione di madri che avevano assunto
                                                                durante la gravidanza anche altri farmaci oltre che clozapina28. Infine, Stoner
                                                                et al.29 non hanno osservato alcuna anomalia alla nascita in due neonati di
                                                                donne che avevano assunto la clozapina per tutta la durata della gravidanza,
                                                                anche se nel primo caso il neonato aveva presentato una crisi epilettica che
                                                                aveva richiesto l’ospedalizzazione, facendo sospettare la presenza di sintomi
                                                                di tipo astinenziale.
                                                                Allo stato attuale non esistono dati relativi agli altri nuovi AP per cui il
                                                                rischio associato al loro uso in corso di gravidanza rimane ancora da definire.

                                                                Stabilizzanti dell’umore
                                                                Litio

                                                                La costituzione dell’International Register of Lithium Babies nel 1969 ha
                                                                consentito una raccolta sistematica dei dati relativi all’impiego dei sali di
                                                                litio in corso di gravidanza. Il tasso di malformazioni congenite nei bambini

114
esposti al litio durante la vita intrauterina sarebbe dell’11%, contro il 3%
della popolazione generale. Il 72% delle malformazioni riguarda l’apparato
cardiovascolare e di queste il 33,3% sarebbe costituito dal vizio della valvola
tricuspide, noto come anomalia di Ebstein30. Nonostante dati più recenti
sostengano che la frequenza della anomalia di Ebstein nei bambini esposti al
litio durante la gravidanza debba essere ridimensionata (da 20-140 a 10-20
volte maggiore che nei non esposti), il farmaco rimane controindicato nel
primo trimestre31.

                                                                                     PSICOFARMACOTERAPIA
                                                                                     DEI PAZIENTI A RISCHIO
Rispetto alla tossicità neonatale del litio, alcuni autori hanno evidenziato la
presenza di gozzo non tossico in neonati di madri che presentavano lo stesso
problema32, altri hanno descritto una floppy infant syndrome caratterizzata da
cianosi e ipotono33. Più recentemente Krause et al.34 hanno riportato un
grave caso di polidramnios associato a diabete insipido fetale con presenza

                                                                                                                     1:2002; 109-131
di un quadro clinico alla nascita caratterizzato da asfissia, apnea, scompenso
cardiaco, disturbi respiratori, ipoglicemia, ipotonia e convulsioni.
Infine, un solo studio effettuato da Schou35 ha valutato il rischio di tossicità a
lungo termine sullo sviluppo comportamentale di bambini esposti al litio nel

                                                                                                              NÓOς
secondo e terzo trimestre di gravidanza rispetto ai controlli. L’assenza di
significative differenze ha permesso di escludere un rischio di tossicità a
lungo termine anche se tale dato dovrebbe essere confermato da ulteriori
studi.

Anticonvulsivanti

La maggior parte dei dati riguardanti la teratogenicità degli anticonvulsivanti
deriva da studi effettuati su pazienti affette da epilessia. Diversi studi hanno
suggerito un associazione significativa tra l’esposizione all’acido valproico e
lo sviluppo di difetti del tubo neurale (in particolare spina bifida) con una
frequenza di tali malformazioni stimabile tra l’1% e il 2% ed un rapporto
causale tra dose e rischio teratogeno36. Si sono inoltre osservate alcune ano-
malie scheletriche quali aracnodattilia, polidattilia, assenza o trifalangismo
del pollice37-39 ed un aumento del rischio di anomalie cranio-facciali associa-
te all’esposizione all’acido valproico40. Tali malformazioni hanno portato a
configurare l’esistenza di un quadro clinico specifico definito con il termine
di fetal valproate syndrome41.
Per quanto riguarda la tossicità neonatale, sono stati descritti casi di iperbili-
rubinemia, epatotossicità e ritardo di crescita intrauterina così come sintomi
astinenziali quali irritabilità, agitazione, anomalie del tono muscolare, con-
vulsioni e difficoltà ad alimentarsi. La frequenza di tali sintomi sarebbe mag-
giore nelle donne trattate nel terzo trimestre con alte dosi di farmaco42,43.
Anche la somministrazione della carbamazepina nel corso del primo trime-
stre di gravidanza si accompagna ad un incremento del rischio di difetti del
tubo neurale, difetti cranio-facciali, ipoplasia ungueale e ritardo dello svilup-
po. Da una revisione della letteratura si è evidenziato come il rischio di spina
bifida associato all’uso di carbamazepina sia dell’1%, ovvero circa 14 volte
maggiore rispetto a quello della popolazione generale44.
Ancora controversa risulta invece la valutazione del rischio di conseguenze a

                                                                                                                                       115
NÓOς
                                                                lungo termine associate al trattamento con carbamazepina in corso di gravi-
                                                                danza. Nello studio prospettico controllato di Scolnik et al.45 non si sono evi-
                                                                denziate differenze significative nello sviluppo motorio e neurocognitivo di
                                                                36 bambini di madri esposte a carbamazepina rispetto ai 34 non esposti. Tale
                                                                dato appare in contrasto con altre evidenze che hanno rilevato un ritardo
                                                                nello sviluppo nei bambini esposti alla carbamazepina e la presenza della
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                cosiddetta fetal carbamazepine syndrome, caratterizzata da aspetto dismorfi-
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                co e ritardo mentale di lieve entità46,47.
                                                                Per quanto riguarda gli anticonvulsivanti recentemente proposti per il tratta-
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                mento del disturbo bipolare (gabapentin, lamotrigina e topiramato), mancano
                                                                allo stato attuale evidenze scientifiche che consentano una valutazione della
      C. BELLANTUONO

                                                                loro compatibilità con il periodo gravidico.

                                                                Indicazioni sulla gestione dei disturbi psichici in gravidanza
                                                                La possibilità di utilizzare una terapia psicofarmacologica in corso di gravi-
                                                                danza è da un lato legata alla conoscenza, per quanto ancora insufficiente,
                                                                dei rischi teratogeni dei vari psicofarmaci, dall’altro alla valutazione clinica
                                                                della gravità del disagio psichico in esame e dei precedenti anamnestici. Tale
                                                                decisione deve essere sempre presa insieme alla paziente dopo una esaustiva
                                                                spiegazione dei possibili rischi e benefici.
                                                                Nel momento in cui si decide di ricorrere al trattamento farmacologico o di
                                                                non sospenderlo nel caso di una terapia di mantenimento, tutti gli operatori
                                                                coinvolti nella gestione della gravidanza (psichiatra, medico di medicina
                                                                generale, ginecologo e successivamente neonatologo) dovranno comunque
                                                                concordare un programma di osservazione che preveda un monitoraggio
                                                                attento, sia clinico che strumentale, dell’intero periodo di gestazione.
                                                                Non esistono in realtà linee guida ufficiali per la gestione farmacologica dei
                                                                disturbi psichiatrici in gravidanza, sebbene alcune indicazioni di massima
                                                                possono essere ricavate dalle recenti pubblicazioni di Altshuler et al.6, di
                                                                Cohen & Rosenbaum48 e per gli AP di Trixler & Tenyi49 (tabella II).

                                                                Schizofrenia

                                                                L’episodio psicotico acuto rappresenta una situazione di emergenza sia di
                                                                tipo psichiatrico che ginecologico, poiché la gravità del quadro clinico costi-
                                                                tuisce un serio fattore di rischio per la salute sia della madre sia del feto
                                                                (incapacità a portare avanti la gravidanza in maniera adeguata, presenza di
                                                                sintomi produttivi che determinano l’interpretazione delirante dell’evento
                                                                con rischi di comportamenti inadeguati e/o acting-out, ed altri ancora).
                                                                In una paziente con anamnesi negativa per disturbi psicotici che durante la
                                                                gravidanza sviluppi un primo episodio di entità moderata, l’uso intermittente
                                                                di AP nel primo trimestre può essere una valida alternativa alla somministra-
                                                                zione quotidiana. Al contrario, laddove vi sia una patologia cronica caratte-
                                                                rizzata da numerose ricadute alla sospensione o alla riduzione della terapia di
                                                                mantenimento, è consigliabile l’impiego di AP durante tutta la gravidanza. In
                                                                termini di esposizione fetale, infatti, un mantenimento regolare con AP può

116
Tabella II. Indicazioni sulla gestione dei disturbi psichici in gravidanza.

 Disturbo psichico materno           Indicazioni al trattamento
 Schizofrenia                        1. In caso di sintomi lievi, comparsi solo in
                                        gravidanza somministrare il farmaco solo in fase
                                        acuta.
                                     2. In caso di disturbo cronico, continuare il

                                                                                             PSICOFARMACOTERAPIA
                                        trattamento di mantenimento.

                                                                                             DEI PAZIENTI A RISCHIO
 Depressione ricorrente              1. In caso di sintomi lievi, comparsi solo in
                                        gravidanza, prescrizione della terapia cognitivo-
                                        comportamentale.
                                     2. In caso di sintomi lievi-moderati, sospensione
                                        del trattamento prima del concepimento ed
                                        associazione con la terapia cognitivo-

                                                                                                                             1:2002; 109-131
                                        comportamentale.
                                     3. In caso di sintomi moderati-gravi ed anamnesi
                                        che controindica sospensione del trattamento,
                                        continuare la terapia di mantenimento.

                                                                                                                      NÓOς
 Disturbo bipolare                   1. In caso di un unico episodio maniacale in
                                        anamnesi o di un disturbo bipolare non severo,
                                        sospendere gradualmente il litio prima del
                                        concepimento.
                                     2. In caso di disturbo bipolare severo, continuare il
                                        litio per tutta la durata della gravidanza.
                                     3. In caso di terapia con acido valproico o
                                        carbamazepina somministrare folati da 4
                                        settimane prima del concepimento fino alla fine
                                        del primo trimestre.
 Disturbi d’ansia                    1. In caso di sintomi lievi, sospensione graduale
                                        della terapia prima del concepimento e
                                        trattamento cognitivo-comportamentale come
                                        alternativa.
                                     2. In caso di sintomi gravi, continuare la terapia
                                        per tutta la durata della gravidanza.

risultare preferibile all’utilizzo di alte dosi quali sono quelle spesso impiega-
te nella fase acuta di trattamento.
Nonostante in letteratura vi siano segnalazioni sporadiche di effetti extra-pirami-
dali, ittero ed altre difficoltà transitorie in neonati esposti agli AP durante il trava-
glio ed il parto, non sembra esserci un razionale per una sospensione della tera-
pia in tale fase. Poiché il rischio di una ricaduta da sospensione brusca è elevato e
lo scompenso post-partum può verificarsi entro poche settimane, l’interruzione
del trattamento espone sia la madre che il neonato a potenziali rischi clinici.

Depressione ricorrente

La scelta di trattare farmacologicamente una paziente depressa in gravidanza
dipende sostanzialmente dalla gravità del quadro clinico e da una analisi
degli eventuali precedenti ananmestici. Nel caso di una donna con anamnesi

                                                                                                                                               117
NÓOς
                                                                negativa per depressione, che sviluppi una sintomatologia depressiva leggera
                                                                o moderata nel primo trimestre, è consigliabile impiegare in prima battuta
                                                                alternative non farmacologiche, quali la terapia cognitivo-comportamentale o
                                                                la terapia interpersonale. Questo tipo di terapia può essere consigliata anche
                                                                a quelle pazienti con storia di singoli episodi depressivi di grado lieve o
                                                                moderato che decidano di sospendere il trattamento di mantenimento in
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                occasione della gravidanza.
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                Quando invece vi è una storia di malattia caratterizzata da episodi ricorrenti
                                                                moderati o gravi e soprattutto dal fallimento di ripetuti tentativi di sospensio-
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                ne della terapia antidepressiva, è ragionevole consigliare il proseguimento
                                                                del trattamento di mantenimento anche durante la gravidanza.
      C. BELLANTUONO

                                                                Le forme depressive gravi con sintomi psicotici e/o ideazione suicidaria,
                                                                indipendentemente dalla storia anamnestica, dovranno essere trattate con
                                                                terapia farmacologica e nella maggior parte dei casi richiederanno anche l’o-
                                                                spedalizzazione.
                                                                Infine è necessario ricordare che le donne con disturbo depressivo hanno un
                                                                alto rischio di sviluppare una depressione post-partum, che a sua volta può
                                                                determinare importanti difficoltà nella relazione madre-bambino. Tale rischio
                                                                appare particolarmente elevato in quelle pazienti con depressione ricorrente
                                                                che abbiano sospeso la terapia antidepressiva prima della gravidanza. Al fine
                                                                di ridurre questo rischio, alcuni autori consigliano pertanto la reintroduzione
                                                                del trattamento farmacologico al terzo trimestre o all’inizio del puerperio50.
                                                                I farmaci che hanno dimostrato una maggiore sicurezza in gravidanza sono
                                                                gli ATC e gli SSRI. La mancanza di dati sui rischi riguardanti altri AD di più
                                                                recente introduzione ne sconsiglia, al momento, il loro uso in gravidanza.

                                                                Disturbo affettivo bipolare

                                                                La situazione ottimale per le pazienti affette da un disturbo affettivo bipolare, in
                                                                trattamento profilattico con il litio, sarebbe quella di poter programmare la gra-
                                                                vidanza al fine di sospendere con gradualità la terapia stabilizzante. I dati della
                                                                letteratura, infatti, indicano la presenza di un elevato rischio di ricaduta alla
                                                                sospensione del litio, specialmente se effettuata in maniera brusca51,52. Tale ten-
                                                                tativo avrà maggiori possibilità di successo nelle pazienti con storia di mania e
                                                                lunghi intervalli di benessere ed in quelle affette da disturbo bipolare tipo II.
                                                                Viene invece consigliato il proseguimento della terapia di mantenimento per
                                                                le pazienti affette da disturbo bipolare grave che abbiano già sperimentato
                                                                importanti ricadute in occasione di precedenti tentativi di sospensione. La
                                                                gestione del trattamento con litio nel corso della gravidanza dovrà comunque
                                                                tenere conto di due fattori: l’eliminazione renale è sensibilmente aumentata
                                                                durante tutta la gravidanza (aumento della clearance del litio) e di conse-
                                                                guenza si può rendere necessario un aumento del dosaggio per mantenere i
                                                                livelli nell’ambito terapeutico; la clearance del litio torna ai valori basali
                                                                (pre-gravidanza) subito dopo il parto, richiedendo quindi una tempestiva
                                                                riduzione del dosaggio per evitare il rischio tossicità. Il trattamento di mante-
                                                                nimento andrebbe continuato anche dopo il parto in quanto la profilassi con
                                                                il litio riduce il rischio di una ricaduta post-partum.

118
Nel caso di una paziente in trattamento con l’acido valproico o con la carba-
mazepina, l’indicazione è quella di utilizzare il dosaggio minimo efficace per
diminuire il rischio di spina bifida. Inoltre è consigliabile la somministrazio-
ne in misura profilattica di 4 mg/die di acido folico a partire da quattro setti-
mane prima del concepimento fino alla fine del primo trimestre di gravidan-
za Un’indagine ecografica è inoltre indicata tra la sedicesima e la dicianno-
vesima settimana di gestazione53.

                                                                                    PSICOFARMACOTERAPIA
                                                                                    DEI PAZIENTI A RISCHIO
Disturbi d’ansia

Contrastanti risultano i dati della letteratura rispetto ad un possibile effetto
protettivo della gravidanza nei disturbi d’ansia, in particolare nel disturbo da
attacchi di panico e nel disturbo ossessivo compulsivo. In alcuni studi sareb-

                                                                                                                    1:2002; 109-131
be stata documentata una riduzione della sintomatologia durante il periodo di
gestazione, mentre in altri sarebbe stata osservata la persistenza se non addi-
rittura il peggioramento del disturbo.
Anche in questo caso la situazione ideale sarebbe quella di poter program-

                                                                                                             NÓOς
mare la gravidanza e quindi sospendere gradualmente la terapia psicofarma-
cologica prima del concepimento. La programmazione della gravidanza
associata all’impiego di una terapia cognitivo-comportamentale può facilita-
re il tentativo di sospensione e aumentare l’intervallo di tempo prima di un
eventuale ricaduta. Nel caso in cui il concepimento avvenga durante il tratta-
mento farmacologico è indicata una sospensione graduale in associazione ad
una terapia cognitivo-comportamentale. Laddove non si evidenzi una suffi-
ciente remissione del quadro clinico, sarà necessario reintrodurre il tratta-
mento farmacologico. Per tutte le pazienti che presentano un disturbo croni-
co o ricorrente è consigliabile un trattamento continuativo per tutta la durata
della gravidanza, o intermittente in base alle necessità.

CONCLUSIONI
Le attuali conoscenze sulla sicurezza del trattamento psicofarmacologico in
gravidanza sono ancora limitate e incomplete. Il rischio di teratogenesi è
stato senz’altro quello più frequentemente studiato, la tossicità alla nascita è
riportata solo in alcuni case-report, mentre il rischio di conseguenze a lungo
termine è attualmente ancora relativamente sconosciuto. Quest’ultima valuta-
zione è in realtà quella più difficile poiché richiede lunghi periodi di follow-
up e deve distinguere gli effetti dell’esposizione agli psicofarmaci da quelli
del disturbo psichiatrico materno o da altri fattori.
Nonostante ciò risulta fondamentale nella pratica clinica quotidiana poter far
riferimento ad alcune considerazioni generali, che orientino nella scelta del
trattamento farmacologico di un disturbo psichico durante la gravidanza:

♦ Il rischio di teratogenesi relativo all’esposizione alle BDZ è ancora con-
  troverso; mentre i primi studi hanno dimostrato un’associazione con
  malformazioni del palato, studi successivi non hanno confermato questa

                                                                                                                                      119
NÓOς
                                                                    evenienza. Nonostante la tendenza attuale sia comunque quella di esclu-
                                                                    dere un rischio significativo di malformazioni congenite, l’uso prolungato
                                                                    di BDZ nel primo trimestre di gravidanza andrebbe evitato. L’esposizione
                                                                    nel terzo trimestre di gravidanza rende necessario il monitoraggio delle
                                                                    condizioni cliniche del neonato per il possibile sviluppo di sintomi da
                                                                    astinenza o da sovradosaggio. La valutazione delle conseguenze a lungo
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                    termine, infine, non ha evidenziato l’esistenza di un rischio significativo.
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                ♦ I dati relativi al rischio d’impiego degli AD riguardano in modo partico-
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                  lare gli ATC e la maggior parte degli SSRI. Per quanto riguarda il rischio
                                                                  teratogeno le evidenze sono piuttosto rassicuranti per entrambi. Per i soli
      C. BELLANTUONO

                                                                  ATC vengono segnalate in alcuni case-report la presenza di complicanze
                                                                  perinatali quali ostruzione intestinale e ritenzione urinaria. Rispetto alle
                                                                  conseguenze a lungo termine, non esistono evidenze scientifiche forti se
                                                                  si eccettua un unico studio con la fluoxetina che non ha evidenziato alcu-
                                                                  na complicanza cognitiva e/o comportamentale nel neonato.

                                                                ♦ Le evidenze riguardanti l’induzione di teratogenesi da parte degli AP si
                                                                  riferiscono principalmente alle fenotiazine (usate soprattutto nell’ipere-
                                                                  mesi gravidica), all’aloperidolo e alla clozapina. Mentre per le prime si
                                                                  è evidenziato un rischio lievemente superiore (2,4% vs 2,0%), per alo-
                                                                  peridolo e clozapina non è stato evidenziato alcun aumento di malfor-
                                                                  mazioni. La presenza di sintomi di tossicità neonatale quali effetti extra-
                                                                  piramidali, difficoltà ad alimentarsi ed ittero è stata segnalata esclusiva-
                                                                  mente in alcuni case-report. Non sono disponibili dati relativi ai rischi a
                                                                  lungo termine.

                                                                ♦ Il rischio di teratogenesi degli stabilizzanti dell’umore è da tempo rico-
                                                                  nosciuto dalla letteratura. Il litio deve essere considerato, infatti, un agen-
                                                                  te ad alte potenzialità teratogene con un rischio significativo di malfor-
                                                                  mazioni cardiache, mentre sia la carbamazepina che l’acido valproico
                                                                  sono stati associati a difetti del tubo neurale e a malformazioni scheletri-
                                                                  che. Per quanto riguarda la tossicità neonatale, è stata descritta per il solo
                                                                  litio una floppy infant syndrome caratterizzata da cianosi e ipotono, e una
                                                                  sindrome astinenziale legata all’esposizione ad acido valproico. La con-
                                                                  seguenze a lungo termine sono state valutate sia per il litio che per la car-
                                                                  bamazepina; solo per quest’ultima è stata segnalata la presenza di un
                                                                  ritardo nello sviluppo comportamentale.

                                                                ♦ In conclusione i dati presenti in letteratura sono abbastanza rassicuranti
                                                                  per la maggior parte delle classi di psicofarmaci. Nonostante questo gli
                                                                  psicofarmaci dovrebbero essere utilizzati in gravidanza solo quando la
                                                                  stima del rischio dell’esposizione fetale sia inferiore a quello del manca-
                                                                  to trattamento del disturbo psichico materno.
                                                                  In ogni caso l’esposizione fetale agli psicofarmaci dovrà limitarsi al più
                                                                  breve periodo di tempo possibile, utilizzando la dose minima efficace.

120
L’USO DEGLI PSICOFARMACI DURANTE L’ALLATTAMENTO
L’insorgenza di un disturbo psichiatrico materno nel corso del puerperio o la
riacutizzazione di una patologia in seguito a sospensione del trattamento far-
macologico di mantenimento, oltre a determinare una stato di sofferenza sog-
gettiva nella madre, può compromettere la relazione con il neonato influendo
negativamente sul suo normale sviluppo psichico e comportamentale54,55.

                                                                                      PSICOFARMACOTERAPIA
D’altro canto tutti gli psicofarmaci assunti dalla madre durante il puerperio

                                                                                      DEI PAZIENTI A RISCHIO
vengono escreti nel latte materno, ma la concentrazione dipende da numerosi
fattori quali la via di somministrazione, la dose assorbita, la costante di dis-
sociazione, il volume di distribuzione materno, il pH plasmatico (7,4) e quel-
lo del latte (6,8), la solubilità nell’acqua e nei lipidi ed infine il più elevato
legame alle proteine plasmatiche rispetto a quelle del latte. A sua volta la

                                                                                                                      1:2002; 109-131
concentrazione del farmaco nel plasma del lattante è condizionata da una
serie di ulteriori variabili di tipo cinetico (l’immaturità del sistema di meta-
bolizzazione ed escrezione dei farmaci, il minor legame alle proteine pla-
smatiche rispetto a quello del latte materno, il differente volume di distribu-

                                                                                                               NÓOς
zione e l’aumentata permeabilità di organi e tessuti) che comportano un
rischio di accumulo del farmaco. Risulta, quindi, evidente che modifiche di
variabili materne o del neonato possono determinare lo sviluppo di effetti
tossici, analoghi a quelli descritti nell’adulto e/o conseguenze a lungo termi-
ne legate all’alterazione dello sviluppo neurocognitivo del bambino.
La scelta di trattare con psicofarmaci una madre affetta da disturbi psichiatri-
ci durante il puerperio pone, pertanto, problemi abbastanza simili a quelli
analizzati a proposito della gravidanza, e deve quindi basarsi nel singolo
caso sulla valutazione dei rischi-benefici che l’allattamento al seno comporta
(tabella III).

Benzodiazepine
La valutazione dei rischi di esposizione alle BDZ in corso di allattamento
deriva esclusivamente dall’analisi di alcuni case-report. Gli studi condotti
hanno dimostrato che le BDZ vengono escrete nel latte materno ma le con-
centrazioni di farmaco misurate restano piuttosto basse. La possibilità di
effetti tossici risulterebbe quindi maggiore nei prematuri o nei neonati espo-
sti ad alte concentrazioni durante la gravidanza o al momento del parto56. Tra
le BDZ quelle maggiormente studiate sono il clonazepam, il diazepam ed il
temazepam. Per quanto riguarda il clonazepam sono stati descritti alcuni epi-
sodi di apnea, risoltisi del tutto dieci mesi dopo la nascita (sviluppo neurolo-
gico normale dopo 5 mesi) in un bambino esposto sia durante la gravidanza
che in corso di allattamento57. Tali sintomi non sono stati successivamente
evidenziati in un secondo case-report riferito ad un lattante la cui madre era
in trattamento con clonazepam e fenitoina sia durante la gravidanza che in
corso di allattamento58.
Dati contrastanti rispetto alla presenza di effetti tossici (cianosi, apnea, ipoto-
no e ittero) vengono comunque riportati anche in neonati di madri trattate
con diazepam durante l’allattamento59-61.

                                                                                                                                        121
NÓOς
                                                                Tabella III. Rischi del trattamento con psicofarmaci durante l’allattamento.

                                                                 Farmaco                           Effetti tossici
                                                                 Ansiolitici-ipnotici              Un caso di apnea, cianosi e ipotonia dopo esposi-
                                                                                                   zione al clonazepam. Un caso di letargia, perdita di
                                                                                                   peso ed alterazioni all’ECG dopo esposizione al dia-
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                                                   zepam.
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                 Antidepressivi                    Nessun effetto tossico dopo esposizione agli ATC,
                                                                                                   salvo un caso di depressione respiratoria associato
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                                                   alla doxepina.
                                                                                                   Un caso di coliche addominali, vomito e diarrea
      C. BELLANTUONO

                                                                                                   dopo esposizione alla fluoxetina; nessun effetto
                                                                                                   tossico per paroxetina, fluvoxamina e sertralina.
                                                                                                   Nessuna conseguenza a lungo termine per gli
                                                                                                   esposti a fluoxetina, dotiepina e amitriptilina.
                                                                 Antipsicotici                     Un caso di letargia e sonnolenza dopo esposizione
                                                                                                   alla clorpromazina. Nessun effetto tossico per per-
                                                                                                   fenazina e aloperidolo.
                                                                                                   Un caso di agranulocitosi, sonnolenza e sedazione
                                                                                                   dopo esposizione alla clozapina.
                                                                                                   Nessuna conseguenza a lungo termine per gli
                                                                                                   esposti ad aloperidolo, clorpromazina e trifluperazi-
                                                                                                   na.
                                                                 Litio                             Casi di cianosi, sonnolenza, sedazione e ipotonia.
                                                                                                   Possibile comparsa di ipotiroidismo, gozzo, tremo-
                                                                                                   re, sedazione, diarrea e diabete insipido.
                                                                 Anticonvulsivanti                 Nessun effetto tossico per gli esposti ad acido val-
                                                                                                   proico. Due casi di tossicità epatica dopo esposi-
                                                                                                   zione alla carbamazepina.

                                                                Lebedevs et al.62 hanno osservato una concentrazione di temazepam vicina al
                                                                limite di sensibilità nel latte di un gruppo di donne trattate con un dosaggio
                                                                di 10-20 mg/die e l’assenza di effetti tossici nel lattante. Proprio la bassa
                                                                concentrazione nel latte materno sarebbe alla base della esigua quantità di
                                                                farmaco ingerita dal lattante, nonostante la sua capacità di glucuronazione e
                                                                quindi di eliminazione sia largamente inferiore a quella degli adulti.

                                                                Antidepressivi
                                                                In alcuni case-report non sono state rilevate concentrazioni ematiche di ami-
                                                                triptilina, desipramina, clomipramina e nortriptilina nei lattanti di madri in
                                                                trattamento antidepressivo ma senza segni di tossicità63-65.
                                                                La doxepina è in realtà l’unico ATC per il quale sia stata segnalata una asso-
                                                                ciazione tra esposizione durante l’allattamento e depressione respiratoria,
                                                                risoltasi alla sospensione dell’allattamento66.
                                                                Ugualmente rassicuranti risultano essere i dati provenienti dagli studi sugli
                                                                effetti a lungo termine dell’esposizione agli ATC. Nei due studi clinici con-

122
trollati presenti in letteratura non emergono, infatti, segni di tossicità né alte-
razioni dello sviluppo cognitivo nei trenta bambini esposti a trattamento in
corso di allattamento, anche se il numero ridotto del campione richiede ulte-
riori conferme67,68.
Le evidenze presenti in letteratura riferite agli SSRI riguardano tutti i com-
posti appartenenti a questa classe con l’eccezione del citalopram (verosimil-
mente per la sua recente introduzione). Per quanto riguarda la fluoxetina, un

                                                                                      PSICOFARMACOTERAPIA
unico case-report ha segnalato la presenza in un lattante di sintomi quali agi-

                                                                                      DEI PAZIENTI A RISCHIO
tazione e irritabilità, con completa remissione del quadro alla sospensione
dell’allattamento69. Tale evidenza non è comunque stata confermata da ulte-
riori studi a breve termine70,71. Nell’unico studio a lungo termine presente in
letteratura non si sono osservate alterazioni dello sviluppo cognitivo in quat-
tro bambini esposti durante l’allattamento72.

                                                                                                                      1:2002; 109-131
Dati sostanzialmente rassicuranti rispetto alle concentrazioni del farmaco nel
lattante e allo sviluppo di segni di tossicità provengono anche dagli studi che
si sono occupati in maniera specifica della sertralina73, della fluvoxamina74 e
della paroxetina75.

                                                                                                               NÓOς
Decisamente esigue le evidenze provenienti dagli studi condotti su altri AD.

Antipsicotici
In letteratura ci sono in realtà poche informazioni sulla farmacocinetica degli
AP nel latte materno e sulla possibilità di effetti tossici nel lattante. Dati con-
trastanti derivano dagli studi condotti sulla clorpromazina a cui sono stati
associati sintomi quali letargia e sonnolenza76. Un singolo case-report ha
evidenziato come un trattamento con la perfenazina, utilizzata per la presen-
za di disturbi psicotici nel post-partum, non abbia determinato alcun effetto
tossico o alterazione dello sviluppo cognitivo in un lattante esposto sino al
terzo mese77. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche dagli studi condotti
con aloperidolo, nonostante siano state misurate concentrazioni del compo-
sto piuttosto diverse nel plasma dei lattanti esposti78.
Tra i nuovi AP, le uniche segnalazioni disponibili riguardano la clozapina (4
case-report). In un caso è stata riportata la comparsa di agranulocitosi, risol-
tasi prontamente dopo la sospensione dell’allattamento, mentre in un altro si
sono evidenziati effetti collaterali quali sonnolenza e sedazione legati all’ele-
vata attività antistaminica del composto28.
Di particolare rilievo risulta essere lo studio coorte di Yoshida et al.72 che
hanno confrontato un gruppo di bambini allattati al seno da madri in tratta-
mento con aloperidolo, clorpromazina o trifluperazina con un gruppo di
controllo costituito da bambini allattati artificialmente da madri ugualmente
in terapia con aloperidolo e/o stabilizzanti dell’umore. L’analisi dei campioni
di sangue del lattante ha rilevato, con l’eccezione di due casi, concentrazioni
basse di aloperidolo con una dose di farmaco ingerita dai bambini pari a
circa il 3% di quella materna. Nessun lattante ha mostrato segni di tossicità,
né alterazioni dello sviluppo psicomotorio rispetto ai controlli nei primi mesi
di vita. In una seconda valutazione, eseguita a 12-18 mesi dalla nascita solo
sui bambini esposti, 3 bambini hanno invece ottenuto risultati inferiori ai

                                                                                                                                        123
NÓOς
                                                                precedenti. Una analisi di questi casi ha evidenziato come le madri fossero
                                                                state trattate contemporaneamente con la clorpromazina e l’aloperidolo, ma
                                                                lo studio non ha permesso di valutare se esisteva una effettiva relazione tra le
                                                                elevate concentrazioni degli AP nel plasma materno e l’alterazione dello svi-
                                                                luppo cognitivo.
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                                                Stabilizzanti dell’umore
                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                Litio
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                L’allattamento materno in corso di trattamento con sali di litio è controindi-
      C. BELLANTUONO

                                                                cato dall’American Academy of Pediatrics (AAP) a causa delle elevate con-
                                                                centrazioni del farmaco rilevate sia nel latte materno (circa il 40% di quella
                                                                plasmatica materna) che nel plasma del lattante (dal 5 al 200% della
                                                                materna) e della tossicità neonatale segnalata. In realtà i case-report riferiti
                                                                ai sali di litio hanno fornito risultati tutt’altro che univoci. Effetti tossici
                                                                quali cianosi, ipertermia ed ipotonia sono stati infatti riportati da alcuni
                                                                autori79, ma non confermati da altri studi eseguiti nello stesso periodo80,34.
                                                                Più recentemente Van der Zanden81 ha osservato in un lattante esposto al
                                                                litio effetti indesiderati analoghi a quelli presenti negli adulti quali ipotiroi-
                                                                dismo, gozzo, tremore, debolezza muscolare, sedazione, diarrea e diabete
                                                                insipido.

                                                                Anticonvulsivanti

                                                                La valutazione positiva dell’AAP rispetto all’impiego dell’acido valproico in
                                                                corso di allattamento si basa in realtà su case-report riguardanti per lo più
                                                                pazienti epilettiche, spesso in terapia anche con altri farmaci anticonvulsi-
                                                                vanti. La misura della concentrazione del farmaco nel latte materno è
                                                                comunque risultata pari all’1-10% di quella plasmatica, mentre la concentra-
                                                                zione plasmatica nel lattante era il 4-12% di quella materna82,83. Un solo
                                                                case-report ha evidenziato la comparsa di effetti tossici quali porpora trom-
                                                                bocitopenica, successivamente risoltasi con la sospensione dell’allattamen-
                                                                to84. Nell’unico studio condotto su lattanti di madri bipolari, non è stato tut-
                                                                tavia evidenziato alcun segno di tossicità dopo l’esposizione all’acido val-
                                                                proico85.
                                                                Anche la carbamazepina viene considerata compatibile con l’allattamento
                                                                materno dall’AAP, sebbene anche in questo caso i dati si riferiscano soprat-
                                                                tutto a donne epilettiche. La concentrazione del farmaco nel latte materno è
                                                                risultata il 7-95% di quella plasmatica, mentre nei pochi casi in cui si sia rile-
                                                                vata la concentrazione plasmatica nei lattanti, questa è risultata variabile dal
                                                                6 all’85% di quella materna86. Sono stati descritti due casi in cui si è osserva-
                                                                ta un’associazione tra il trattamento con carbamazepina in corso di allatta-
                                                                mento e la presenza di tossicità epatica (rispettivamente epatite colestatica ed
                                                                ittero)87,88, mentre la comparsa di convulsioni in un terzo caso rimane di dif-
                                                                ficile interpretazione a causa dell’esposizione ad altri psicofarmaci86.

124
INDICAZIONI SULLA GESTIONE DEL TRATTAMENTO
PSICOFARMACOLOGICO DURANTE L’ALLATTAMENTO
Le indicazioni relative alla gestione farmacologica del disturbo psichico
materno in corso di allattamento sono state oggetto di studio nei lavori di
Wisner50 e di Llewellyn e Stowe56 (tabella IV). Per quanto riguarda la sele-
zione del composto da utilizzare, vengono in realtà sottolineati alcuni aspetti

                                                                                            PSICOFARMACOTERAPIA
di base che dovrebbero orientare qualsiasi scelta di tipo farmacologico. La

                                                                                            DEI PAZIENTI A RISCHIO
qualità delle evidenze scientifiche presenti in letteratura rappresenta il crite-
rio fondamentale per definire l’efficacia di un farmaco, mentre la presenza di
case-report o di studi specifici inerenti il suo impiego durante l’allattamento
consente di poter valutare la sicurezza del trattamento per il neonato. L’uti-
lizzo di una monoterapia alla dose minima efficace, la possibilità di portare

                                                                                                                            1:2002; 109-131
avanti il trattamento per il minor tempo possibile e l’informazione data alla
madre rispetto ai possibili effetti indesiderati della cura rappresentano ulte-
riori fattori in grado di ridurre il rischio degli effetti indesiderati e/o di favori-
re il loro riconoscimento precoce. Il monitoraggio, infine, della funzionalità

                                                                                                                     NÓOς
degli organi più a rischio di essere compromessi dal tipo di composto sele-
zionato (ad esempio funzionalità renale ed elettroliti nel caso di esposizione

 Tabella IV. Indicazioni sulla gestione del trattamento psicofarmacologico durante
 l’allattamento.

 1. Impiegare un farmaco il cui utilizzo durante l’allattamento sia già stato
    documentato in letteratura.
 2. Ricorrere preferibilmente ad una monoterapia, in quanto non vi sono dati
    riguardanti la sicurezza di una polifarmacoterapia durante l’allattamento.
 3. Limitare l’esposizione del neonato al farmaco, frazionando le dosi giornaliere
    assunte dalla madre per evitare i picchi di assorbimento.
 4. Utilizzare la dose minima efficace.
 5. Conoscere gli effetti indesiderati del farmaco impiegato al fine di individuarli
    prontamente nel neonato.
 6. Valutare attentamente lo sviluppo psichico e motorio del bambino prima
    dell’inizio dell’allattamento al seno.
 7. Insegnare alla madre a riconoscere la comparsa di effetti indesiderati nel
    neonato.
 8. Controllare i livelli plasmatici degli psicofarmaci nei bambini di età inferiore alle
    10 settimane. Nei bambini più grandi tale misurazione dovrebbe essere eseguita
    solo in caso di comparsa di segni clinici.
 9. Eseguire nel neonato allattato al seno un attento monitoraggio della funzionalità
    degli organi più a rischio di essere compromessi dal trattamento farmacologico:
    • funzionalità renale ed elettroliti in caso di esposizione al litio,
    • ECG in caso di esposizione agli ATC,
    • esame neurologico in caso di esposizione alle BDZ o agli AP.

                                                                                                                                              125
NÓOς
                                                                al litio, ECG per gli ATC, esame neurologico per le BDZ e gli AP) può a sua
                                                                volta contribuire alla prevenzione di eventuali segni di tossicità. La determi-
                                                                nazione delle concentrazioni plasmatiche degli psicofarmaci dovrebbe essere
                                                                sempre effettuata nei lattanti di età inferiore alle 10 settimane, mentre nei
                                                                bambini più grandi andrebbe fatta solo in caso di comparsa di segni clinici.
      G. IMPERADORE - C. GOSS

                                IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

                                                                CONCLUSIONI
                                L’USO DEGLI PSICOFARMACI

                                                                Gli studi che hanno valutato i rischi del trattamento psicofarmacologico
      C. BELLANTUONO

                                                                durante il puerperio sono limitati e caratterizzati da alcune limitazioni meto-
                                                                dologiche che non consentono di stabilire con evidenze forti quali psicofar-
                                                                maci siano sicuramente compatibili con l’allattamento.
                                                                La complessità della cinetica dei farmaci escreti nel latte materno e l’etero-
                                                                geneità delle tecniche di laboratorio impiegate, impediscono una corretta
                                                                misurazione delle concentrazioni degli psicofarmaci nel latte materno e nel
                                                                sangue del neonato. Inoltre, una concentrazione plasmatica inferiore al limite
                                                                di sensibilità o non rilevabile può sembrare rassicurante, ma è di per sé poco
                                                                indicativa, in quanto non è noto se l’esposizione del bambino anche a piccole
                                                                quantità di farmaco possa comportare effetti indesiderati a breve e a lungo
                                                                termine.
                                                                Pur tenendo conto di tutte queste difficoltà, alcune indicazioni possono
                                                                ugualmente essere d’aiuto al clinico in una scelta difficile quale è quella di
                                                                trattare una donna affetta da un disturbo psichico nel corso del puerperio.

                                                                ♦ Per le BDZ sono stati riportati dati riguardanti il clonazepam, il diaze-
                                                                  pam e il temazepam. Le concentrazioni di farmaco misurate nel latte
                                                                  materno sono risultate generalmente basse e la possibilità di effetti tos-
                                                                  sici è risultata maggiore nei prematuri o nei neonati esposti ad alte con-
                                                                  centrazioni anche durante la gravidanza o al momento del parto. Consi-
                                                                  derando le ridotte capacità metaboliche del lattante, le BDZ caratteriz-
                                                                  zate da una emivita breve e da un metabolismo semplice (glucuronazio-
                                                                  ne diretta), quali i composti oxazepam-simili, sono quelle di prima
                                                                  scelta.

                                                                ♦ Tra gli ATC non sono stati segnalati effetti indesiderati per amitriptilina,
                                                                  clomipramina, desipramina e nortriptilina le cui concentrazioni plasma-
                                                                  tiche risultavano non misurabili o al limite di sensibilità. La doxepina
                                                                  rappresenta l’unico ATC per il quale è stata riportata una associazione
                                                                  significativa con un caso di depressione respiratoria. Per gli SSRI è stato
                                                                  descritto un solo caso di tossicità dopo esposizione alla fluoxetina non
                                                                  confermato comunque da successive osservazioni; per gli altri composti
                                                                  (paroxetina, fluvoxamina, sertralina) non sono stati segnalati effetti
                                                                  indesiderati e la concentrazione plasmatica nel lattante di tutti gli SSRI
                                                                  è risultata non misurabile. Anche per quanto riguarda gli effetti a lungo
                                                                  termine non sono state segnalate alterazioni cognitivo-comportamentali
                                                                  in bambini esposti alla amitriptilina e alla fluoxetina.

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