ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA' (ISS) - FEDERATION OF ITALIAN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPS (FICOG)
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TEST MOLECOLARI E TERAPIE TARGET IN ONCOLOGIA
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ (ISS)
FEDERATION OF ITALIAN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPS (FICOG)
TEST MOLECOLARI E TERAPIE TARGET IN ONCOLOGIA
Workshop 4 e 17 Novembre 2020
Introduzione
La profilazione genica, una delle più importanti innovazioni nelle conoscenze e nel-
la terapia dei tumori, sta vivendo oggi una terza fase che presenta tematiche ancora
aperte sia di ordine clinico, che di ordine tecnologico e organizzativo. Un’evoluzione che
si traduce in un progresso nelle conoscenze e nell’evoluzione dei test bio-molecolari,
come nello sviluppo della ricerca traslazionale e clinica. Tutto questo con implicazioni
rilevanti per l’intero processo assistenziale, che riguardano gli iter decisionali condivisi,
l’organizzazione dei laboratori e l’accesso ai test e ai farmaci.
Al fine di produrre un Documento di riferimento, l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e
la Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG) hanno promosso il Wor-
kshop “Test molecolari e terapie target in Oncologia”, che ha sviluppato e definito i pos-
sibili approcci in merito ai tre principali ambiti per la sanità pubblica: 1) Evidenze e stato
dell’arte; 2) Tecnologie e piattaforme; 3) Applicazioni cliniche e modelli organizzativi.
Questo Documento rappresenta quindi la sintesi dei lavori del Workshop.
Mauro Biffoni, Nicola Normano, Carmine Pinto, Patrizia Popoli
Coordinatori dei Tavoli di Lavoro getta (AO “Cannizzaro”, Catania), Paolo Graziano (IRCCS
Mauro Biffoni (ISS, Roma), Paolo Marchetti (Università “Casa Sollievo della Sofferenza, S. Giovanni Rotondo), Da-
degli Studi “La Sapienza”, Roma), Antonio Marchetti (Uni- niela Massi (Policlinico Careggi e Università degli Studi, Fi-
versità “G. D’Annunzio”, Chieti), Nello Martini (Fondazio- renze), Giuseppe Palmieri (Institute of Genetic Biomedical
ne Ricerca e Salute), Nicola Normanno (Istituto Naziona- Research, Sassari), Mauro Papotti (Università degli Studi,
le Tumori, Fondazione “Pascale”, Napoli), Carmine Pinto Torino), Giancarlo Pruneri (Fondazione Istituto Nazionale
(AUSL-IRCCS, Reggio Emilia), Patrizia Popoli (ISS, Roma) Tumori, Milano), Giulio Rossi (Ospedale “S. Maria delle
Croci, Ravenna), Anna Sapino (SIAPEC-IAP), Aldo Scarpa
Federico Cappuzzo (Istituto Nazionale Tumori “Regina Ele- (Università degli Studi, Verona), Giancarlo Troncone (Univer-
na”, Roma), Fortunato Ciardiello (Università degli Studi “L. sità degli Studi “Federico II”, Napoli), Silvio Marco Veronese
Vanvitelli”, Napoli), Saverio Cinieri (AIOM), Giuseppe Curi- (Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano), Mat-
gliano (Istituto Europeo di Oncologia e Unversità degli Studi, tia Altini (AUSL Romagna), Giordano Beretta (AIOM), Livio
Milano), Romano Danesi (SIF e Università degli Studi, Pisa), Blasi (CIPOMO), Americo Cicchetti (Fondazione Policlini-
Francesco de Lorenzo (FAVO), Ruggero de Maria Marchiano co “Gemelli”, Roma), Pier Franco Conte (IOV e Università
(Alleanza Contro il Cancro), Maurizio D’Incalci (IRCSS Mario degli Studi, Padova), Filippo de Braud (Fondazione Istituto
Negri, Milano), Evaristo Maiello (IRCCS “Casa Sollievo della Nazionale Tumori e Università degli Studi, Milano), Marzia
Sofferenza, S. Giovanni Rotondo), Antonio Russo (Universi- Del Re (SIF e Università degli Studi, Pisa), Alfredo Falcone
tà degli Studi, Palermo), Salvatore Siena (Grande Ospedale (Università degli Studi, Pisa), Valeria Fava (Cittadinanza At-
Metropolitano Niguarda, e Università degli Studi, Milano), tiva), Roberto Grilli (AUSL-IRCCS, Reggio Emilia), Claudio
Gianpaolo Tortora (Fondazione Policlinico “Gemelli”, Roma), Jommi (SDA Bocconi, Milano), Roberto Labianca (Fondazio-
Massimo Barberis (Istituto Europeo di Oncologia, Milano), ne GISCAD), Emanuela Omodeo Salè (SIFO), Paolo Pronzato
Emanuela Bonoldi (Grande Ospedale Metropolitano Niguar- (Istituto Nazionale Tumori - Ospedale S. Martino, Genova),
da, Milano), Daniele Calistri (IRST-IRCCS Meldola), Angelo Giorgio Scagliotti (Università degli Studi, Torino), Giovanni
Paolo dei Tos (Università degli Studi, Padova), Filippo Frag- Scambia (Fondazione Policlinico “Gemelli”, Roma)
2workshop 4 e 17 novembre 2020
EVIDENZE E STATO DELL’ARTE e qualità dei dati raccolti, per renderli potenzialmente
utilizzabili a fini regolatori. Allo stato attuale molti inter-
venti sperimentali adottati, ad esempio, per usi indivi-
I. Le evidenze duali non conducono alla produzione di dati. La maggior
1. L
e terapie a bersaglio molecolare in oncologia rappre- parte degli oncologi italiani attualmente basa le proprie
sentano una strategia terapeutica in rapida espansio- decisioni sulla classificazione TNM e ha difficoltà ad ac-
ne che si accompagna alla necessità di sviluppare test cedere a piattaforme con dati sulla profilazione gene-
diagnostici per determinare la presenza di biomarca- tica dei tumori e all’esecuzione di pannelli diagnostici
tori molecolari per la selezione della terapia più ap- multigenici. Bisogna considerare la possibilità di un uti-
propriata. Nel 2019 tutte le nuove sostanze in ambito lizzo delle evidenze che derivano dalla pratica clinica,
oncologico approvate da EMA erano a bersaglio mo- ma questo approccio richiede interventi che rendano i
dati raccolti affidabili. È necessario che l’autorità cen-
lecolare e cinque erano associate ad un biomarcatore
trale qualifichi le piattaforme su cui devono confluire i
predittivo. Probabilmente questa tendenza si afferme-
dati e definisca i criteri cui devono attenersi, così come
rà ulteriormente nel futuro. Infatti, oltre il 40% degli
programmi la distribuzione e verifichi la qualità dei la-
studi clinici in oncologia utilizza marcatori genetici per
boratori che eseguono i test diagnostici e, inoltre, dia
la stratificazione dei pazienti.
indicazioni sui pannelli da utilizzare che devono essere
2. L
’affermazione e la diffusione delle nuove tecnologie di
orientati ai farmaci disponibili. Anche i criteri per la co-
sequenziamento genetico, in grado di valutare contem-
stituzione e l’attività dei MTB devono essere definiti in
poraneamente la presenza di numeri più o meno eleva-
maniera omogenea nel territorio nazionale.
ti di alterazioni molecolari, si aggiunge alla possibilità
2. L
’utilizzo delle tecnologie di profilazione genica e dei
di ricercare specifiche alterazioni il cui ruolo è ricono- farmaci a bersaglio molecolare si associa inevitabil-
sciuto da anni come rilevante nelle singole neoplasie. mente a dei costi per il sistema che devono essere
Questo apre ad un nuovo approccio diagnostico/tera- gestiti assicurando una uniformità di accesso nelle di-
peutico non più strettamente legato alla localizzazione verse regioni. I test diagnostici nella maggior parte dei
anatomica ed all’istologia come quello tradizionale ma casi non sono previsti nei livelli assistenziali garantiti e
trasversale alle diverse neoplasie. l’accesso può essere molto diverso a livello regionale
3. L
e attuali modalità di valutazione dei farmaci possono in- ed anche sub-regionale. La separazione completa tra
contrare delle difficoltà quando applicate agli scenari che i percorsi autorizzativi e di rimborso dei farmaci e dei
si prospettano. Alcune mutazioni potenzialmente predit- diagnostici costituisce un ulteriore ostacolo alla diffu-
tive di risposta a farmaci a bersaglio molecolare possono sione delle terapie a bersaglio molecolare, che deve
essere così poco frequenti da non consentire l’esecuzione avvenire sempre garantendo l’appropriatezza. Al fine
di solidi studi di fase III. Al contempo, studi che valutano di agevolare un accesso rapido ed uniforme sul piano
trasversalmente farmaci indirizzati verso una determi- nazionale delle terapie a bersaglio molecolare mediante
nata alterazione genetico-molecolare si scontrano con il il riconoscimento dell’innovatività è opportuna una re-
problema di richiedere coorti di controllo con una grande visione dei criteri della sua attribuzione definiti da AIFA
eterogeneità di terapie di confronto. a marzo 2017, che tenga conto delle specificità dei pro-
4. M
olti degli studi clinici che hanno valutato approcci di cessi di studio di questi farmaci.
profilazione più o meno estesa allo scopo di associare 3. L
’utilizzo di test multigenici potrebbe rivelare in alcune
terapie a bersaglio molecolare si sono conclusi in ma- neoplasie alterazioni genetico-molecolari per le quali
niera insoddisfacente. Questi insuccessi sono probabil- sono disponibili farmaci approvati ma con una diversa
mente dovuti a diversi motivi, tra cui la fase avanzata indicazione. Questo fenomeno potrebbe portare all’uti-
di malattia dei pazienti, la scelta dei biomarcatori e la lizzo di farmaci al di fuori delle indicazioni autorizzate e
poca efficacia di alcuni farmaci. Inoltre, la coesistenza di rimborsate. Appare evidente che questo fenomeno ne-
diverse mutazioni può comportare la resistenza ad inter- cessita di una appropriata regolamentazione, che garan-
venti che ad una prima analisi sembravano promettenti. tisca ai pazienti l’accesso ad una terapia potenzialmente
La decisione sulla opportunità di sottoporre il singolo attiva nell’ambito di un quadro normativo che consenta
paziente a profilazione estesa, sul tipo di campione da anche la generazione di conoscenza. A tale riguardo, gli
utilizzare, nonché l’identificazione della/e mutazione/i attuali meccanismi di autorizzazione potrebbero non
determinante/i per il successo dell’approccio terapeutico essere idonei per rispondere tempestivamente alla ne-
richiedono un pannello multidisciplinare di specialisti cessità di instaurare una terapia.
(Molecular Tumor Board/MTB) per la complessità delle
scelte da effettuare. III. Gli interventi
Sulla base di quanto riportato si individuano i seguenti
II. Le criticità
interventi prioritari:
1. L
a difficoltà di realizzare studi tradizionali spinge a indi- 1. La definizione di piattaforme, se non uniche almeno
viduare fonti alternative di evidenza come la raccolta di dialoganti, di raccolta dei dati relativi all’utilizzo di tera-
dati su piattaforme comuni che assicurino omogeneità pie a bersaglio molecolare ed agli esiti di queste terapie
3TEST MOLECOLARI E TERAPIE TARGET IN ONCOLOGIA
2. L a possibilità di accedere all’Osservatorio Naziona- pazienti con biomarcatori approvati dagli enti rego-
le sulla Sperimentazione Clinica per consentire di latori e da linee guida nazionali ed internazionali. A
indirizzare i pazienti verso studi clinici di farmaci a tale riguardo, un test NGS effettuato per la identifi-
bersaglio molecolare attivati cazione di biomarcatori approvati nella pratica clinica
3. La definizione a livello centrale dei percorsi diagno- rientra nelle normali procedure diagnostiche.
stici, della distribuzione e dei requisiti di qualità dei 2. In base alle attuali conoscenze, l’adenocarcinoma del
laboratori di diagnostica molecolare e dei criteri di polmone, il colangiocarcinoma, i carcinomi della pro-
composizione e funzionamento dei MTB stata e dell’ovaio, rappresentano esempi di tumori da
4. La definizione di percorsi diagnostici che garantisca- sottoporre ad analisi NGS. In queste neoplasie, l’im-
no a livello nazionale la qualità, l’appropriatezza e la piego di tecnologie di NGS consente la ottimizzazione
copertura dei costi dei test molecolari di utilizzo del campione di tessuto e/o la individuazione
5. La realizzazione di una strategia di negoziazione con di alterazioni recentemente caratterizzate che non po-
le aziende farmaceutiche che ne preveda un signi- trebbero essere rilevate con altre metodiche di analisi.
ficativo contributo alla costruzione delle evidenze 3. L’elenco delle neoplasie in cui la tecnologia NGS è
e alla compensazione dei costi per la diagnostica raccomandata, è tuttavia soggetto a continuo ag-
mediante autorizzazioni e rimborsi di durata definita giornamento sulla base delle nuove conoscenze. I
6. La definizione normativa di meccanismi che siano pannelli NGS da utilizzare devono coprire tutte le al-
in grado di mettere a disposizione i farmaci con la terazioni genetico-molecolari per le quali esiste una
tempestività necessaria indicazione clinica e quindi mutazioni puntiformi,
7. La revisione dei criteri di attribuzione dell’innovatività inserzioni/delezioni (indels), variazioni del numero
terapeutica da parte di AIFA. di copie geniche (CNV) e riarrangiamenti strutturali,
quali fusioni, ove richiesto. Per le fusioni, il sequen-
ziamento dell’RNA garantisce una migliore affida-
TECNOLOGIE E PIATTAFORME bilità diagnostica. L’uso di pannelli ampi per il CGP
dovrebbe essere consentito nel contesto di protocolli
di ricerca clinica, mentre il sequenziamento dell’in-
I. Gli aspetti generali tero esoma (whole exome sequencing, WES) non è
1. Il numero di biomarcatori da valutare nella pratica ancora utilizzabile per scopi clinici.
clinica per i trattamenti a bersaglio molecolare sta
progressivamente aumentando. Questa evoluzione III. L
a scelta del campione: tessuto versus
della medicina di precisione richiede una attenta biopsia liquida
scelta delle tecnologie di analisi per garantire che
esse vengano eseguite secondo criteri di appropria- 1. A ll’esordio di malattia, il tessuto tumorale deve es-
tezza, in tempi adeguati alle necessità cliniche e con sere preferito alla cosiddetta biopsia liquida, ovvero
le quantità spesso limitate di materiale biologico a il DNA libero circolante (cfDNA), per l’identificazione
disposizione. A tale riguardo, l’introduzione nella dei target molecolari. L’analisi del cfDNA rappresen-
diagnostica molecolare di tecnologie di sequenzia- ta un’alternativa quando il tessuto non è disponibile
mento parallelo massivo, meglio conosciute come o inadeguato o il/la paziente ha comorbidità tali da
next generation sequencing (NGS), rappresenta un escludere un approccio diagnostico invasivo.
importante contributo tecnologico per far fronte a 2. Alla ripresa di malattia, in pazienti in corso di trat-
queste nuove esigenze cliniche. tamento con farmaci target, la biopsia liquida ha il
2. Approcci di NGS possono essere realizzati con pan- vantaggio di rappresentare meglio l’eterogeneità tu-
nelli di varie dimensioni, in grado di analizzare da morale e consente l’identificazione di meccanismi di
poche decine a centinaia di geni. Nei centri che resistenza acquisita, laddove esista una indicazione
effettuano ricerca clinica, la disponibilità di studi clinica all’utilizzo di questa informazione.
con farmaci target impone sempre più la necessità 3. Nella interpretazione dei risultati di test di biopsia li-
di effettuare un comprehensive genomic profiling quida, si deve tenere conto della possibilità di falsi ne-
(CGP) in popolazioni selezionate di pazienti. Il CGP gativi (no shedding tumors) e di falsi positivi (artefatti
avrà nel futuro un ruolo probabilmente rilevante di sequenza, emopoiesi clonale). Inoltre, la ricerca di
nella personalizzazione delle terapie, ma non è un alterazioni geniche complesse come le fusioni o il CNV
approccio proponibile nell’attuale pratica clinica. tramite biopsia liquida pone ulteriori problemi di sensi-
bilità (fusioni) e accuratezza (CNV) diagnostica.
II. La scelta della tecnologia di analisi:
NGS versus tecniche standard IV. Organizzazione di un laboratorio che esegue
test di NGS
1. L
e tecniche di NGS nella pratica clinica devono es-
sere applicate in neoplasie selezionate in fase avan- I criteri di organizzazione di un laboratorio che esegue
zata, in funzione del numero di target molecolari da test NGS devono riguardare:
rilevare, della loro complessità e della percentuale di 1. Adeguatezza strutturale: disponibilità di ambienti de-
2workshop 4 e 17 novembre 2020
dicati con locali idonei alle diverse fasi di estrazione, visto un percorso dedicato ai pazienti con sospetta
allestimento, sequenziamento, analisi e conserva- predisposizione ereditaria ai tumori.
zione dei dati
2. Adeguatezza strumentale: disponibilità di strumen- VIII. Report mutazionale: struttura e
tazioni NGS di ultima generazione e di tecnologie per
informazioni minime
la validazione ortogonale
3. Adeguatezza di risorse umane: presenza di personale 1. U n gruppo di lavoro della SIAPEC sta definendo un mo-
adeguatamente formato (patologi, biologi, bioinformatici) dello di refertazione per test NGS. Un referto strutturato
4. Procedure operative (SOPs) di gestione campioni, di NGS deve contenere le seguenti informazioni:
dati e tracciabilità •L ista dei geni compresi nel pannello utilizzato e co-
5. Certificazione di qualità (almeno ISO9001 e auspica- pertura
bilmente la ISO15189). • Limiti di sensibilità del pannello
• Valutazione patologica della congruità del campione
V. Validazione e verifica dei test di NGS • Frequenza allelica della variante
• Nomenclatura HGVS
1. I test sviluppati in-house ( Laboratory Developed 2. È inoltre opportuna una interpretazione biologica,
Techniques, LDT) e quelli disponibili commercial- patologica e clinica delle varianti identificate,
mente a scopo di ricerca devono essere validati con utilizzando le linee guida ACMG e AMP, i database
un adeguato numero di campioni rappresentativi disponibili (OncoKb, ClinVar, etc) e le scale di actio-
della complessità riscontrabile nella pratica clinica. nability (ESCAT). Una particolare attenzione va de-
2. I test certificati per l’impiego nella pratica clinica dicata alle varianti di significato incerto (VUS) la cui
(IVD) devo essere comunque sottoposti ad un proces- classificazione dovrebbe essere rivalutata nel tempo.
so di verifica simile a quello di validazione.
3. Tutti i laboratori che eseguono testi di patologia mo-
IX. Organizzazione di una rete laboratoristica
lecolare devono inoltre sottoporsi a:
a. Controlli interni di qualità, che includono verifiche
regionale/nazionale per test NGS
periodiche della performance del test 1. L a necessità di una adeguata dotazione di spazi e
b. Controlli esterni di qualità. personale, la esigenza di una continua formazione
del personale e di aggiornamento delle tecnologie
VI. Interpretazione dei risultati dei test di NGS unitamente alla necessità di effettuare costanti con-
(integrazione dei dati nel contesto clinico) trolli di qualità, la considerazione che i costi dei test
si riducono in maniera significativa in rapporto al
1. È opportuno che i risultati di test per biomarcatori volume delle analisi, rendono indispensabile la cen-
siano discussi nell’ambito di gruppi multidisciplinari. tralizzazione dei test di NGS.
2. Sebbene in misura limitata, i pannelli NGS per la prati- 2. In questa ottica, deve essere favorito il riconosci-
ca clinica potrebbero rivelare la presenza di mutazioni mento di centri diagnostici di riferimento, in grado
actionable per le quali esistono farmaci approvati con di investire in formazione e aggiornamento del per-
diversa indicazione oppure in corso di sperimentazio- sonale e in acquisizione di tecnologie adeguate, per
ne clinica. Questi casi dovrebbero essere demandati ai la esecuzione di test biomolecolari complessi, con
MTB, gruppi interdisciplinari dedicati e possibilmente congruo bacino di utenza, in rapporto alla popola-
assistiti da tools di intelligenza artificiale, la cui pre- zione e a esigenze di natura geografica. Questi cen-
senza, ancora deficitaria sul territorio nazionale, deve tri dovrebbero essere integrati nelle reti oncologiche
essere implementata. I test di CGP vanno sempre di- regionali unitamente ai MTB.
scussi nell’ambito del MTB, siano essi effettuati “in-
house” oppure in “out-sourcing”.
3. Il report del MTB deve essere emesso dopo discus-
sione collegiale dei risultati molecolari e dei dati
APPLICAZIONI CLINICHE
clinici. Devono essere inoltre registrati dati inerenti E MODELLI ORGANIZZATIVI
all’effetto della terapia proposta e alla comparsa di
effetti indesiderati.
I. Le applicazioni cliniche attuali ed in prospettiva
VII. Gestione delle possibili mutazioni germinali 1. L a profilazione genomica rappresenta una delle più
identificate importanti innovazioni per la personalizzazione delle
terapie per i pazienti oncologici.
1. L
e analisi di NGS per i biomarcatori utilizzati nella pra- 2. Inizialmente la profilazione genomica era limitata
tica clinica potrebbero rivelare la presenza di alterazio- all’individuazione di poche alterazioni rilevabili con test
ni genetiche germinali predisponenti ai tumori. in grado di identificare un singolo biomarcatore per
2. Questa eventualità è ovviamente più frequente utiliz- analisi. Questo approccio è stato a lungo sufficiente
zando pannelli per il CGP. Deve essere pertanto pre- per fornire informazioni in merito alla sensibilità/resi-
3TEST MOLECOLARI E TERAPIE TARGET IN ONCOLOGIA
stenza ad un singolo farmaco e per una specifica sede • La frequenza relativa del setting di popolazione
tumorale. Grazie al progresso delle conoscenze e delle che richiede una profilazione genomica nell’ambito
tecnologie, sono ora disponibili per diverse neoplasie del tumore considerato.
numerosi bersagli molecolari e farmaci ad essi cor- • La complessità delle alterazioni genomiche da
relati, ampliando pertanto la possibilità di una terapia identificare e i limiti delle tecnologie disponibili
personalizzata e di precisione. Tuttavia, le tecnologie per la loro analisi.
tradizionali di analisi delle alterazioni genetiche non 7. I risultati ottenuti con una profilazione genomica
consentono la determinazione di molteplici biomar- estesa vanno rapportati ai seguenti vantaggi che po-
catori con i tempi e le quantità di materiale biologico tenzialmente può produrre
disponibili nella pratica clinica. • Vantaggi in relazione all’organizzazione del servi-
3. Le tecniche di NGS permettono di ottenere un profi- zio in termini di qualità della prestazione erogata,
lo genetico-molecolare complessivo della neoplasia e, del timing di risposta, della formazione e specializ-
quindi, di selezionare sempre più precisamente pazienti zazione degli operatori, delle risorse tecnologiche
sensibili ad una terapia mirata. Con questa tecnologia disponibili, e dell’ottimizzazione delle risorse di per-
è possibile il sequenziamento delle regioni specifiche sonale e economiche impiegate
del genoma con potenziali rilevanti implicazioni clini- • Vantaggi in termini di equità di accesso alla prestazione
che. Utilizzando pannelli che possono comprendere da • Vantaggi in merito alla disponibilità e all’ottimizza-
pochi a centinaia di geni, possono essere identificate zione/risparmio del campione biologico utilizzato,
alterazioni genetiche che consentono un intervento te- che potrebbe rappresentare, in particolare per le
rapeutico o che comunque possono avere un ruolo per biopsie, un limite importante per determinazioni
la definizione di scelte terapeutiche in oncologia. effettuate mediante singoli con test eseguiti in
4. Risulta oggi indispensabile garantire in tutto il Paese tempi successivi
equità di accesso per i pazienti oncologici ai test NGS di • Vantaggi in termini di beneficio clinico in termini
profilazione genomica dei tumori per i quali ne è rico- di efficacia, di tossicità e di impatto sulla qualità di
nosciuta evidenza e appropriatezza, al fine di garantire il vita del paziente della terapia prescritta sulla base
diritto alla più efficace terapia. L’impiego di queste tec- della profilazione molecolare.
nologie deve rispettare criteri di appropriatezza che ri- 8. In merito al farmaco potenzialmente prescrivibile sulla
guardano il tipo di tumore, i target molecolari ed i farmaci base del target molecolare individuato con la profilazio-
disponibili, sulla base delle conoscenze attuali e di racco- ne genomica vanno considerati diversi elementi
mandazioni elaborate a livello nazionale e internazionale. • Il livello di beneficio potenziale atteso tenuto con-
5. Nell’ambito della patologia oncologica vanno consi- to anche delle limitate alternative terapeutiche
derati in merito al singolo tumore l’impatto epide- attualmente disponibili
miologico, la possibilità di identificazione di un sot- • La tossicità nota e l’impatto sulla qualità di vita
togruppo definito su base molecolare, e le possibilità • Le possibilità di accesso al farmaco.
di applicazione del target identificato in terapia. Pos- 9. Sulla base di questi elementi valutativi ed in con-
sono infatti verificarsi quattro diversi scenari varia- siderazione dei livelli di evidenza clinica dei target
mente interconnessi: molecolari secondo l’European Society of Medical
• Tumore frequente con importante volume epidemio- Oncology (ESMO) Scale for Clinical Actionability of
logico nel cui ambito vengono identificati e definiti uno Molecular Targets (ESCAT) (Mateo et al, Ann Oncol
o più sottogruppi selezionati sulla base di alterazioni 2018) e delle Raccomandazioni dell’ESMO per l’im-
molecolari. Un singolo tumore può presentare una o piego della NGS per pazienti con tumori metastatici
più alterazioni molecolari per terapie target (Mosele et al, Ann Oncol 2020), vengono individuati
• Tumore raro per incidenza che viene caratterizzato il carcinoma non a piccole cellule non squamoso del
sulla base di alterazioni molecolari polmone, il carcinoma della prostata, il carcinoma
• Tumore con potenzialità terapeutiche standard di dell’ovaio e il colangiocarcinoma per l’impiego di
limitata efficacia o comunque insoddisfacenti in routine di NGS sui campioni di pazienti con malattia
prima linea di terapia neoplastica avanzata. Inoltre, il gruppo di lavoro ri-
• Tumore con potenzialità terapeutiche standard di conosce la rilevanza dell’utilizzo di tecnologie di NGS
limitata efficacia o comunque insoddisfacenti in per la diagnostica dei sarcomi.
pazienti in progressione di malattia dopo una pri- 10. Le informazioni relative ai test molecolari e alle re-
ma linea di terapia. lative implicazioni cliniche dovranno essere intelle-
6. Devono essere considerati inoltre differenti para- gibili nella comunicazione con il paziente.
metri che riguardano l’identificazione di alterazioni
genomiche come target terapeutico: II. I Centri Biologia Molecolare e le Reti
• Il numero di alterazioni molecolari da testare per Oncologiche Regionali
il singolo tumore ai fini della prescrizione dei far-
maci disponibili nel setting di patologia. 1. L
’innovazione tecnologica insieme alla crescita con-
• La frequenza di ogni alterazione molecolare che rap- tinua delle richieste di profilazione molecolare dei
presenta un target terapeutico nel tumore considerato tumori in funzione delle scelte terapeutiche e alla
2workshop 4 e 17 novembre 2020
necessità di una razionalizzazione nell’impiego di nibili e quindi valutazione della frequenza di altera-
tutte le risorse, richiedono modelli organizzativi che zioni geniche actionable per la specifica patologia
prevedano una centralizzazione dei laboratori di bio- neoplastica in oggetto
logia molecolare per volumi di attività/popolazione, • Farmaci per specifici target disponibili e con pos-
collegati in rete e con una pianificazione della logi- sibilità di accesso per il paziente
stica per la movimentazione dei campioni. • Valutazione di efficacia del farmaco a target mo-
2. In linea anche con quanto previsto dal documento del lecolare identificato per il singolo target nei trials
Tavolo istituzionale coordinato dall’Agenzia Nazionale clinici disponibili e nelle diverse fasi di sviluppo
per i Servizi Sanitari (AGENAS) “Revisione delle Linee delle sperimentazioni
Guida organizzative e delle Raccomandazioni per la • Valutazione dei dati di tossicità del farmaco target
Rete Oncologica che integra l’attività ospedaliera per e quindi analisi del rapporto costo/beneficio
acuti e post-acuti con l’attività territoriale” approvato • Valutazione della possibilità di un management e
con Atto 59/CSR del 17 Aprile 2019 dalla Conferenza iter strutturato correlato alla potenziale identifica-
Stato-Regioni, si prevede la definizione di laboratori di zione di alterazioni germinali (anche se rare) e quin-
biologia molecolare nell’ambito della Rete Oncologica di delle successive implicazioni eredo-familiari
Regionale. Per queste finalità è necessaria: • Analisi di sostenibilità e di appropriatezza di tutto
a. La creazione di infrastrutture per la realizzazione il percorso.
di un sistema laboratorio di rete, e quindi 4. Il MTB per le finalità riportate richiede necessa-
• Definire le fasi del processo che permettono la riamente il coinvolgimento attivo di diverse figure
disponibilità ed il trasferimento dei campioni tra professionali in un’ampia multidisciplinarietà. Nella
il centro di diagnostica ed il laboratorio di bio- strutturazione del MTB sono previsti un Core Team
logia molecolare la cui presenza è sempre richiesta, e un non-Core
•R ealizzare una piattaforma per la gestione di tali Team con professionisti che possono intervenire per
informazioni e di biobanche dei campioni biologici specifiche problematiche
b. L’identificazione dei laboratori richiesti dalla rete • I professionisti che costituiscono il Core-Team
che assicurino il rispetto di possono essere: l’oncologo medico, l’anatomo
• Tempo di accesso medio dalle sedi afferenti patologo, il biologo molecolare, il genetista, il far-
• Volumi di attività che garantiscano l’utilizzo ap- macologo clinico, il farmacista ospedaliero, il bio-
propriato delle diverse tecnologie e ottimizza- informatico, l’epidemiologo clinico, il bioeticista ed
zione delle professionalità richieste il rappresentante dei pazienti
• Facilità ed idoneità alla concentrazione delle ri- • Le figure professionali del non-Core Team possono es-
sorse, umane e tecnologiche. sere: il radioterapista, il chirurgo e l’endoscopista per
le diverse specialità, il radiologo, il radiologo interventi-
III. Il Molecular Tumor Board (MTB) sta, il medico nucleare, gli specialisti d’organo coinvolti
(pneumologo, gastroenterologo, ecc.) e lo psicologo.
1. Il MTB ha la finalità di definire i criteri di selezione 5. I MTB devono essere identificati e pianificati sulla
dei pazienti oncologici, per i quali già non sussistano base dei volumi di popolazione e dell’organizzazio-
indicazioni definite a trattamenti target e/o a profila- ne sanitaria in continuità con i Percorsi Diagnostico
zione molecolare NGS, da sottoporre a profilazione Terapeutici Assistenziali (PDTA) e dei Gruppi Multi-
estesa (CGP) con l’obiettivo di valutare il significato e disciplinari (GMD) di Patologia nell’ambito della Rete
le potenziali indicazioni cliniche derivate delle altera- Oncologica Regionale. Definita l’area di competenza
zioni molecolari identificate, e quindi intervenire sulla per aree vaste o regionale è indispensabile per le
base della disponibilità di farmaci a target molecolare attività connesse un collegamento diretto con i ri-
e delle conoscenze cliniche disponibili nella decisione spettivi Comitati Etici.
in merito alla scelta di terapie target correlate. 6. U na piattaforma nazionale dovrà permettere la registra-
2. Elemento centrale è quello dei criteri di selezione dei zione di tutti casi profilati, con un aggiornamento con-
pazienti da sottoporre ad un analisi NGS del tessuto tinuo dei dati clinici e dei relativi trattamenti effettuati.
tumorale (o anche della biopsia liquida), che si cor-
rela ad una potenziale disponibilità e impiego di far- IV. Le tariffe
maci a specifico target molecolare, al fine di indicare
per un paziente il possibile trattamento ottimale. 1. L a disponibilità di accesso al test di profilazione geno-
3. R isulta indispensabile definire criteri validi, riconosciu- mica con tecnologie NGS in oncologia permetterebbe
ti e riproducibili che possano permettere ai MTB di de- insieme sia l’utilizzo della più efficace terapia disponi-
finire raccomandazioni cliniche per il singolo paziente: bile per il singolo paziente sia un potenziale vantaggio
•T umore ad alto volume o frequente verso tumore in termine di spesa per il SSN evitando l’utilizzo di un
raro o “orfano” trattamento meno efficace con i relativi costi.
•O pzioni terapeutiche disponibili e quindi valutazio- 2. Per evitare diseguaglianze regionali nelle tariffe è
ne del bisogno terapeutico necessario inserire la profilazione genomica dei tu-
•D ati acquisibili dai cancer genome database dispo- mori mediante NGS nei LEA da parte della Commis-
3TEST MOLECOLARI E TERAPIE TARGET IN ONCOLOGIA
sione di aggiornamento dei LEA stessi. zioni circa l’utilizzo clinico e le possibilità di accesso al
3. L
’accesso a un test di profilazione genomica dei tu- farmaco. Sono prospettabili diverse situazioni.
mori mediante NGS richiede un’adeguata remunera- • Il farmaco può essere rimborsato secondo l’AIFA
zione dei laboratori dedicati, sia per gli investimenti per lo stesso tumore e la stessa indicazione
sia per la gestione corrente. Di conseguenza, è im- • Il farmaco può essere rimborsato secondo AIFA
portante introdurre sistemi strutturati di remunera- per diverso tumore e/o indicazione
zione delle prestazioni collegate nelle situazioni di • Il farmaco è registrato dall’EMA/FDA per lo stesso
appropriatezza precedentemente descritte. tumore e la stessa indicazione
4. Non esistono ad oggi delle stime di costo pubblicate • Il farmaco è registrato EMA/FDA per diverso tumo-
dei test di profilazione genomica dei tumori per l’I- re e/o indicazione
talia. Tali stime rappresentano il punto di partenza • Il farmaco non è registrato ma disponibile in Ex-
per definire delle tariffe per i test, nella consapevo- panded Access Program.
lezza che le tariffe possono comunque non riflettere 2. Per le situazioni in cui il farmaco non è rimborsa-
necessariamente ed esattamente i costi e che rap- to da AIFA per lo stesso tumore e indicazione vanno
presentano il reale sistema di finanziamento delle considerati dal MTB
prestazioni per i soggetti privati accreditati e non • Il livello di beneficio clinico atteso del farmaco cor-
per quelli pubblici. In ogni caso la stima del costo relato al target confrontato con lo standard tera-
dei test di profilazione è utile per valutare l’effetto peutico per lo specifico setting di patologia
di un loro maggiore utilizzo, rispetto ad un approc- • La tossicità nota del farmaco target e l’impatto
cio standard basato sull’individuazione delle singole sulla qualità di vita.
mutazioni, così come è rilevante comprendere come 3. Fino ad oggi le procedure ed i criteri di accesso al
il costo unitario dipenda dai volumi di attività erogata. farmaco hanno fatto riferimento a:
5. La stima del costo pieno di profilazione compren-
• Legge 648/96
• Legge 326/2003 art. 48 (fondo del 5%)
de tutti i fattori produttivi utilizzati, dal personale ai
• Legge 94/98 (uso off label)
beni di consumo alla quota di ammortamento delle
• DM 07/09/2017 (uso terapeutico)
apparecchiature ai costi indiretti e comuni ribaltati
• Classe Cnn (farmaci fascia C, non negoziati)
sull’attività specifica della profilazione.
Di fatto, nessuna delle modalità sopra indicate è stata
6. La rapida evoluzione tecnologica, la maggiore esten-
pensata per governare l’impiego off-label derivante
sioni dei pannelli impiegati per la profilazione me-
dalla profilazione genomica e, in ogni caso, l’urgen-
diante NGS e la variazione dei costi unitari di alcuni
za di accesso al farmaco sulla base delle decisioni
fattori produttivi, richiede un aggiornamento siste- dei MTB, non è compatibile con tali procedure nel-
matico delle tariffe. la normale pratica clinica. È quindi auspicabile una
7. I risultati preliminari di uno studio sue due realtà specifica norma di riferimento definita da AIFA per
ospedaliere italiane e riferite all’uso di NGS sulla regolamentare l’accesso ai farmaci e la rimborsabilità
profilazione per pazienti affetti da tumore al polmo- a carico del SSN.
ne non a piccole cellule evidenziano un costo pieno 4. Per permettere l’accesso ai farmaci potrebbe essere
per test NGS di 1.150 Euro allo stato attuale delle auspicabile una rimborsabilità condizionata da parte
mutazioni investigate, contro un costo di 1.780 per le dell’AIFA e una compartecipazione e condivisione di
metodiche standard. Tale costo pieno per test NGS, rischio da parte delle aziende produttrici, con revisio-
qualora si arrivasse alla mappatura del Tumor Muta- ni periodiche sulla base dei dati registrati.
tional Burden (TMB), sarebbe pari a 1.850 Euro circa. 5. Come già riportato nel punto III deve essere effet-
tuata la registrazione nell’ambito di una piattaforma
V. L’accesso ai farmaci nazionale dei farmaci attribuiti sulla base dei target
identificati e degli esiti clinici del trattamento (ef-
1. E
lemento conclusivo di questo processo di profilazione ficacia, tossicità), al fine di consentire rivalutazioni
genomica è rappresentato dal ritorno delle informa- periodiche da parte dell’AIFA.
Riferimenti bibliografici
Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision
medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 2018; 29: 1895-2002.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients
with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine. Working Group. Ann Oncol 2020 Aug 24; S0923-
7534(20)39971-3
Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari (AGENAS). Revisione delle Linee guida organizzative e delle raccomandazioni
per la Rete Oncologica che integra l’attività ospedaliera per acuti e post acuti con l’attività territoriale. http://www.
statoregioni.it/media/1614/p-2-csr-atti-rep-n-59-17apr2019.pdf
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