SPECT e PET nella schizofrenia: applicazioni cliniche e di ricerca
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
Torna al sommario
SPECT e PET nella schizofrenia:
applicazioni cliniche e di ricerca
ANTONIO VITA(1), ROSA MARIA MORESCO(2), LUCA DE
PERI(1), MASSIMILIANO DIECI(1), ANNASILVIA ROLLA,
FERRUCCIO FAZIO(2)
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
(1)Dipartimento
di Salute Mentale, A.O. Melegnano (Milano);
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
(2) IBFM-CNR, Università degli Studi Milano Bicocca, Ospedale San Raffaele, Milano
E POTENZIALI APPLICAZIONI
RIASSUNTO
Le tecniche di imaging cerebrale SPECT e PET hanno permesso, nel corso degli ultimi
trent’anni, di individuare una serie di alterazioni biologiche in corso di schizofrenia.
ESPLORAZIONE
Nel capitolo vengono descritti i principi di funzionamento e le modalità di applicazio-
4:2002; 287-301
ne di queste due tecniche. I risultati emergenti indicano che: in condizioni di riposo è
dimostrabile un deficit metabolico in sede frontale che, durante test di attivazione
cognitiva delle aree prefrontali, si manifesta più chiaramente come ridotta o comunque
anomala capacità di attivazione corticale; una diversa capacità di modulazione degli
NÓOς
antipsicotici atipici rispetto ai neurolettici convenzionali sia sul metabolismo cerebrale
sia sui pattern di attivazione corticale; l’esistenza di anomalie multiple a carico di
diversi sistemi recettoriali, in particolare quello dopaminergico; la possibilità di spie-
gare e prevedere effetti terapeutici e collaterali dei farmaci antipsicotici in realazione
alla loro capacità di occupazione recettoriale.
Parole chiave: PET, SPECT, schizofrenia, visualizzazione cerebrale.
SUMMARY
SPECT and PET have allowed, in the course of the last 30 years, to characterize a series
of biological alterations in schizophrenia. The paper describes the principles of function-
ing and strategies of application of these two techniques. Emerging results indicate: in rest
conditions a metabolic deficit in frontal areas; during tests of cognitive activation of pre-
frontal areas a reduced or anomalous cortical activation; a different modulation of atypical
antipsychotic drugs as compared to conventional neuroleptics on cerebral metabolism or
pattern of cortical activation; multiple anomalies of receptor systems especially the
dopaminergic system; the possibility to explain and to preview therapeutic and side effects
of antipsychotic drugs in relation to characteristics of receptor occupancy.
Key words: PET, SPECT, schizophrenia, brain imaging.
287
Indirizzo per la corrispondenza: Antonio Vita, Dipartimento di Salute Mentale - Ospedale S. Maria delle
Stelle, Via Maffia - 20066 Melzo (Mi).NÓOςς
INTRODUZIONE
Lo sviluppo negli anni Settanta delle tecniche tomografiche computerizzate e
la coseguente possibilità di mappare la distribuzione di radioisotopi nel cer-
vello, ha permesso di sviluppare la tecnica ora nota come Single Photon
Emission Computed Tomography (SPECT o SPET).
La SPECT permette di determinare la concentrazione regionale di un deter-
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
minato radionuclide in funzione del tempo. Il primo tracciante utilizzato è
stato il Tc-99m, isotopo radioattivo che emette fotoni singoli con un valore
energetico pari a 140keV ed emivita di circa sei ore. La rilevazione dei fotoni
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
singoli avviene per mezzo di una gamma camera rotante che consente di
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
ottenere un’immagine tridimensionale della distribuzione del radiotracciante.
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
I radioisotopi utilizzati nella SPECT hanno una emivita relativamente lunga
(da alcune ore ad alcuni giorni), cosa che rende più semplice e meno costosa
la loro produzione. Ciò rappresenta il principale vantaggio della SPECT
come tecnica di neuroimaging, poiché è significativamente meno dispendio-
sa della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET). Tuttavia ha una riso-
luzione spaziale e temporale limitata e non è priva di problemi legati al
rischio biologico connesso alla somministrazione di radioisotopi, in modo
particolare in caso di studi seriali.
La PET presenta due importanti vantaggi rispetto alla SPECT: una migliore
risoluzione spaziale e una maggiore sensibilità. Ciò è dovuto all’impiego di
isotopi radioattivi emittenti positroni come l’Ossigeno-15 e il Fluoro-18. I
positroni sono particelle con la stessa massa di un elettrone ma con carica
positiva, che, dopo aver percorso pochi millimetri di tessuto, si annichilano
con un elettrone dando origine a due fotoni gamma ad alta energia (511 keV)
che sono emessi con traiettoria di 180° l’uno dall’altro. Una mappa della
radioattività tissutale viene ottenuta mediante rilevatori connessi tra loro in
modo da consentire la registrazione di un segnale solo quando i due fotoni
sono rilevati entro un breve periodo di tempo da due rivelatori opposti. Poi-
ché i rivelatori registrano unicamente il sito di annichilazione, la risoluzione
di uno scanner PET è limitata dalla distanza percorsa dal positrone attraverso
i tessuti prima di incontrare l’elettrone. Ciò restringe la risoluzione massima
teorica della PET a 2-3 mm.
Gli isotopi radioattivi impiegati nella PET hanno una emivita breve, nell’or-
dine di 2-200 minuti. Questo implica che sia necessario produrre gli isotopi
in vicinanza dello scanner, impiegando un ciclotrone. Tuttavia, la breve emi-
vita significa anche la possibilità di effettuare studi dinamici delle funzioni
cerebrali con questa metodica.
Il primo studio neurofunzionale condotto con metodica PET risale al 19841.
Lo sviluppo delle tecniche di tomografia ad emissione (PET e SPECT) ha di
fatto permesso di studiare nell’uomo con metodo non invasivo la neurochi-
mica cerebrale. Ciò ha consentito di trasferire agli studi clinici molte delle
metodiche originalmente sviluppate per la ricerca preclinica nell’animale da
esperimento. Gli studi PET e SPECT di neurochimica cerebrale si basano
essenzialmente su due diverse strategie.
Il primo approccio riguarda la valutazione di variabili di funzionalità cere-
288brale quali perfusione e metabolismo regionale. Il secondo approccio preve-
de l’impiego di traccianti selettivi per il target molecolare di interesse, come
recettori, enzimi, trasportatori di membrana, da utilizzare come specifici
marcatori per lo studio dell’integrità neuronale in diverse patologie del siste-
ma nervoso centrale, o per l’approfondimento del meccanismo d’azione di
farmaci neuroattivi.
Lo sviluppo di nuovi traccianti per lo studio in vivo della neurochimica
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
mediante PET o SPECT richiede un’attenta caratterizzazione chimica, cineti-
ca e farmacologica. Caratteristiche essenziali sono: alta affinità e selettività
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
per il sito molecolare di interesse, permeabilità attraverso la barriera ema-
toencefalica, minima degradazione in sottoprodotti metabolici marcati, basso
E POTENZIALI APPLICAZIONI
legame aspecifico alle varie componenti cellulari. Inoltre, la distribuzione
anatomica e la concentrazione del target molecolare di interesse, deve essere
adeguata alla risoluzione spaziale ed alla sensibità dei tomografi. Questo è
particolarmente importante nello studio in vivo dei recettori e dei trasportato-
ri neuronali, in quanto sono espressi in quantità estremamente basse (tra le
10 e le 500 fmoli per mg di proteine tissutali) che possono variare a seconda
ESPLORAZIONE
dell’area anatomica considerata. Ad esempio i recettori dopaminergici di tipo
D2 sono presenti in concentrazioni elevate a livello dei gangli della base (fino
4:2002; 287-301
a 300-400 fmoli per mg di proteina) ma molto ridotte a livello della corteccia
(20-30 fmoli per mg di proteine). Un altro importante fattore riguarda la
distribuzione spaziale del target molecolare di interesse. Ad esempio a livello
dell’ippocampo, un’area anatomica deputata al controllo di varie funzioni
NÓOς
cognitive, esistono recettori espressi selettivamente solo in specifiche sottoa-
ree (CA1, CA2, CA3 o GD) ed altri, che pur essendo espressi uniformemen-
te, risiedono su popolazioni di neuroni che hanno funzioni cerebrali differen-
ti o addirittura opposte. Nel primo caso sarà impossibile rilevare il segnale in
quanto il volume da campionare è insufficiente, nel secondo caso l’interpre-
tazione dei risultati risulterà particolarmente complessa. Spesso a livello cor-
ticale, la distribuzione spaziale di diverse classi di recettori è di tipo laminare
e può essere continua o meno a seconda che i recettori siano espressi in uno
solo o in diversi strati corticali. Questo ovviamente può causare una netta
sottostima del segnale.
Tutte queste problematiche risultano notevolmente amplificate negli studi
SPECT a causa della minore risoluzione spaziale e accuratezza nella quanti-
ficazione dei dati.
Tra i vari sistemi di neurotrasmissione, il sistema dopaminergico risulta esse-
re quello maggiormente studiato sia a livello presinaptico che postsinaptico
con le metodiche di neuroimaging funzionale. Questo è dovuto sia al tipo di
distribuzione anatomica che alla concentrazione dei terminali dopaminergici
striatali che risulta particolarmente favorevole rispetto alla risoluzione spa-
ziale ed alla sensibilità delle metodiche PET o SPECT. Inoltre, essendo uno
dei sistemi storicamente più studiato, esiste un grosso numero di farmaci che
agiscono selettivamente sulle varie componenti regolatorie del sistema. In
particolare, sono stati sviluppati ed applicati allo studio di diverse patologie,
traccianti per lo studio dei recettori D1 ([11C]SCH23390), e D2 ([11C]raclo-
pride o [123I]IBZM), dei siti di ricaptazione della dopamina ([123I]beta-CIT,
289NÓOςς
[123I]FP-CIT; [11C]FE-CIT o [11C]FP-CIT), della sintesi ([18F]L-DOPA) e
della degradazione della dopamina ([11C]Deprenil).
Attualmente le ricerche radiochimiche sono finalizzate allo sviluppo di trac-
cianti selettivi, in grado di differenziare i cinque sottotipi di recettori dopa-
minergici (D1,D5,D2,D3,D4); alla ricerca di nuovi traccianti per la misurazio-
ne dei recettori dopaminergici extra-striatali ([11C]FLB456; [123I]Iodoepide-
pride); alla valutazione ed all’applicazione delle metodiche per gli studi in
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
vivo del rilascio di dopamina in seguito a stimoli farmacologici o comporta-
mentali mediante l’uso della [11C]raclopride o del [123I]IBZM. Quest’ultima
metodica, tutt’ora in corso di sviluppo, si basa sulla sensibilità del legame in
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
vivo di questi traccianti alle variazioni dei livelli extracellulari di dopamina.
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
In particolare un aumento dei livelli extracellulari di dopamina determina
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
una riduzione del legame in vivo del tracciante. Al contrario, una riduzione
dei livelli di dopamina, provoca un aumento di legame. Anche se non è del
tutto chiaro il meccanismo neurochimico coinvolto in tali modificazioni, una
delle ipotesi più comuni è che questi traccianti competano con la dopamina
endogena per il legame ai recettori dopaminergici e di conseguenza una
variazione di concentrazione di dopamina modifichi la frazione di tracciante
legata ai recettori. Tuttavia, altri meccanismi neurobiologici, inclusa l’inter-
nalizzazione recettoriale sono in corso di valutazione2.
Di particolare interesse è poi l’applicazione di questa strategia di indagine
allo studio della comunicazione inter-neuronale e degli effetti indotti sull’at-
tività del sistema dopaminergico da parte di farmaci attivi sul sistema stesso
come l’amfetamina (attivatore) o l’alfa-metil-para-tirosina (inibitore) o su
altri sistemi di neurotrasmissione (GABAergico, serotoninergico, glutamater-
gico)2-5. Recentemente questa strategia è stata applicata anche allo studio in
vivo della modulazione del rilascio di dopamina indotta da stimoli cognitivi
o comportamentali6 o alla valutazione dell’attività del sistema dopaminergi-
co nei pazienti schizofrenici7.
Per lo studio degli altri sistemi di trasmissione, incluso il serotoninergico ed
il colinergico, esiste un numero elevato di traccianti PET che permettono di
studiare diverse proteine neuronali espresse sia a livello pre- che post-sinap-
tico.
Solo poche molecole invece sono state caratterizzate e applicate per gli studi
SPECT. Il motivo di tale discrepanza è dovuto alla maggior facilità di intro-
durre nella struttura della molecola un atomo di C-11 o di F-18 senza alterar-
ne la funzionalità biologica, piuttosto che un atomo di I-123 caratterizzato da
un elevato ingombro sterico e da un netto aumento della lipofilia della mole-
cola in cui viene introdotto.
RILIEVI NEUROFUNZIONALI IN CORSO DI SCHIZOFRENIA
Risale alla fine degli anni Quaranta la prima applicazione di una metodica di
indagine funzionale del Sistema Nervoso Centrale finalizzata alla valutazio-
ne del flusso sanguigno e del metabolismo cerebrale nei disturbi psichiatrici.
Il lavoro di Kety e Smith8, mediante l’inalazione di protossido di azoto,
290misurò in termini quantitativi il flusso ematico cerebrale totale in un gruppo
di soggetti affetti da schizofrenia. Indipendentemente dal risultato di questo
primo studio, che non aveva peraltro evidenziato differenze significative nei
soggetti affetti da malattia rispetto ai soggetti di controllo e che presentava il
limite intrinseco di non poter indagare il flusso a livello distrettuale ma solo
in termini globali, va dato il merito agli Autori di avere stimolato il successi-
vo sviluppo di metodiche più raffinate per la misurazione del flusso ematico
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
e del metabolismo cerebrale.
I primi lavori SPECT sul flusso ematico cerebrale regionale (rCBF) in corso
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
di schizofrenia tendevano ad esaminare pazienti cronici ed a valutare i
pazienti nel cosiddetto “stato di riposo”. Il primo di questi, condotto da Ing-
E POTENZIALI APPLICAZIONI
var e Franzen a metà degli anni Settanta mediante l’iniezione intracarotidea
di Xenon 133, permise di evidenziare nei soggetti schizofrenici una riduzio-
ne del rapporto tra flusso ematico frontale e flusso cerebrale totale. Questa
anomalia di flusso inoltre risultò essere associata a variabili clinico-sintoma-
tologiche quali l’indifferenza affettiva e l’anergia9. Il riscontro di un ridotto
rCBF in condizioni di riposo (ipofrontalità) appare a tutt’oggi come il reper-
ESPLORAZIONE
to funzionale più replicato nei disturbi schizofrenici tra quelli riportati con
metodica SPECT10-14, sebbene non manchino risultati contrastanti15,16.
4:2002; 287-301
Il reperto di ipofrontalità sembra essere però evidente soprattutto durante lo
svolgimento di test cognitivi specifici per tale area. Il test più utilizzato in
questo ambito di ricerca come paradigma di attivazione è il Wisconsin Card
NÓOς
Sorting Test (WCST), test la cui esecuzione richiede l’attivazione della cor-
teccia prefrontale dorsolaterale e notoriamente deficitario nei pazienti schi-
zofrenici. Mentre nei soggetti sani l’esecuzione del test determina un aumen-
to del flusso in sede frontale, nei pazienti schizofrenici è stato evidenziato
come questo non accada se non in misura assai modesta17,18.
Figura 1. Esempio di ipofrontalità indagata con SPECT in un paziente con schizofrenia (riga
inferiore) rispetto ad un controllo sano (in alto).
291NÓOςς
Questo dato è stato successivamente replicato da diversi gruppi che hanno
utilizzato lo stesso paradigma di attivazione analizzando pazienti con schizo-
frenia sia acuta che cronica12,13,19,20. Sulla scorta di queste evidenze, altri
gruppi di ricerca hanno impiegato test cognitivi diversi dal WCST per valuta-
re le anomalie funzionali del lobo frontale in corso di schizofrenia. Studi
SPECT condotti durante l’esecuzione della Tower of London (test che attiva
la corteccia frontomesiale sinistra)21 e del Test di Fluenza Verbale (test di
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
produzione verbale che attiva le aree frontali dell’emisfero di sinistra)22 con-
fermarono come i soggetti affetti da schizofrenia si mostrino incapaci di atti-
vare normalmente la corteccia frontale. Inoltre, è stato riportato come in un
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
campione di gemelli monozigoti discordanti per schizofrenia il gemello
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
affetto mostrasse costantemente una ridotta attivazione del flusso in sede
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
frontale19,20.
Il reperto di ipofrontalità osservabile nei soggetti schizofrenici è verosimil-
mente una anomalia ad insorgenza precoce, presente sin dalle prime fasi
della malattia, come dimostrato dal riscontro delle stesse alterazioni in sog-
getti al primo ricovero o affetti da disturbo schizofreniforme valutati sia in
condizioni di riposo sia durante l’esecuzione del test (WCST)23. È necessario
sottolineare che le alterazioni funzionali a carico della corteccia frontale non
sono imputabili alla terapia con neurolettici, come dimostrato dal riscontro di
un decremento del rCBF sia in soggetti drug-naïve (soggetti mai precedente-
mente trattati con neurolettici) che drug-free (soggetti che hanno interrotto il
trattamento prima dell’ingresso nello studio)14,21,23.
Non mancano tuttavia risultati contrastanti che mostrano nello stesso tipo di
pazienti un aumento dell’uptake dei traccianti di flusso a livello della cortec-
cia prefrontale15,24.
Figura 2. Evidenza di una carente attivazione della DLPFC (riga inferiore) in un paziente con
schizofrenia (colonna destra) rispetto al cogemello monozigote sano (colonna sinistra)
(Weinberger et al., 1992).
292Sul piano sintomatologico il reperto di una riduzione del rCBF in sede fron-
tale è stata correlata con la presenza di una sintomatologia prevalentemente
negativa9,21,24. Diversamente, i sintomi positivi sono risultati correlati sia ad
un aumentato flusso sia ad un quadro di ipoperfusione frontale; la variabilità
dei pattern di flusso e metabolismo in relazione al quadro sintomatologico
potrebbe contribuire a spiegare la non uniformità dei risultati osservati in
soggetti schizofrenici.
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
Oltre alla riduzione del rCBF in sede frontale sono state descritte altre ano-
malie quali un aumentato flusso nei gangli della base in pazienti affetti da
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
schizofrenia cronica. Questo dato appare tuttavia secondario alla terapia con
farmaci antipsicotici, in quanto non evidenziabile in pazienti drug-naïve14.
E POTENZIALI APPLICAZIONI
Una riduzione del rCBF in sede temporale è stata invece dimostrata sia in
pazienti non trattati14,15, sia in pazienti sottoposti a terapia farmacologica con
neurolettici, ed è risultata correlata con la severità dei sintomi positivi25.
Gli studi di metabolismo con metodica PET in corso di schizofrenia hanno
almeno in parte confermato il rilievo di ipofrontalità in corso di schizofrenia,
evidenziando una riduzione dell’uptake del 2-deossiglucosio in condizioni di
ESPLORAZIONE
riposo26,27. Anche in questi studi non mancano dati negativi indicativi sia di
un metabolismo normale28, sia addirittura di un metabolismo aumentato in
4:2002; 287-301
pazienti schizofrenici rispetto a soggetti sani29. Inoltre, uno studio condotto
sia su un campione di soggetti schizofrenici drug-naïve sia su uno in tratta-
mento farmacologico, non ha mostrato una diminuzione del metabolismo
glucidico dei pazienti in area frontale rispetto a controlli sani30.
NÓOς
Alcuni studi PET sono stati inoltre condotti durante l’esecuzione di test
cognitivi: sono stati evidenziati sia tassi metabolici ridotti in soggetti schizo-
frenici rispetto a controlli sani nella corteccia prefrontale durante l’esecuzio-
ne di test di discriminazione uditiva31 sia una condizione di aumentato meta-
bolismo nella corteccia cerebrale dell’emisfero sinistro associato ad una
maggiore gravità sintomatologica28. A differenza di quanto osservabile in
individui sani, in corso di schizofrenia è stata inoltre evidenziata una riduzio-
ne del flusso ematico regionale della corteccia prefrontale e del talamo nel-
l’emisfero di destra durante compiti di riconoscimento visivo di oggetti ed un
incremento di rCBF nella corteccia prefrontale sinistra durante il riconosci-
mento di stimoli visivi precedentemente somministrati32.
I dati relativi al metabolismo di altre aree sottocorticali, concordemente a
quanto evidenziato dagli studi di rCBF con SPECT, riportano un aumentato
metabolismo del talamo e dei nuclei della base nei soggetti schizofrenici sot-
toposti a trattamento farmacologico, mentre i valori non si discostano da
quelli dei controlli sani in soggetti non trattati con neurolettici33,34.
L’associazione tra quadri metabolici e di flusso indagati con metodica PET e
variabili cliniche, ha evidenziato anche in questo caso una associazione tra
sintomatologia negativa e ipofrontalità in condizioni di riposo, sia in pazienti
sottoposti a trattamento farmacologico35 sia in soggetti in wash-out farmaco-
logico27,36.
Un interessante contributo a questo tipo di indagine è stato fornito dal lavoro
di Liddle e coll.37 nel quale gli Autori hanno evidenziato una correlazione tra
cluster sintomatologici osservabili in pazienti schizofrenici cronici (psycho-
293NÓOςς
motor poverty, disorganisation e reality distortion) e pattern specifici di
rCBF. La psychomotor poverty (una sindrome che include: alogia, appiatti-
mento affettivo e riduzione dei movimenti spontanei) è stata associata a una
ridotta perfusione della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra. La disor-
ganisation (che contempla i disturbi formali del pensiero ed affettività inap-
propriata) è stata ricondotta a un diminuito flusso ematico in corrispondenza
della corteccia prefrontale ventrale destra; mentre la reality distortion (deliri
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
e allucinazioni) ad un incremento della perfusione nel lobo temporale e nelle
sue strutture mesiali dell’emisfero di sinistra.
Studi PET hanno inoltre permesso di evidenziare un anomalo funzionamento
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
delle connessioni fronto-temporali in soggetti affetti da schizofrenia. A diffe-
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
renza di quanto osservabile in individui sani, nei soggetti affetti dalla malat-
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
tia non è osservabile una soppressione dell’attività della corteccia temporale
di sinistra in relazione ad un incremento dell’attività della corteccia prefron-
tale durante l’esecuzione di compiti di generazione di parole. Questo pattern
funzionale risulterebbe associato ad una analoga condizione di incremento
dell’attività corticale in sede temporale38.
Un capitolo a parte è quello dagli effetti metabolici indotti dai farmaci anti-
psicotici. I farmaci neurolettici tradizionali determinano un aumento del
metabolismo nei gangli della base33,39 ed una diminuzione del metabolismo
corticale, in particolare frontale33,39-42.
Figura 3. Variazioni di flusso in condizioni di riposo nella DLPFC indotte dopo 3 settimane
di terapia da aloperidolo (in alto) e risperidone (in basso) (Miller et al., 2001).
294Gli antipsicotici atipici determinano a loro volta una diminuzione del meta-
bolismo frontale43 ma di minore entità rispetto ai tipici44 ed un aumento di
minore entità rispetto ai tipici44 o addirittura nessun effetto43 sui gangli della
base.
Queste differenze tra farmaci tipici ed atipici contribuiscono a chiarire sia il
differente profilo di efficacia sia di collateralità di questi farmaci.
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
Benché i dati di letteratura SPECT e PET in corso di schizofrenia non siano
univoci è possibile tentare la seguente sintesi:
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
♦ in condizioni di riposo esiste un deficit metabolico in sede frontale assai
E POTENZIALI APPLICAZIONI
modesto e probabilmente per questo non evidenziabile in tutti gli studi;
♦ durante test di attivazione cognitiva di aree frontali e particolarmente pre-
frontali risulta molto più evidente il rilievo di una ridotta attivazione corti-
cale.
♦ ciò che sembra inoltre emergere da un corpo di studi sempre più vasto e
specifico è la presenza in corso di schizofrenia di pattern di attivazione
corticale anomali in relazione a diversi stimoli;
ESPLORAZIONE
♦ è dimostrata la capacità dei farmaci antipsicotici di modificare i pattern
4:2002; 287-301
metabolici cerebrali ed inoltre una diversa modulazione dei farmaci atipi-
ci rispetto agli antipsicotici convenzionali sia sul metabolismo cerebrale
sia sui pattern di attivazione corticale45.
NÓOς
RILIEVI NEUROCHIMICI E NEUROFARMACOLOGICI IN CORSO DI
SCHIZOFRENIA
Neurochimica
Come già affermato, mediante la PET o la SPECT è possibile trasferire
all’uomo protocolli sperimentali di neurochimica e neurofarmacologia che in
precedenza era possibile applicare esclusivamente a modelli animali o a studi
in vitro. Questo è di primaria importanza nello studio dell’encefalo ed in par-
ticolare nella caratterizzazione del meccanismo d’azione dei farmaci neu-
roattivi e nella comprensione delle disfunzioni molecolari presenti nelle
patologie psichiatriche. Infatti molte delle ipotesi sulle alterazioni neurochi-
miche presenti nelle malattie di origine neuropsichiatrica e sui meccanismi
d’azione dei farmaci, derivano da studi su marcatori periferici dell’attività
del SNC quali i recettori di piastrine e leucociti, da studi post-mortem su
reperti autoptici o da modelli animali di patologia.
La PET è stata ampiamente utilizzata per lo studio dell’integrità neuronale in
diverse patologie neurologiche quali le demenze, i disturbi extrapiramidali,
le epilessie e le malattie cerebrovascolari. In particolare l’uso di questa meto-
dica ha permesso di individuare specifiche alterazioni dei neuroni nigro-
striatali presenti nei diversi disturbi extrapiramidali.
Per quanto riguarda le malattie psichiatriche e in particolare la schizofrenia i
dati sinora emersi non sono affatto conclusivi. In particolare, gli studi sul
295NÓOςς
coinvolgimento di specifiche classi recettoriali come i recettori D2 per la
dopamina o 5HT2 per la serotonina, non hanno fornito particolari chiarimenti
sull’eziopatogenesi del disturbo.
Gli studi sui recettori dopaminergici D2, riassunti di recente in due studi
retrospettivi, indicano che questa classe di recettori è solo modestamente
coinvolta nella patologia nel senso di un loro incremento46,47. Allo stesso
modo anche gli studi del recettore serotoninergico 5HT2 non hanno portato a
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
risultati definitivi. Infatti, la maggior parte dei dati in vitro indicherebbero
una ridotta espressione recettoriale nella corteccia dei pazienti schizofrenici,
mentre solo uno studio PET tra quelli eseguiti sinora confermerebbero tale
riduzione48. È chiaro che in una patologia in cui la precisa definizione clinica
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
e soprattutto il raggruppamento dei pazienti in specifiche coorti sintomatolo-
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
giche è tuttora in discussione ed è ben difficile arrivare ad una chiara valuta-
zione neurochimica.
Un ulteriore problema nasce dalla disomogeneità dei disegni degli studi in
termini di sospensione del trattamento pregresso e dalle variazioni biologiche
residue indotte dai precedenti trattamenti.
Di maggior rilievo sono i risultati degli studi funzionali sul sistema dopami-
nergico utilizzando [11C]raclopride o [123I]IBZM come traccianti. Infatti, uti-
lizzando questa strategia di indagine è stato possibile confermare l’ipotesi
formulata da Grace secondo la quale nei pazienti schizofrenici sarebbe dimo-
strabile una ipersensibilità agli stimoli del sistema dopaminergico. Inoltre
l’aumentato rilascio di dopamina indotto da stimolazione con amfetamina è
correlato alla presenza di sintomatologia psicotica49. Dall’analisi dei dati
risulta che l’iperattività dopaminergica non si evidenzia nei periodi di stabi-
lizzazione farmacologica e non è indotta da modifiche secondarie ai tratta-
menti farmacologici pregressi. Secondo quanto affermato da Laruelle in una
recente revisione critica della problematica, l’iperattività osservata sarebbe la
risultante di un processo di sensibilizzazione dei neuroni dopaminergici
secondario ad una disregolazione della corteccia prefrontale2.
Aspetti farmacologici
Come si è detto, lo sviluppo della tomografia ad emissione ha permesso di
studiare in vivo i livelli di occupazione recettoriale indotti da un farmaco
somministrato in dosi terapeutiche. Gli studi di occupazione dei recettori
dopaminergici di tipo D2 condotti sui neurolettici tipici, hanno permesso di
identificare una precisa finestra terapeutica basata non sui livelli ematici rag-
giunti dallo specifico farmaco somministrato ma bensì sui livelli di occupa-
zione dei recettori D2. In particolare, usando la PET e la [11C]raclopride
come tracciante, è stata individuata una finestra terapeutica compresa tra il
60 e l’80% di occupazione D2, in grado di distinguere la soglia clinica di atti-
vità terapeutica (>60%) da quella di insorgenza degli effetti extrapiramidali
(>80%)50. Tuttavia, l’osservazione che la clozapina risulta comunque attiva
per livelli di occupazione recettoriale decisamente inferiori (20-30% a dosi
clinicamente efficaci) e la sempre maggiore diffusione di farmaci ad attività
polirecettoriale definiti come antipsicotici atipici, ha reso necessaria la rifor-
296mulazione della teoria sviluppata da Farde sull’occupazione dei recettori D2
ed ha giustificato la diffusione di numerosi studi di tomografia ad emissione
rivolti alla comprensione biologica del meccanismo d’azione degli antipsico-
tici atipici51.
Gli studi sulla correlazione in vitro tra i livelli di occupazione dei recettori
dopaminergici D2 e dei recettori serotoninergici 5HT2 e l’attività clinica dei
neurolettici52-54 portarono a formulare l’ipotesi che quello che caratterizzava
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
la nuova classe di farmaci era la doppia azione sulle due classi recettoriali.
In particolare, il simultaneo blocco D2-5HT2 e soprattutto un rapporto D2-
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
5HT2 a favore di questi ultimi, poteva spiegare sia la minore insorgenza di
effetti extrapiramidali che la maggiore attività delle nuove molecole sui sin-
E POTENZIALI APPLICAZIONI
tomi negativi.
La potenza dei neurolettici tipici e atipici, inclusi aloperidolo, risperidone,
clozapina e olanzapina, sui recettori D2 e 5HT2 ed il relativo rapporto di
occupazione recettoriale a dosi terapeutiche sono stati ampiamente studiati
in vitro e in vivo mediante PET o SPET55,56. I risultati di questi studi indica-
no che a dosi terapeutiche la frazione di recettori 5HT2 occupata dai neuro-
ESPLORAZIONE
lettici tipici è omogenea e pari a circa il 70-80%, mentre l’attività sui recet-
tori D2 è altamente eterogenea. Studi PET effettuati con raclopride hanno
4:2002; 287-301
dimostrato che la potenza dopaminergica in vivo di risperidone e olanzapina
(66% e 80%) è nettamente superiore a quella della clozapina (16%) ed
hanno portato ad ipotizzare che l’elevato rapporto 5HT2/D2 osservato nel
caso della clozapina potesse spiegarne la bassa incidenza di effetti extrapira-
NÓOς
midali57,58. Tuttavia il coinvolgimento dei recettori 5HT2 nella protezione
dall’insorgenza di effetti extrapiramidali è stato recentemente criticato da
diversi autori59-61. Diverse ipotesi che potessero spiegare il particolare mec-
canismo d’azione di questa eterogenea classe di composti sono state via via
formulate. Oltre che all’attività sui recettori 5HT2a, sono state considerate la
selettività regionale sui recettori dopaminergici espressi a livello delle affe-
renze dopaminergiche mesocorticali. Tuttavia questa ipotesi è tuttora in
discussione: dagli studi disponibili risulta infatti sia una azione selettiva da
parte degli atipici sui recettori corticali che una totale mancanza di
selettività62-67.
Infine Kapur e Seeman hanno proposto di recente che il fattore biologico
che caratterizza gli antipsicotici atipici - e potrebbe spiegare sia la ridotta
incidenza di effetti extrapiramidali che l’attività clinica sui sintomi negativi -
è la loro rapida cinetica di dissociazione recettoriale59. Secondo gli autori,
questo fattore consentirebbe di mantenere una attivazione “fisiologica” del
recettore senza raggiungere livelli che potrebbero provocare effetti motori.
Questa ipotesi deriva oltre che da studi in vitro anche da studi in vivo sulle
cinetiche di rilascio della prolattina e da studi PET di cinetica di legame.
Infatti, considerando ad esempio la cinetica di occupazione recettoriale della
quetiapina si osserva che, mentre all’inizio questo farmaco blocca circa il
67% di recettori D2, a 12 ore dalla somministrazione i livelli di occupazione
recettoriale scendono drasticamente al disotto del 20-30% arrivando quindi a
quelli osservati per la clozapina. Questa ipotesi escluderebbe tuttavia qual-
siasi ruolo dei recettori 5HT2 nell’attività terapeutica degli atipici.
297NÓOςς
In conclusione, il blocco D2 selettivo sarebbe necessario e sufficiente, se
associato ad una rapida cinetica di dissociazione, a spiegare la cosiddetta
“atipicità” dei neurolettici più recenti. È chiaro che, data l’eterogenea attività
biologica di queste molecole, ben difficilmente potranno essere formulate
ipotesi conclusive fino a che non verrà indagato il loro effetto molecolare
diretto o indiretto esercitato su diversi sistemi di trasmissione o su specifiche
sottoclassi recettoriali che man mano vengono identificate come possibili
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
target neurochimici67,68.
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
Bibliografia
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
1. Fox PT, Mintun MA, Raichle ME, Herscovitch PA. Noninvasive Approach to Quantitative
Functional Brain Mapping with H215O and Positron Emission Tomography. J Cereb Blood
Flow Metab 1984; 4: 329-33.
2. Laruelle M. Imaging synaptic neurotransmission with in vivo binding competition techni-
ques: a critical review. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20(3): 423-51.
3. Moresco RM, Loc’h C, Ottaviani M, et al. Effects of dopamine on the in vivo binding of
dopamine D2 receptor radioligands in rat striatum. Nucl Med Biol 1999; 26(1): 91-8.
4. Dewey SL, Smith GS, Logan J, et al. Effects of central cholinergic blockade on striatal
dopamine release measured with positron emission tomography in normal human subjects.
Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90(24): 11816-20.
5. Dewey SL, Smith GS, Logan J, et al. GABAergic inhibition of endogenous dopamine
release measured in vivo with 11C-raclopride and positron emission tomography. J Neurosci
1992; 12(10): 3773-80.
6. Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, et al. Evidence for striatal dopamine release during a
videogame. Nature 1998; 393(6682): 266-8.
7. Laruelle M. The role of endogenous sensitization in the pathophysiology of schizophrenia:
implications from recent brain imaging studies. Brain Res Brain Res Rev 2000; 31(2-3): 371-
84.
8. Kety SS, Woodford RB, Harmell MH, Freyhan FA, Apel KE, Smith CF. Cerebral blood
flow and metabolism in schizophrenia: the effects of barbiturate semi-narcosis, insulin coma
and electroshock. Am J Psychiatry 1948; 104: 765-770.
9. Ingvar DH, Frenzen G. Abnormalitis of cerebral blood flow distribution in patients with
chronic in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1974; 50: 425-62.
10. Andreasen NC. Evaluation of brain imaging techniques in mental illness. Annu Rev Med
1988; 39: 335-45.
11. Wood FB, Flowers DL. Hypofrontal vs hypo-Sylvian blood flow in schizophrenia. Schi-
zophr Bull 1990; 16: 413-24.
12. Paulman RG, Devous MD Sr, Gregory RR, et al. Hypofrontality and cognitive impairment
in schizophrenia: dynamic single-photon tomography and neuropsychological assessment of
schizophrenic brain function. Biol Psychiatry 1990; 27(4): 377-99.
13. Rubin P, Vorstrup S, Hemmingsen R, et al. Neurological abnormalities in patients with
schizophrenia or schizophreniform disorder at first admission to hospital: correlations with
computerized tomography and regional cerebral blood flow findings. Acta Psychiatr Scand
1994; 90(5): 385-90.
14. Vita A, Bressi S, Perani D, et al. High-resolution SPECT study of regional cerebral blood
flow in drug-free and drug-naïve schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152(6): 876-
82.
15. Catafau AM, Parellada E, Lomena FJ, et al. Prefrontal and temporal blood flow in schi-
zophrenia: resting and activation technetium-99m-HMPAO SPECT patterns in young neuro-
leptic-naive patients with acute disease. J Nucl Med 1994; 35(6): 935-41.
29816. Parellada E, Catafau AM, Bernardo M, Lomena F, Catarineu S, Gonzalez-Monclus E. The
resting and activation issue of hypofrontality: a single photon emission computed tomography
study in neuroleptic-naive and neuroleptic-free schizophrenic female patients. Biol Psychiatry
1998; 44(8): 787-90.
17. Weinberger DR, Berman KF, Zec RF. Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal
cortex in schizophrenia. I. Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 1986;
43(2): 114-24.
18. Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of the dorsolateral
prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
mechanisms. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 609-15.
19. Berman KF, Torrey EF, Daniel DG, Weinberger DR. Regional cerebral blood flow in
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
monozygotic twins discordant and concordant for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1992;
49(12): 927-34.
E POTENZIALI APPLICAZIONI
20. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Evidence of dysfunction of a pre-
frontal-limbic network in schizophrenia: a magnetic resonance imaging and regional cerebral
blood flow study of discordant monozygotic twins. Am J Psychiatry 1992; 149(7): 890-7.
21. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, et al. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and
in patients with chronic schizophrenia. Assessment with xenon 133 single-photon emission
computed tomography and the Tower of London. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(12): 943-58.
22. Lewis SW, Ford RA, Syed GM, Reveley AM, Toone BK. A controlled study of 99mTc-
HMPAO single-photon emission imaging in chronic schizophrenia. Psychol Med 1992; 22(1):
ESPLORAZIONE
27-35.
4:2002; 287-301
23. Rubin P, Holm S, Friberg L, et al. Altered modulation of prefrontal and subcortical acti-
vity in newly diagnosed schizophrenia and schizophreniform disorder. Arch Gen Psychiatry
1991; 48: 987-95.
24. Ebmeier KP, Blackwood DH, Murray C, et al. Single-photon emission computed tomo-
graphy with 99mTc-exametazime in unmedicated schizophrenic patients. Single-photon emis-
NÓOς
sion computed tomography with 99mTc-exametazime in unmedicated schizophrenic patients.
Biol Psychiatry 1993; 33(7): 487-95.
25. Klemm E, Danos P, Grunwald F, Kasper S, Moller HJ, Biersack HJ. Temporal lobe
dysfunction and correlation of regional cerebral blood flow abnormalities with psychopatho-
logy in schizophrenia and major depression - a study with single photon emission computed
tomography. Psychiatry Res 1996; 68(1): 1-10.
26. Buchsbaum MS, Haier RJ, Potkin SG, et al. Frontostriatal disorder of cerebral metabolism
in never-medicated schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(12): 935-42.
27. Wolkin A, Sanfilipo M, Wolf AP, Angrist B, Brodie JD, Rotrosen J. Negative symptoms
and hypofrontality in chronic schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(12): 959-65.
28. Gur RE, Resnick SM, Gur RC. Laterality and frontality of cerebral blood flow and meta-
bolism in schizophrenia: relationship to symptom specificity. Psychiatry Res 1989; 27(3):
325-34.
29. Cleghorn JM, Garnett ES, Nahmias C, et al. Increased frontal and reduced parietal glucose
metabolism in acute untreated schizophrenia. Psychiatry Res 1989; 28(2): 119-33.
30. Gur RE, Resnick SM, Alavi A, et al. Regional brain function in schizophrenia. I. A posi-
tron emission tomography study. Arch Gen Psychiatry 1987; 44(2): 119-25.
31. Cohen RM, Semple WE, Gross M, et al. Dysfunction in a prefrontal substrate of sustained
attention in schizophrenia. Life Sci 1987; 40(20): 2031-9.
32. Heckers S, Curran T, Goff D, et al. Abnormalities in the thalamus and prefrontal cortex
during episodic object recognition in schizophrenia. Biol Psychiatry 2000; 48(7): 651-7.
33. Buchsbaum MS, Wu JC, DeLisi LE, et al. Positron emission tomography studies of basal
ganglia and somatosensory cortex neuroleptic drug effects: differences between normal con-
trols and schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1987; 22(4): 479-94.
34. Szechtman H, Nahmias C, Garnett ES, et al. Effect of neuroleptics on altered cerebral glu-
cose metabolism in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1988; 45(6): 523-32.
35. Suzuky M, Kurachi M, Kawasaki Y, Kiba K, Yamaguchi N. Left hypofrontality correlates
with blunted affect in schizophrenia. Japan J Psychiatry Neurol 1992; 46: 653-7.
299NÓOςς
36. Tamminga CA, Thaker GK, Buchanan R, et al. Limbic system abnormalities identified in
schizophrenia using proton emission tomography with fluorodeoxiglucose and neocortical
alterations with deficit syndrome. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 522-30.
37. Liddle PF, Herold S, Fletcher P, Friston KJ, Silbersweig D, Frith CD. A PET study of
word generation in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992; 160: 179-86.
38. Frith CD, Friston KJ, Herold S, et al. Regional brain activity in chronic schizophrenic
patients during the performance of a verbal fluency task. Br J Psychiatry 1995; 167(3): 343-9.
39. Wolkin A, Jaeger J, Brodie JD, et al. Persistence of cerebral metabolic abnormalities in
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
chronic schizophrenia as determined by positron emission tomography. Am J Psychiatry
1985; 142(5): 564-71.
40. DeLisi LE, Holcomb HH, Cohen RM, et al. Positron emission tomography in schizophre-
nic patients with and without neuroleptic medication. J Cereb Blood Flow Metab 1985; 5(2):
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
201-6.
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
41. Wolkin A, Sanfilipo M, Duncan E, et al. Blunted change in cerebral glucose utilization
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
after haloperidol treatment in schizophrenic patients with prominent negative symptoms. Am
J Psychiatry 1996; 153(3): 346-54.
42. Cohen RM, Nordahl TE, Semple WE, Andreason P, Litman RE, Pickar D. The brain
metabolic patterns of clozapine - and fluphenazine- treated patients with schizophrenia during
a continuous performance task. Arch Gen Psychiatry 1997; 54(5): 481-6.
43. Liddle PF, Lane CJ, Ngan ETG. Immediate effects of risperidone on cortico-sriato-thala-
mic loops and the hippocampus. Br J Psychiatry 2000; 177: 402-7.
44. Miller D, Andreasen NC, O’Leary DS, Watkins GL, Boles Ponto LL, Hichwa RD. Com-
parison of the effects of risperidone and haloperidol on regional cerebral blood flow in schi-
zophrenia. Biol Psychiatry 2001; 49 (8): 704-15.
45. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams S, Sharma T. Differences in
frontal cortical activation by a working memory task after substitution of risperidone for typi-
cal antipsychotic drugs in patients with schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:
13432-7.
46. Zakzanis KK, Hansen KT. Dopamine D2 densities and the schizophrenic brain. Schizophr
Res 1998; 32(3): 201-6.
47. Laruelle, M. Imaging dopamine transmission in schizophrenia. A review and meta- analy-
sis. Q J Nucl Med 1998; 42(3): 211-21.
48. Soares JC, Innis RB. Neurochemical brain imaging investigations of schizophrenia. Biol
Psychiatry 1999; 46(5): 600-15.
49. Breier A. Serotonin, schizophrenia and antipsychotic drug action. Schizophr Res 1995;
14(3): 187-202.
50. Farde L, Nordstrom AL, Wiessel FA, et al. Positron emission tomographic analysis of
central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics
and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(7): 538-
44.
51. Nyberg S, Nilsson U, Okubo Y, Halldin C, Farde L. Implications of brain imaging for the
management of schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13 (Suppl 3): S15-20.
52. Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. Classification of typical and atypical antipsychotic
drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J Pharmacol Exp Ther
1989; 251(1): 238-46.
53. Meltzer HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action. Neuropsychopharma-
cology 1999; 21(2 Suppl): 106S-115S.
54. Stockmeier CA, Di Carlo JJ, Zhang Y, Thompson P, Meltzer HY. Characterization of
typical and atypical antipsychotic drugs based on in vivo occupancy of serotonin2 and dopa-
mine2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 1993; 266(3): 1374-84.
55. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and
D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psy-
chiatry 1999; 156(2): 286-93.
56. Kapur S. 5-HT2 antagonism and EPS benefits: is there a causal connection? Psychophar-
macology (Berl) 1996; 124(1-2): 35-9.
30057. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, et al. 5-HT2 and D2 receptor occupancy of olanza-
pine in schizophrenia: a PET investigation. Am J Psychiatry 1998; 155(7): 921-8.
58. Nordstrom AL, Farde L, Nyberg S, Karlsson P, Halldin C, Sedvall G. D1, D2, and 5-HT2
receptor occupancy in relation to clozapine serum concentration: a PET study of schizophre-
nic patients [see comments]. Am J Psychiatry 1995; 152(10): 1444-9.
59. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the
action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001; 158(3): 360-9.
60. Seeman P, Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little or no Parkinsonism bind
more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet, occupy high levels of these receptors.
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
Molecular Psychiatry 1998; 3: 123-34.
61. Seeman P, Van Tol HH. Deriving the therapeutic concentrations for clozapine and halope-
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
ridol: the apparent dissociation constant of a neuroleptic at the dopamine D2 or D4 receptor
varies with the affinity of the competing radioligand. Eur J Pharmacol 1995; 291(2): 59-66.
E POTENZIALI APPLICAZIONI
62. Farde L, Suhara T, Nyberg S, et al. A PET-study of [11C]FLB 457 binding to extrastriatal
D2-dopamine receptors in healthy subjects and antipsychotic drug-treated patients. Psy-
chopharmacology (Berl) 1997; 133(4): 396-404.
63. Talvik M, Nordstrom AL, Nyberg S, et al. No support for regional selectivity in clozapi-
ne-treated patients: a PET study with [(11)C]raclopride and [(11)C]FLB 457. Am J Psychiatry
2001; 158(6): 926-30.
64. Stephenson CM, Bigliani V, Jones HM, et al. Striatal and extra-striatal D(2)/D(3) dopami-
ESPLORAZIONE
ne receptor occupancy by quetiapine in vivo. [(123)I]-epidepride single photon emission
tomography(SPET) study. Br J Psychiatry 2000; 177: 408-15.
4:2002; 287-301
65. Bigliani V, Mulligan RS, Acton PD, et al. Striatal and temporal cortical D2/D3 receptor
occupancy by olanzapine and sertindole in vivo: a [123I]epidepride single photon emission
tomography (SPET) study. Psychopharmacology (Berl) 2000; 150(2): 132-40.
66. Xiberas X, Martinot JL, Mallet L, et al. Extrastriatal and striatal D(2) dopamine receptor
blockade with haloperidol or new antipsychotic drugs in patients with schizophrenia. Br J
NÓOς
Psychiatry 2001; 179: 503-8.
67. Carlsson A. The current status of the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsy-
chopharmacology 1988; 1(3): 179-86.
68. Carlsson A, Waters N, Carlsson ML. Neurotransmitter interactions in schizophrenia -the-
rapeutic implications. Biol Psychiatry 1999; 46(10): 1388-95.
301Puoi anche leggere
