INVECCHIAMENTO LONGEVITÀ E ATEROSCLEROSI - SISA
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ATEROSCLEROSI - Numero Monografico - Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2021; 12 (1): 27-34
INVECCHIAMENTO
INVECCHIAMENTO
LONGEVITÀ E ATEROSCLEROSI
MARCO BERTOLOTTI, STEFANIA MAGGI
Introduzione e aspetti demografici miglioramenti negli ambiti della cura e del-
la prevenzione delle malattie, con conse-
L’invecchiamento di una popolazione è guente riduzione della mortalità e variazio-
un processo legato al cambiamento nel ne nella composizione delle cause di mor-
tempo delle dimensioni relative delle coor- te, hanno permesso uno spostamento della
ti di individui più giovani e più anziani, che mortalità nelle età più avanzate, favorendo
si traduce nell’aumento della percentuale la longevità tra gli anziani. Infine, la migra-
di persone anziane sul totale. Nel mondo, torietà influenza l’invecchiamento di una
la percentuale di persone ultrasessantacin- popolazione in funzione della struttura per
quenni sul totale della popolazione rappre- età di immigrati ed emigrati.
senta il 9,3% nel 2020, e dovrebbe superare L’invecchiamento demografico della po-
il 16% nel 2050 (1); in Italia, le corrispon- polazione può essere visualizzato grafica-
denti percentuali sono pari al 23% nel 2020 mente considerando le piramidi delle età
e al 36% nel 2050. È chiaro che l’invecchia- (Figura 1).
mento della popolazione, in Italia come in
altri paesi industrializzati, costituisce la Fecondità
forza demografica più impattante a livello Il tasso di fecondità descrive il numero
socio-economico della prima metà del XXI medio di figli che ciascuna donna genera
secolo (2), avendo rilevanti ripercussioni durante la sua intera vita feconda (ovvero
sulla sostenibilità dei sistemi pensionistici tra i 15 e i 49 anni). La riduzione del tasso
e sulla composizione della popolazione in di fecondità, che secondo le stime delle Na-
età lavorativa (3), sulla domanda di assi- zioni Unite è evidente a livello mondiale (si
stenza sanitaria e sociale (4). è dimezzato il numero medio di figli per
Da un punto di vista demografico, l’in- donna, passando dai circa 5 figli negli anni
vecchiamento della popolazione è funzione ’50 ai 2,5 negli anni 2015-2020 (1)), è netta
delle variazioni temporali di tre fattori: fe- anche in Italia, dove il tasso di fecondità
condità, mortalità e migratorietà. Il calo totale si è ridotto da 2,3 figli per donna nel
della fecondità si traduce nella contrazione 1952 a 1,2 nel 1995 (valore più basso), per
della dimensione iniziale delle generazioni poi risalire fino a 1,3 nel 2019 (5), valore
e nella riduzione del numero di donne in molto inferiore rispetto ai 2,1 figli per don-
età fertile, che incide a sua volta sul poten- na che garantirebbero il ricambio delle ge-
ziale sviluppo delle nuove generazioni. I nerazioni.
Marco Bertolotti, Stefania Maggi
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Figura 1 - Piramide delle età, mondo e Italia (anni 1950 e 2020).
Mortalità Oceania di circa 2,8 milioni di persone/an-
A livello mondiale, tra il 2000 e il 2018 la no (1). La migratorietà influenza la struttu-
speranza di vita alla nascita è aumentata da ra demografica delle popolazioni in funzio-
65 a 70 anni per i maschi e da 70 a 75 anni ne dell’età d’immigrati ed emigrati; nel bre-
per le femmine (Figura 2). In Italia, in par- ve periodo l’immigrazione può portare a un
ticolare, la speranza di vita alla nascita è ringiovanimento della struttura per età, ma
passata da 76 anni nel 2000 a 81 nel 2019 nel lungo periodo si traduce in un aumento
per i maschi, e da 82 a 85 anni per le fem- della popolazione anziana, con vulnerabilità
mine (5). Le proiezioni elaborate dall’I- e comorbidità spesso maggiori che negli
STAT prevedono che la speranza di vita anziani dei paesi di accoglienza.
alla nascita aumenti ulteriormente, arri-
vando nel 2050 a 85 anni per i maschi e 89 Longevità e speranza di vita
per le femmine (scenario mediano). La speranza di vita alla nascita è un in-
dicatore importante soprattutto nei paesi
Migratorietà demograficamente “giovani”; di fronte al
Le Nazioni Unite stimano che tra il 2000 progressivo invecchiamento demografico
e il 2015 ci sia stata una migrazione da pae- della società, la speranza di vita perde
si a basso o medio reddito verso paesi ad d’importanza perché non tiene conto
elevato reddito di Europa, Nord America e dell’incremento delle patologie cronico-Invecchiamento - Invecchiamento longevità e aterosclerosi
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degenerative non letali soprattutto tra i più
anziani, che però spesso conducono a una
progressiva limitazione funzionale e alla
perdita dell’autonomia. È importante quin-
di considerare indicatori che permettano
di capire se l’allungamento della vita sia
accompagnato anche da un incremento
del tempo vissuto in condizione di buona
salute o libera da disabilità. Le Health Ex-
pectancies sono una classe d’indicatori che
esprimono l’aspettativa di vita in un deter-
minato stato di salute (con patologia, disa-
bilità, o in uno stato di salute autopercepi-
to), combinando informazioni sulla morta-
lità ad altre sulla morbidità. Il modello ge-
nerale di health transitions su cui si basa-
Figura 2 - Speranza di vita alla nascita, per genere (mondo; Italia).
no è stato definito dall’Organizzazione Fonte: elaborazioni CNR su stime United Nations
Fonte: elaborazioni CNR su stime United Nations.
Mondiale della Sanità nel 1984 distinguen-
do alle varie età (6):
a) la speranza di vita residua, che permet- salute. L’andamento negativo dell’aspettati-
te di calcolare la life expectancy; va di vita in buona salute è legato ad una
b) la speranza di vita in condizione libera da molteplicità di variabili, molte delle quali
disabilità “disability-free life expectancy”; dovute allo stile di vita e all’aumento dell’o-
c) la speranza di vita libera da patologie besità e del diabete in tutte le fasce di età
croniche “life expectancy without chro- della nostra popolazione.
nic disease”.
Stime relative alla speranza di vita libera
Alterazioni dell’omeostasi
da disabilità per l’Europa, dimostrano che
del colesterolo in corso
circa l’80% della vita di ciascun individuo
di invecchiamento
viene vissuta in condizione libera da disabi-
lità, con differenze notevoli tra i vari paesi; Le modificazioni del metabolismo del
le donne hanno una condizione meno favo- colesterolo che si associano all’invecchia-
revole rispetto agli uomini, e possono a- mento sono conosciute solo in parte, in
spettarsi di vivere, in media, 19 anni della considerazione della scarsità di dati speri-
loro vita con qualche tipo di disabilità, ri- mentali diretti, soprattutto nell’uomo (8).
spetto ai 15 anni degli uomini (7). Tuttavia, Studi epidemiologici hanno evidenziato
la comparabilità tra paesi e nel tempo di una tendenza verso un aumento dei livelli
questi dati è limitata dal fatto che le infor- circolanti di colesterolo totale e colestero-
mazioni sulla disabilità sono auto-riferite e lo-LDL. Questo risulta particolarmente evi-
possono essere influenzate da caratteristi- dente dalla mezza età sino alla settima de-
che sociali e culturali. cade; nel grande anziano i livelli di coleste-
In Italia, mentre l’aspettativa di vita ha rolemia tendono a raggiungere un plateau
continuato ad aumentare nell’ultimo seco- o addirittura a ridursi (9). Studi di analisi
lo, dal 2004 al 2016, si è assistito ad una isotopica hanno evidenziato una riduzione
diminuzione di 2,5 anni vissuti in buona del turnover delle LDL con l’invecchia-Marco Bertolotti, Stefania Maggi
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mento, dato coerente con le modificazioni tazione di LDL dal plasma. Questo potreb-
dei livelli circolanti. be coinvolgere i delicati meccanismi di re-
In teoria, alterazioni in una, o più, delle golazione intracellulare della trascrizione
vie metaboliche che controllano il bilancio di proteine ed enzimi chiave. Tali alterazio-
di colesterolo nell’organismo potrebbero ni, peraltro, non sembrano avere un impat-
giocare un ruolo causale in questo senso. to di rilievo sull’efficacia dei farmaci ipoco-
Non sono disponibili evidenze dirette lesterolemizzanti, come sarà accennato in
sugli effetti esercitati dall’invecchiamento seguito.
sull’assorbimento intestinale di colesterolo
nell’uomo e anche i dati nell’animale sono
Invecchiamento e aterogenesi
contrastanti. Evidenze indirette provengo-
no dall’analisi dei livelli plasmatici di idros- L’aterosclerosi può essere considerata
sisteroli, quali sitosterolo e campesterolo, una malattia associata all’invecchiamento,
come markers dell’efficienza dell’assorbi- nel senso che l’età avanzata rappresenta di
mento intestinale. Questi dati suggerisco- per sé un fattore di rischio per il suo svilup-
no che l’assorbimento di colesterolo sia i- po e la sua progressione.
nalterato o ridotto nell’invecchiamento (8). Le modificazioni nel metabolismo del co-
Per quanto riguarda la sintesi, dall’ana- lesterolo e nei livelli di colesterolemia pre-
lisi dei precursori circolanti (rapporto lato- cedentemente citate possono sicuramente
sterolo/colesterolo) questa risulta ridotta essere implicate in questo fenomeno, così
o inalterata, in corso di invecchiamento; come la aumentata prevalenza del diabete
anche in questo caso le alterazioni metabo- mellito di tipo 2 e di ipertensione arteriosa,
liche paiono meno pronunciate nelle fasce soprattutto sistolica. In altre parole, tutti i
di età più avanzata (9). Appare pertanto fattori di rischio cardiovascolare noti tendo-
improbabile che le alterazioni dell’assorbi- no ad avere un impatto particolarmente si-
mento o della sintesi possano essere alla gnificativo nelle fasce di età avanzata.
base dell’aumento osservato dei livelli di L’invecchiamento di per sé porta a mo-
colesterolemia. dificazioni della parete vascolare anche in-
Anche gli studi condotti sulla sintesi di dipendentemente dalla insorgenza di atero-
acidi biliari, principale via metabolica di de- sclerosi: l’aumento dello spessore miointi-
gradazione del colesterolo, hanno fornito male e la perdita di elasticità conducono ad
dati discrepanti, prevalentemente in rap- un aumento della rigidità vascolare, impor-
porto ai diversi contesti clinico-sperimen- tante causa dell’ipertensione arteriosa si-
tali, mostrando in alcuni casi una riduzione stolica frequentemente riscontrata nella
legata all’invecchiamento e, in altri, l’assen- popolazione anziana. Questo si associa ad
za di effetti significativi (8). una riduzione nel numero delle cellule mu-
Le alterazioni del metabolismo del cole- scolari lisce della parete vascolare, ad un
sterolo associate all’invecchiamento sono aumento nei depositi di collagene e a una
riassunte nella Figura (3). Con il limite del- diminuzione del contenuto di elastina (10).
la estrema scarsità di dati diretti, si potreb- L’ipertensione a sua volta può fornire
be configurare, finalisticamente, uno sce- un ulteriore stimolo alla produzione di col-
nario di ridotto fabbisogno di colesterolo lagene e alla alterazione della funzionalità
tale da condizionare una riduzione dei pro- vascolare.
cessi di sintesi, di degradazione ad acidi Inoltre, l’aterosclerosi si caratterizza
biliari e, allo stesso modo, una ridotta cap- per la presenza di fenomeni suggestivi diInvecchiamento - Invecchiamento longevità e aterosclerosi
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un invecchiamento cellulare prematuro.
Gli aspetti di “senescenza” a livello vascola- FEGATO
re sono caratterizzati da riduzione della pro- Captazione LDL
liferazione cellulare, arresto della crescita, Pool
Conversione
ad acidi biliari
aumento dei processi di apoptosi e di dan- Intracellulare
no a livello del DNA cellulare, modificazio-
ni epigenetiche e accorciamento dei telo- Sintesi
meri (10).
La ridotta proliferazione di cellule mu-
scolari lisce si associa ad una ridotta rispo-
sta a mitogeni quali insulin growth factor 1
(IGF-1), i cui livelli circolanti, lo ricordia- Assorbimento
mo, si riducono con l’avanzare dell’età. Da-
ti della letteratura recente sembrano sotto-
lineare la presenza di una disfunzione a INTESTINO TENUE
carico delle cellule progenitrici endoteliali,
verosimili precursori delle cellule endote- Figura 3 - Alterazioni del metabolismo del colesterolo associate
all’invecchiamento.
liali e muscolari presenti a livello vascolare.
Nell’invecchiamento vascolare è stato
inoltre descritto un aumento dei marcatori mina A - lamina A, che verosimilmente con-
di apoptosi, sia a livello delle cellule vasco- tribuiscono alla progressione dei fenomeni
lari che all’interno della placca aterosclero- aterosclerotici.
tica. Inoltre nell’invecchiamento, a livello va-
Un altro aspetto di crescente interesse scolare, si riscontra una aumentata espres-
è rappresentato dall’analisi dei telomeri, sione di molecole proinfiammatorie e di
regioni terminali di cromosomi composte fattori che promuovono la migrazione ed
da ripetizioni nucleotidiche (TTAGGG), adesione di leucociti. Questo processo fa-
che svolgono una funzione protettiva nei vorisce la captazione di lipoproteine atero-
confronti del deterioramento dei geni. La gene che, in un contesto proinfiammatorio,
lunghezza e la funzione dei telomeri sono favorisce la formazione della placca atero-
regolate dalla interrelazione fra diversi masica, e contribuisce altresì alla sua insta-
prodotti genici, fra cui l’enzima telomerasi. bilità.
Negli elementi cellulari di placche atero- Fra le molecole maggiormente implica-
sclerotiche è evidente un accorciamento te nei fenomeni flogistici associati alla ate-
dei telomeri, fenomeno costantemente as- rogenesi sono sicuramente alcune citochi-
sociato con l’invecchiamento. Il ruolo cau- ne, in particolare IL-1beta e IL-6. È stato
sale di questa alterazione non è ancora anche postulato un ruolo da parte della
completamente conosciuto, e rappresenta aumentata espansione clonale di precurso-
un importante oggetto di studio anche in ri mieloidi, in corso di invecchiamento, con
funzione della potenziale individuazione di un effetto proinfiammatorio che potrebbe
“targets” farmacologici. coinvolgere IL-6 (11). Sono state descritte
Nell’invecchiamento vascolare sono sta altresì alterazioni della funzione mitocon-
te descritte anche alterazioni nei meccani- driale (11).
smi di protezione e riparazione del DNA, Alla luce degli stretti rapporti fra flogosi
associate ad alterazioni del sistema prela- e invecchiamento, negli ultimi anni si è fat-Marco Bertolotti, Stefania Maggi
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zione sufficiente a conferire un livello ele-
Progressione dell’aterosclerosi vato o molto elevato di rischio.
Un elemento comune a quasi tutti que-
Invecchiamento sti strumenti è il range di età limitato, che
li rende poco applicabili alle fasce di età più
avanzate. In realtà la nuova versione 2019
delle linee guida Europee estende la scala
sino a 70 anni, consentendo di includere
una significativa fascia di soggetti “giovani
Fattori favorenti la progressione e l’instabilità della placca anziani”. Altre carte di rischio utilizzate da
• Ipertensione Arteriosa •
•
Citochine infiammatorie (IL-6, IL-1β)
Fattori di adesione (ICAM-1, VCAM-1)
Società Scientifiche anglo-americane han-
• Ipercolesterolemia
• Diabete mellito • Disfunzione endoteliale no esteso il range di età oltre questa soglia,
• Apoptosi VSMC
• Stress ossidativo ma la loro applicabilità alla nostra popola-
•
•
Alterati meccanismi di riparazione DNA
Accorciamento dei telomeri
zione è dubbia. Per ovviare a questo pro-
• Alterazioni microbiota intestinale blema è stata anche derivata, dallo strato di
pazienti ultrasessantacinquenni della popo-
Figura 4 - Fattori favorenti l’aterogenesi in corso di invecchiamento.
lazione Europea del progetto SCORE, una
carta di rischio per soggetti anziani, (SCO-
to largo Il concetto di “inflammageing” che RE OP), in cui i parametri della funzione
sembra avere un ruolo rilevante anche nei sono stati ricalcolati in modo specifico (8).
processi aterogenetici (12). Oltre ai fattori In effetti l’impatto dei principali fattori
accennati in precedenza, alterazioni del mi- come reali determinanti del rischio cardio-
crobioma intestinale sembrano giocare un vascolare in pazienti anziani è stato messo
ruolo rilevante, sia sul versante metabolico in dubbio da alcune evidenze della letteratu-
che vascolare. ra, che in alcune situazioni hanno documen-
La Figura 4 schematizza alcune fra le tato una curva “J-shaped” per alcune di que-
principali molecole coinvolte nel processo ste variabili (colesterolemia, pressione si-
di aterogenesi, e che risultano particolar- stolica). Per quanto riguarda la colesterole-
mente espresse in corso di invecchiamento. mia è ragionevole pensare che il contributo
al rischio cardiovascolare sia ridotto nell’età
avanzata, ma solamente in termini relativi,
Valutazione del rischio
mentre l’apporto in valore assoluto sia man-
cardiovascolare nell’anziano
tenuto, come dimostrato anche da studi cli-
Le carte e i motori di rischio più comu- nici di intervento (vedi dopo). Inoltre, non
nemente utilizzati includono tutti l’età, co- sono disponibili evidenze certe per la popo-
me variabile significativamente associata lazione grande anziana (oltre gli 80 anni).
ad un aumento del rischio. A questi si ag-
giungono i fattori di rischio “classici”: ses-
Aspetti terapeutici
so, fumo di sigaretta, colesterolemia totale,
pressione arteriosa sistolica. Le carte di La prevenzione dei fenomeni associati
rischio Europee del progetto SCORE, a cui all’invecchiamento a livello vascolare e il
fanno riferimento le linee guida Europee e trattamento delle complicanze si basano
anche gli strumenti normativi per la pre- sul trattamento dei principali fattori di ri-
scrivibilità (note AIFA) (8) non includono schio. La corretta gestione dell’ipertensio-
il diabete mellito, in quanto di per sé condi- ne arteriosa sistolica, del diabete mellito eInvecchiamento - Invecchiamento longevità e aterosclerosi
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dell’ipercolesterolemia, anche prima del tate, ma appare ragionevole un approccio
raggiungimento dell’età geriatrica, rappre- che tenga in considerazione sia la stima del
senta sicuramente un’arma importante rischio cardiovascolare (vedi paragrafo
(13), così come l’uso di antiaggreganti pia- precedente) che la condizione di fragilità
strinici quando indicato. del paziente anziano (8, 13). A questo pro-
L’adozione di corrette norme di stile di posito può avere un ruolo l’uso di ezetimi-
vita (dieta equilibrata con limitazione di be, anche allo scopo di limitare il dosaggio
grassi saturi, sale e zuccheri semplici, atti- della statina. I dati con inibitori di PCSK9
vità fisica regolare, abolizione del fumo) è (alirocumab, evolocumab) sono limitati ma
fondamentale anche se dobbiamo ricorda- sembrano incoraggianti.
re che nelle persone anziane l’adesione Riguardo alla componente infiammato-
può essere difficile per ragioni oggettive, ria della aterogenesi, precedentemente ac-
quali limitazioni motorie o problemi nell’a- cennata, sono estremamente stimolanti i
limentazione. dati che mostrano una prevenzione cardio-
La terapia farmacologica si avvale dei vascolare utilizzando antagonisti di IL-1
farmaci abitualmente utilizzati, ponendo beta, pur in assenza di modificazioni dei li-
particolare attenzione verso le possibili re- velli colesterolemici. Va sottolineato tutta-
azioni avverse, più comuni nella popolazio- via che non sono disponibili dati specifici
ne anziana, sicuramente più vulnerabile a per la popolazione anziana.
causa delle alterazioni farmacocinetiche e
della minore efficienza dei meccanismi di
Conclusioni
compenso omeostatico. È quindi necessa-
ria estrema cautela per evitare l’insorgenza Il progressivo invecchiamento della po-
di ipotensione ortostatica o di ipoglicemia; polazione pone sfide importanti in un’otti-
per evitare abbassamenti eccessivi della ca di sostenibilità sociosanitaria. Prevenire
pressione arteriosa i farmaci (solitamente e curare l’aterosclerosi e le sue complican-
diuretici tiazidici, farmaci attivi sul RAAS, ze rappresenta una priorità assoluta per
calcio-antagonisti diidropiridinici) dovran- garantire un mantenimento di una adegua-
no essere utilizzati a dosi basse e con incre- ta qualità di vita anche nelle fasce di età più
menti graduali, limitando per quanto possi- avanzata. Nelle ultime decadi si sono ap-
bile la polifarmacoterapia. Allo stesso mo- profondite le conoscenze sulla fisiopatolo-
do, è raccomandabile evitare i farmaci ipo- gia dell’invecchiamento delle arterie, sotto-
glicemizzanti quali i secretagoghi, ed usare lineando il ruolo, oltre che dei fattori di ri-
l’insulina con estrema cautela. schio classici, dei fenomeni di senescenza
Per quanto riguarda la gestione dell’i- vascolare e dell’infiammazione (“inflam-
percolesterolemia, la terapia con inibitori mageing”); i meccanismi molecolari sotto-
dell’HMG-CoA reduttasi (statine) ha docu- stanti sono stati in parte chiariti. In attesa
mentato una indubbia efficacia di preven- che queste interessanti acquisizioni scien-
zione cardiovascolare anche nella popola- tifiche possano avere ricadute più dirette
zione anziana; tuttavia tale efficacia deve sulla gestione clinica, gli strumenti dispo-
essere attentamente bilanciata con la pos- nibili sono rappresentati da una adeguata
sibile insorgenza di reazioni avverse, so- valutazione del rischio cardiovascolare e
prattutto a livello muscolare. Le linee guida dal trattamento integrato dei fattori di ri-
riguardo alla decisione di intraprendere schio, ponendo sempre grande attenzione
terapia con statine sono relativamente limi- verso i profili di fragilità e complessità delMarco Bertolotti, Stefania Maggi
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singolo paziente al fine di ottimizzare il bi- Glance: Europe 2018: State of Health in the EU
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