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Il tumore: Strategie terapeutiche ormonali e
chirurgiche per la preservazione della fertilità
Prof. Vincenzo De Leo
Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo - Università di Siena
Centro per la Diagnosi e la Terapia della Sterilità di Coppia - AOUS
Dimensioni del problema
200 000 nuove diagnosi di cancro/anno nelle donne
tra i 20 e i 45 anni
79% sopravvivenza a 5 anni
74% sopravvivenza a 10 anni
Insieme di strategie terapeutiche e
Oncofertilità chirurgiche per la preservazione della
fertilità nelle pazienti affette da
neoplasie maligne
SEER National Cancer Institute, Surveillance Research Program, 2008)
Neoplasie coinvolte • Tumori ematologici • Tumori tiroidei • Tumori della mammella • Tumori ginecologici • Tumori del tratto gastrointestinale • Tumori del sistema nervoso
Dimensioni del problema: il counselling
Un numero limitato di pazienti in età fertile, dopo la diagnosi,
discutono con il proprio medico del danno alle gonadi e della
possibile menopausa dovuta ai trattamenti medici e chirurgici per il
cancro
Solo il 34% delle pazienti riceve informazioni adeguate circa la
propria fertilità futura
Duffy et al, 2005
Dimensioni del problema: il counselling
American Society of Clinical Oncology Recommendations on infertility
preservation in people trated for cancer
•Stabilire il rischio di Pz a rischio di Riferirsi a centri
1
2
3
infertilità infertilità a causa dei specializzati per i
trattamenti metodi di
Pz interessata alle preservazione della
•Effettuare il fertilità
counselling con la opzioni di
paziente preservazione della
fertilità
Donne Metodi sperimentali di
Metodi standardizzati di
• Chirurgia conservativa preservazione
Crioconservazione ovociti
preservazione
•
• Ovaiopessi • Criopreservazione tessuto
ovarico/testicolare
• Soppressione ovarica
Uomini • Trial clinici
• Crioconservazione liquido
seminale
Il counselling: approccio individualizzato
Fattori che determinano l’approccio terapeutico:
Tipo di trattamento gonadotossico per La presenza del cancro probabilmente
la terapia del tumore non altera la riserva ovarica o la
risposta ad eventuali stimolazioni
Età della paziente ovariche prima della terapia
gonadotossica
Tempo a disposizione
Tipo di neoplasia: stadio e prognosi
Das et al, 2011 – Almog et al, 2012
Il rischio di infertilità
La fertilità femminile può risultare alterata da ogni trattamento che:
Chemioterapia Radioterapia
Diminuisce il numero dei follicoli
primordiali
Altera l’equilibrio ormonale
Interferisce con la funzionalità delle
ovaie, delle tube, dell’utero o della
cervice
Gonadotossicità
Vampate di calore
Atrofia vaginale
Riduzione
Perita di densità
Menopausa
della fertilità minerale ossea
Malattie
cardiovascolari
Perdita della
Depressione
funzione
ovarica
Riduzione QoL
Morte prematura
Gonadotossicità da CHT
Rischio di POF rispetto
alla RT
1 Non impatta direttamente il n° di ovociti ma agisce sulla maturazione
follicolare (le cellule stromali sono mitoticamente più attive)
2 Agisce direttamente sulle cellule danneggiandole
Danno ischemico Fibrosi
Amenorrea
AMH transitoria da Danno dose-dipendente
CHT
Pz con AMH pre trattamento più
alto, hanno un tasso di fertilità Danno Farmaco-
maggiore
dipendente
Gonadotossicità da CHT
AGENTI ALCHILANTI
Bloccano la trascrizione del DNA in RNA e quindi la Mostarde azotate
sintesi proteica, provocando apoptosi Nitrosuree
Il danno è dose-dipendente Derivati del Platino
Epossidi
ANTIMETABOLITI
Inibiscono l’assemblaggio dei nucleotidi e quindi la Analoghi delle pirimidine
sintesi del DNA Analoghi delle purine
Analoghi del folato
ANTIMITOTICI
Bloccano l’assemblaggio o il disassemblaggio dei Alcaloidi della vinca
microtubuli Taxani
Inibitori delle topoisomerasi
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI
Bloccano la trascrizione del DNA Antracicline
Actinomicine
ANTICORPI MONOCLONALI
Inibisce la proteina transmembrana HER2/neu TrastuzumabGonadotossicità da CHT
GnRH agonisti per la preservazione della fertilità
• Considerato come possibile protezione per l’ovaio durante la CHT
• Prevengono la menorragia indotta dalla trombocitopenia da CHT
• Efficacia controversa
• Sicurezza incerta: utilizzo sconsigliato per tumori ormono-sensibili
Quiescenza dell’attività
ovarica
Ipogonadismo
ipogonadotropo
Ridotto afflusso di
sangue all’ovaioGonadotossicità da RT
1 Ha un effetto riproducibile, azione negativa su tutto l’apparato
riproduttivo ( opzione ovaiopessi prima di iniziare)
2 Non agisce esclusivamente sulle cellule in divisione, colpisce
direttamente gli ovociti
Fibrosi/ischemia
tissutale
Atresia
endometriale e
miometriale
Ridotto volume
uterino
Disfunzione
Atresia ovocitaria
InsufficienzaGonadotossicità da RT
I follicoli maturi sono più
sensibili alle radiazioni rispetto
a quelli primordiali
Dose per distruggere 50% degli Dose per POF
ovociti
LD 50=Infertilità iatrogenica secondaria
80%
Long term survivors
CRIOCONSERVAZIONE TESSUTO OVARICO
Pz pediatriche
CRIOCONSERVAZIONE OVOCITI/TESSUTO
Pz adolescenti OVARICO
CRIOCONSERVAZIONE OVOCITI/EMBRIONI
Pz in età fertile
CRIOCONSERVAZIONE TESSUTO OVARICO
Se la terapia non può essere ritardataLinee Guida ASCO American Society of Clinical Oncology (2017)
La terapia del cancro è una priorità
Il danno ovarico è farmaco e dose-
dipendente
L’età della paziente è determinante Età 35aa
come fattore di rischio per POF e come
outcome per la preservazione della
fertilità
Non ci sono dati sulla fertilità (di base)
delle pazienti oncologiche e si presume
che i dati siano sovrapponibili alle pz
non oncologiche della stessa fascia di
etàProtocolli di Stimolazione Ovarica
2 settimane
COS
• Protocollo COS + inibitore dell’aromatasi per prevenire
l’aumento dei livelli ematici di estradiolo
COSTLES
• Non aumenta la ricorrenza di k mammella a 5 aa (Kim, 2016)
Random-start • La COS è iniziata sia in fase follicolare, sia in fase luteale
COS
• La COS è iniziata sia in fase follicolare, sia in fase luteale in un
DuoStim singolo ciclo mestruale
• Indicato nelle pazienti con ridotta riserva ovarica
Harada et al, Int Journal of Clinical Oncology, 2018Criopreservazione di ovociti
• Gli ovociti sono prelevati per via transvaginale o transaddominale e crioconservati
• Il liquido seminale non è necessario
• Tecnica standardizzata
• COS dipendente
• Richiede due settimane
• Solo per donne in età fertile, indicato per la pz che non ha partner
Pregnacy Rate: 12 %
Autonomia riproduttiva
Harada et al, Int Journal of Clinical Oncology, 2018Criopreservazione di embrioni
• Gli ovociti sono prelevati per via transvaginale o transaddominale, fertilizzati con
gli spermatozoi e gli embrioni crioconservati
• Tecnica standardizzata
• COS dipendente
• Richiede due settimane
• Solo per donne in età fertile
Pregnacy Rate: 30-35 %
OHSS Uso di GnRh agonisti per
Emoperitoneo da pick-up maturazione finale ovocitaria
Infezione da pick-up Vs uso rutinario di hCG
Harada et al, Int Journal of Clinical Oncology, 2018Criopreservazione di tessuto ovarico
• Il tessuo ovarico è prelevato via LPS e crioconservato
• Il liquido seminale non è necessario
• È una tecnica sperimentale
Pregnacy Rate: 30-40 %
• COS indipendente
(IVF + gravidanze spontanee)
• Richiede pochi giorni Studi limitati
• Indicata per donne in età fertile
• Eseguita dopo COS e pick-up ovocitario non migliora il numero o la qualità ovocitaria
Prelievo di corticale ovarica con follicoli
primordiali
Dopo il reimpianto l’attività endocrina
riprende nel 95% dei casi
Il tessuto ovarico viene reimpiantato in
cavità peritoneale
È possibile ottenere una gravidanza
spontanea Harada et al, 2018Riposizionamento del tessuto ovarico Rene Tessuto sottocutaneo Parete addominale Ovaio residuo previa decorticazione dell’ovaio e applicazione di colle di fibrina
Residuo minimo di malattia
• Leucemia Criopreservazione controindicata!!!
• Neoplasie gastrointestinali
• Neoplasie della mammella
• Sarcomi
• Neoplasie dell’osso
• LinfomiConclusioni
• Informare la paziente il prima possibile sul tema dell’oncofertilità
• Effettuare un adeguato counselling
• Dare alla paziente un ruolo decisionale attivo
• Fornire un adeguato supporto psicologico
QoL delle pazienti long term survivorsPuoi anche leggere
