I FARMACI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

I FARMACI INIBITORI
                  DELLA POMPA PROTONICA

                                 Dott. Fausto Turissini

                                 Indice del corso

Introduzione
Anatomia dello stomaco
  Localizzazione dello stomaco
  Forma dello stomaco
  Struttura macroscopica dello stomaco
  Vascolarizzazione dello stomaco
  Innervazione dello stomaco
Istologia dello stomaco
  Aspetto macroscopico dello stomaco
  Struttura della parete dello stomaco
  Ghiandole dello stomaco
Fisiologia dello stomaco
  Apparato gastro-intestinale
  Motilità e svuotamento gastrici e loro regolazione
  Secrezione gastrica
  Regolazione della secrezione gastrica
  Pompa protonica: H+/K+-ATPasi
  Secrezione gastrica acida
  Regolazione della secrezione gastrica acida
  Difese contro l’acidità dello stomaco
  Regolazione endocrina e paracrina della secrezione gastrica
Condizioni patologiche correlate all’acidità gastrica
  Definizioni
    Malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE)
    Esofagite da reflusso
    Ulcera peptica: gastrica e duodenale
    Infezione da Helicobacter pylori
    Gastropatia erosiva associata a FANS

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Sindrome di Zollinger-Ellison
     Dispepsia funzionale
  Dati epidemiologici
  Diagnosi
  Approccio terapeutico
Farmaci per trattare i disturbi correlati all’acidità gastrica
  Farmaci antiacidi
  Farmaci antiulcera peptica e malattia da reflusso gastro-esofageo
     Prostaglandine
     Farmaci antagonisti del recettore istaminergico H2
     Altri farmaci antiulcera peptica e malattia da reflusso gastro-esofageo
I farmaci inibitori della pompa protonica
  Chimica
  Meccanismo d’azione
  Formulazioni farmaceutiche
  Farmacocinetica
  Effetti collaterali
  Avvertenze
  Interazioni farmacologiche
  Caratteristiche dei singoli principi attivi
     Esomeprazolo
     Lansoprazolo
     Omeprazolo
     Pantoprazolo
     Rabeprazolo
Trattamenti alternativi per condizioni patologiche correlate all’acidità gastrica
I consigli del farmacista

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INTRODUZIONE
Una breve introduzione circa le malattie acido-peptiche e i principali approcci terapeutici
utilizzati per affrontarle.
Le malattie acido-peptiche sono quei disturbi nei quali l’acido gastrico e la pepsina sono
fattori   patogenetici    necessari,   ma   non       solitamente   sufficienti;   infatti,   sebbene
intrinsecamente caustici, l’acido gastrico e la pepsina non causano danni né provocano
sintomi a livello dello stomaco in condizioni normali, grazie alla presenza di meccanismi di
difesa intrinseci.
Le barriere al reflusso dei contenuti gastrici nell’esofago costituiscono la “difesa esofagea
primaria”; se queste barriere protettive falliscono e si ha reflusso, possono verificarsi
dispepsia e/o esofagiti erosive. In questi casi, le terapie sono dirette a diminuire l’acidità
gastrica, ad aumentare il tono dello sfintere esofageo inferiore, o a stimolare la motilità
esofagea.
Lo stomaco è protetto da un certo numero di fattori, collettivamente definiti come “difesa
mucosale”, molti dei quali sono stimolati dalla produzione locale di prostaglandine e ossido
nitrico; se queste difese vengono meno, può formarsi un’ulcera gastrica o duodenale. Il
trattamento e la prevenzione di questi disturbi acido-correlati sono attuati diminuendo
l’acidità gastrica e aumentando la “difesa mucosale”.
Il riconoscimento che un agente infettivo, l’Helicobacter pylori, gioca un ruolo chiave nella
patogenesi delle malattie acido-peptiche ha determinato nuovi approcci per la prevenzione e
la terapia.

ANATOMIA DELLO STOMACO
Una descrizione dell’apparato gastro-intestinale dal punto di vista anatomico, con particolare
riferimento allo stomaco per quanto riguarda la sua localizzazione, forma, struttura
macroscopica, vascolarizzazione e innervazione.

Localizzazione dello stomaco
Lo stomaco rappresenta il primo tratto addominale del tubo digerente, se si esclude il breve
tratto addominale dell’esofago, e si presenta come una sacca dilatata asimmetricamente,
che si espande prevalentemente sulla sinistra del piano di simmetria del corpo umano; esso
è posto al di sotto del muscolo diaframma e occupa le seguenti regioni della cavità
addominale: l’ipocondrio sinistro [IPOCONDRIO = regione superiore e laterale (destra o

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sinistra) dell’addome] e l’epigastrio [EPIGASTRIO = regione superiore e centrale
dell’addome].
Anteriormente lo stomaco è coperto per circa due terzi dal lobo sinistro del fegato, mentre
nel terzo inferiore è a contatto con la parete addominale; posteriormente è in rapporto con il
diaframma, il pancreas, e, a sinistra, con il rene, il surrene e la milza; il colon trasverso e la
flessura sinistra dello stesso prendono rapporto con la grande curvatura dello stomaco,
mentre la piccola curvatura si collega alla faccia inferiore del fegato.
Lo stomaco è un organo intraperitoneale [PERITONEO = membrana sierosa estesa, che
riveste le pareti delle cavità addominale e pelvica, dalle quali si riflette per avvolgere o
ricoprire, a gradi diversi, i visceri di queste cavità; la superficie interna libera della membrana
è rivestita da un singolo strato di cellule mesoteliali appiattite e secerne un fluido sieroso,
permettendo così il libero movimento dei visceri e fra i visceri e lo strato parietale], compreso
entro due foglietti sierosi che, a livello della piccola curvatura, continuano fino alla faccia
inferiore del fegato, formando il legamento gastro-epatico; a livello della grande curvatura, la
membrana sierosa collega lo stomaco al colon, mediante il legamento gastro-colico, e alla
milza, mediante il legamento gastro-lienale.

Forma dello stomaco
Pur essendo, a digiuno, appiattito in senso antero-posteriore e a cavità virtuale, lo stomaco
ha una capacità media di circa 1200 ml, è lungo circa 30 cm, e ha un diametro trasverso di
circa 5-10 cm.
La forma è a sacca conica, incurvata, con base cupoliforme in alto e a sinistra, e apice
ristretto in basso e a destra; la forma è notevolmente modificabile, in rapporto con la
posizione corporea, la costituzione individuale, le abitudini alimentari, lo stato psicofisico. È
inoltre caratterizzato da due tipiche curvature, la piccola curvatura e la grande curvatura, a
livello delle quali la faccia anteriore e la faccia posteriore dello stomaco passano l’una
nell’altra.

Struttura macroscopica dello stomaco
Lo stomaco è costituito da quattro parti principali: il Cardias, il fondo, il corpo e la parte
pilorica. Il Cardias rappresenta il tratto di comunicazione con l’esofago. Il fondo è costituito
dalla base cupoliforme e si appoggia al diaframma, sopravanzando il Cardias sulla sinistra.
Un piano trasverso passante per il Cardias segna il limite superiore del corpo, che si
estende verso il basso, incurvandosi medialmente e restringendosi. La parte pilorica è
l’ultimo tratto, che piega verso l’alto e termina restringendosi in un canale cilindrico di pochi

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centimetri, che prosegue con il duodeno: il primo tratto leggermente rigonfio della parte
pilorica costituisce l’antro pilorico, a cui fa seguito il canale pilorico.

Vascolarizzazione dello stomaco
Lo stomaco presenta una ricca vascolarizzazione sanguigna. Esso è vascolarizzato
dall’arteria gastrica sinistra (ramificazione dell’arteria celiaca, che è un importante ramo
viscerale dell’arteria aorta addominale) e da ramificazioni sia dell’arteria gastro-epatica che
dell’arteria gastro-lienale (entrambe ulteriori ramificazioni dell’arteria celiaca). Le vene che
portano invece il sangue refluo dell’apparato digerente confluiscono nella Vena Porta la
quale, invece di aprirsi nella Vena Cava inferiore, penetra nel fegato convogliando sangue
ricco di prodotti dell’assorbimento; dal fegato emergono le vene sovra-epatiche, che
riportano il sangue, modificato dalla funzionalità epatica, nella Vena Cava inferiore o
ascendente, la quale sfocia poi nell’atrio destro del cuore. Nel dettaglio, le vene reflue dallo
stomaco fanno capo più o meno direttamente alla Vena Porta e al plesso periesofageo.
Lo stomaco presenta anche una ricca vascolarizzazione linfatica: numerosi sono infatti i
vasi linfatici e i gruppi di linfonodi annessi. Tutti i vasi linfatici confluiscono in due tronchi
rappresentati dal dotto toracico e dal dotto linfatico destro, che riversano la linfa alla
confluenza della Vena Giugulare interna con la Vena Succlavia, rispettivamente a sinistra e
a destra. Il tronco intestinale porta la linfa dell’intestino, dello stomaco, del pancreas, della
milza e del fegato, e fa capo alla cosiddetta cisterna del chilo, una dilatazione ampollare da
cui ha poi origine il dotto toracico, che garantisce il ritorno della linfa al circolo venoso.

Innervazione dello stomaco
Il Sistema Nervoso si suddivide in Centrale, costituito dall’encefalo e dal midollo spinale, e
Periferico, formato da nervi, gangli, e anche dispositivi recettoriali sensoriali: il Sistema
Nervoso Centrale è connesso alla periferia tramite il Sistema Nervoso Periferico.
Il Sistema Nervoso Simpatico è quella parte del Sistema Nervoso Periferico che esercita la
sua azione prevalente a livello dei visceri: poiché le sue attività sfuggono in gran parte al
controllo della volontà è stato anche denominato Sistema Nervoso Autonomo. Esso può
essere suddiviso in ortosimpatico e parasimpatico, differenti sia dal punto di vista
anatomico che funzionale (l’ortosimpatico è un sistema che tende a stimolare le funzioni e lo
sviluppo di energia, mentre il parasimpatico è un sistema che tende a favorire l’economia
energetica e l’anabolismo). La maggior parte dei visceri riceve una doppia innervazione
effettrice, sia ortosimpatica che parasimpatica, con azione tra loro antagonista; vi può

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tuttavia essere anche azione sinergica dei due sistemi; alcuni organi infine ricevono invece
solo fibre post-gangliari ortosimpatiche.
Per quanto riguarda specificatamente lo stomaco, l’innervazione di tipo ortosimpatico è
garantita dal plesso celiaco, mentre quella di tipo parasimpatico è fornita dai nervi vaghi, i
quali stimolano la peristalsi, la secrezione ghiandolare e il rilasciamento degli sfinteri.
Si riconoscono due plessi nella tonaca muscolare e nella tonaca sottomucosa, che
controllano sia l’attività motoria che quella secretiva dello stomaco: il plesso mioenterico di
Auerbach e il plesso sottomucoso di Meissner. Essi rappresentano due reti nervose
principali, che costituiscono l’innervazione intrinseca dell’apparato gastro-intestinale, e che
nel loro insieme formano il Sistema Nervoso Enterico, il quale è collegato con il Sistema
Nervoso Centrale tramite fibre simpatiche e parasimpatiche, ma è in grado pure di
funzionare autonomamente.

ISTOLOGIA DELLO STOMACO
Una descrizione dello stomaco dal punto di vista istologico, con particolare riferimento al suo
aspetto macroscopico, alla struttura della sua parete e alle ghiandole che vi si possono
trovare.

Aspetto macroscopico dello stomaco
La superficie interna dello stomaco è roseo-grigiastra e diventa rossa durante la digestione
per il maggior apporto sanguigno.
A organo vuoto, lo stomaco presenta grossolane pieghe a prevalente decorso longitudinale.
Queste pieghe scompaiono con il riempimento e la distensione dell’organo che, in questo
stato, mostra la superficie mucosa finemente disegnata da sottili solchi permanenti, che
delimitano piccole aree in rilievo dette areole gastriche, le quali mostrano numerose minute
infossature dette fossette gastriche, sul cui fondo si aprono le ghiandole intramurali dello
stomaco.
A livello pilorico, la parete si solleva in una piega circolare, detta valvola pilorica, all’interno
della quale lo strato circolare della tonaca muscolare forma lo sfintere pilorico; a tale livello
si colloca l’orifizio che fa comunicare lo stomaco con il duodeno, che è il primo tratto
dell’intestino tenue.

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Struttura della parete dello stomaco
Lo stomaco presenta una parete costituita, dall’esterno verso l’interno (lume), dalla tonaca
sierosa, dalla tonaca muscolare, dalla tonaca sottomucosa, dalla muscolaris mucosae, dalla
lamina propria connettivale e dalla tonaca mucosa.
La tonaca sierosa è rappresentata dal peritoneo viscerale, e aderisce alla sottostante
tonaca muscolare per mezzo di un sottile strato di tessuto connettivo lasso sottosieroso
[TESSUTO CONNETTIVO = tessuto formato da cellule e matrice intercellulare, matrice che
a sua volta è costituita da fibre e da una parte amorfa detta “sostanza fondamentale”.
TESSUTO CONNETTIVO LASSO = tessuto connettivo con abbondante “sostanza
fondamentale”].
La tonaca muscolare è assai sviluppata e risulta costituita da muscolatura liscia orientata
diversamente: uno strato obliquo, presente in corrispondenza del fondo e che si sfiocca a
ventaglio a livello dei due strati successivi nelle altre regioni; uno strato longitudinale, esteso
soprattutto a livello delle curvature; e uno strato circolare di fibrocellule, che a livello pilorico
forma lo sfintere. Nel suo spessore è presente un plesso nervoso, il plesso mioenterico di
Auerbach, interessato principalmente al controllo motorio.
La tonaca sottomucosa è formata da tessuto connettivo lasso, e contiene il plesso
sottomucoso di Meissner, interessato in primo luogo al controllo della secrezione.
La tonaca mucosa presenta un epitelio cilindrico o batiprismatico semplice [EPITELIO
CILINDRICO O BATIPRISMATICO SEMPLICE = epitelio formato da cellule piuttosto alte,
con abbondante citoplasma, e nucleo situato per lo più verso il polo profondo; per la sua
struttura si presta a molteplici funzioni, quali: protezione degli strati sottostanti, capacità di
assorbimento di sostanze dall’ambiente esterno, capacità di secrezione di sostanze
nell’ambiente esterno], le cui cellule elaborano materiale mucoso neutro, che si stratifica alla
superficie interna dell’organo con funzione protettiva nei confronti del succo gastrico acido; a
livello del Cardias, una sottile linea frastagliata segna il brusco passaggio dalla mucosa
esofagea a quella gastrica, con un cambiamento netto nella struttura dell’epitelio. L’epitelio
appoggia sopra una spessa lamina propria di tessuto connettivo lasso, che ospita
numerose ghiandole intramurali, fittamente stipate soprattutto in corrispondenza del fondo e
del corpo. Al di sotto della lamina propria è presente una muscolaris mucosae, costituita da
muscolatura liscia, in due strati, la cui contrazione facilita l’espulsione del secreto
ghiandolare.

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Ghiandole dello stomaco
Le ghiandole sono formazioni, generalmente di derivazione epiteliale, specializzate nella
sintesi e nella liberazione di una vasta gamma di sostanze; esistono casi di ghiandole
unicellulari, ma più comunemente sono pluricellulari, consistendo di associazioni di più
cellule secernenti che talvolta raggiungono dimensioni notevoli. Le ghiandole esocrine
versano i loro prodotti di secrezione all’esterno del corpo umano oppure all’interno di organi
cavi attraverso i condotti escretori; possono essere interamente comprese nella parete
dell’organo cui sono annesse (ghiandole intramurali) oppure possono trovarsi all’esterno
della parete dell’organo cui sono congiunte tramite un sistema di condotti escretori
(ghiandole extramurali); più frequentemente la porzione escretrice (il sistema dei dotti) è
strutturalmente e funzionalmente differente dalla porzione secernente (il sistema degli
adenomeri). Si classificano sulla base della conformazione del condotto escretore e della
forma degli adenomeri, che possono essere tubulari, acinosi, o alveolari; le ghiandole
semplici sono provviste di un unico condotto escretore, che drena il secreto di uno o più
adenomeri e in quest’ultimo caso si parla di ghiandole semplici ramificate; le ghiandole
composte sono formate da un gran numero di adenomeri e di condotti escretori, i quali
confluiscono in uno o, più raramente, due condotti escretori principali.
La mucosa gastrica contiene molte ghiandole profonde. Le ghiandole dello stomaco
differiscono nelle diverse regioni, e vengono così distinte ghiandole cardiali, ghiandole
piloriche e ghiandole gastriche propriamente dette.
Le ghiandole cardiali occupano un’area limitata a livello della regione del Cardias; sono
ghiandole tubulari composte, a secrezione mucosa neutra.
Le ghiandole piloriche si aprono sul fondo delle fossette gastriche della regione pilorica;
sono ghiandole tubulari semplici ramificate, a secrezione mucosa neutra.
Le ghiandole gastriche occupano la lamina propria della mucosa delle regioni del corpo e
del fondo dello stomaco e sono le più numerose e fittamente stipate; sono ghiandole tubulari
semplici, che si aprono nel fondo delle fossette gastriche. Sono caratterizzate da diversi tipi
cellulari, distribuiti variamente nel tubulo.

Le cellule parietali (o oxintiche, o di rivestimento, o delomorfe) elaborano acido
cloridrico e fattore intrinseco e predominano nella parte media del tubulo. Esse sono
facilmente identificabili nei preparati istologici per l’intensa colorazione che assumono, per la
forma arrotondata, e per i contorni molto netti. A livello ultrastrutturale presentano profonde
invaginazioni della membrana cellulare, con funzione di capillari di secrezione intracellulari:
in questi capillari viene secreto l’acido cloridrico, che poi è riversato nel lume del tubulo

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ghiandolare. Le cellule parietali producono anche il fattore intrinseco antianemico, che
facilita l’assorbimento della vitamina B12.
Le cellule principali (o zimogene, o peptiche, o adelomorfe) secernono pepsinogeno, che
viene successivamente attivato a pepsina che è un enzima proteolitico, e lipasi gastrica, e
sono distribuite soprattutto nel fondo del tubulo. Sono anche dette adelomorfe in quanto
non mostrano limiti cellulari netti al microscopio ottico. A livello ultracellulare posseggono
uno sviluppato reticolo endoplasmatico granulare.
Le cellule entero-cromaffini-simili secernono istamina e sono disperse nella parete
tubulare.

FISIOLOGIA DELLO STOMACO
Una descrizione dell’apparato gastro-intestinale dal punto di vista fisiologico, con particolare
riferimento allo stomaco per quanto riguarda la sua motilità, il suo svuotamento e la sua
attività secretiva, con le rispettive regolazioni, concentrando infine l’attenzione sulla pompa
protonica, la secrezione acida dello stomaco, il suo processo di regolazione e la descrizione
delle difese intrinseche gastriche nei confronti dell’acidità.

Apparato gastro-intestinale
L’apparato gastro-intestinale è essenzialmente un tubo che si estende dall’orifizio buccale a
quello anale; nell’ordine si incontrano: la bocca, l’esofago, lo stomaco, il duodeno, il digiuno,
l’ileo, il cieco, il colon, il retto e l’ano.
La sua funzione primaria è quella di fungere da via d’ingresso alle sostanze nutritive e ai
liquidi, che così possono essere assorbiti dal corpo umano.
Per favorirne l’assorbimento, il cibo viene mescolato con le numerose secrezioni prodotte
dalle cellule della mucosa della parete gastro-intestinale e dalle ghiandole (quali quelle
salivari, la colecisti e il pancreas) che vi riversano il proprio secreto.
Contemporaneamente, le differenti forme di contrattilità dell’apparato gastro-intestinale
favoriscono il rimescolamento e la progressione del cibo lungo il canale alimentare. Questo è
funzionalmente suddiviso in segmenti per la presenza di sfinteri, che ottimizzano i processi
di digestione e di assorbimento; vi sono gli sfinteri esofagei superiore e inferiore, lo sfintere
pilorico che ritarda lo svuotamento dello stomaco, la valvola ileocecale che trattiene il
contenuto colico nell’intestino crasso, e gli sfinteri anali interno ed esterno.

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Al termine di tutto questo processo, i residui alimentari non digeriti, assieme ai detriti cellulari
e ai prodotti liposolubili del catabolismo secreti nella bile invece che nell’urina vengono
espulsi dall’organismo.
Nel complesso, queste funzioni risultano essere strettamente regolate, in accordo con
l’assunzione di cibo.

Motilità e svuotamento gastrici e loro regolazione
Quando il cibo entra nello stomaco, il fondo e la parte superiore del corpo si rilasciano per
ricevere il materiale, con scarso o nullo aumento della pressione; questo processo, detto
rilasciamento recettivo, è mediato dal nervo vago ed evocato dal movimento della faringe
e dell’esofago.
La peristalsi inizia nella porzione inferiore del corpo, mescolando e frantumando gli alimenti
e permettendo alle particelle piccole e semiliquide di passare, attraverso il piloro, nel
duodeno. La contrazione della porzione distale dello stomaco provocata da ciascuna onda
peristaltica è chiamata anche sistole antrale e può protrarsi fino a 10 secondi, mentre le
onde peristaltiche hanno una frequenza di 3-4 per minuto.
Nella regolazione dello svuotamento gastrico, l’antro, il piloro e la parte prossimale del
duodeno si comportano apparentemente come un’unità funzionale: la contrazione dell’antro
è seguita dalla contrazione sequenziale della regione pilorica e del duodeno. Nell’antro, la
contrazione parziale a valle del contenuto gastrico, che sta avanzando, impedisce che nel
duodeno entri materiale solido, che viene qui triturato e rimescolato; il contenuto gastrico più
liquido viene invece spruzzato nell’intestino tenue in piccole quantità. Di norma non si ha
rigurgito dal duodeno, perché la contrazione del segmento pilorico tende a persistere un po’
più a lungo di quella del duodeno; tale reflusso è forse evitato anche per effetto dell’azione
stimolante sullo sfintere pilorico della colecistochinina e della secretina.
La velocità alla quale lo stomaco si svuota nel duodeno dipende dalla natura del pasto: un
pasto ricco di glucidi abbandona lo stomaco in poche ore, un po’ più lentamente un pasto
ricco di proteine, e più lentamente ancora un pasto ricco di lipidi. La velocità di svuotamento
inoltre dipende dalla pressione osmotica del materiale che entra nel duodeno:
l’iperosmolarità del contenuto duodenale è recepita da osmo-recettori duodenali, che
rallentano lo svuotamento gastrico probabilmente attraverso un meccanismo di origine
nervosa. Infine è da segnalare che, nel duodeno, la presenza di lipidi, carboidrati e acidi
inibisce la motilità gastrica e la secrezione di acido e di pepsina attraverso meccanismi
nervosi e ormonali; responsabile di tale effetto è probabilmente il peptide YY, ma anche la
colecistochinina risulta implicata nel controllo dello svuotamento gastrico.

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Secrezione gastrica
La secrezione gastrica giornaliera aggiunge al contenuto intestinale circa 2,5 litri; tuttavia,
nonostante il ragguardevole volume e il fine controllo, le secrezioni gastriche non sono
indispensabili ai fini della completa digestione e dell’assorbimento di un pasto, fatta
eccezione per l’assorbimento di vitamina B12. Questo illustra un aspetto importante della
fisiologia gastro-intestinale: cioè che le capacità digestive e di assorbimento sono
ampiamente in eccesso rispetto al fabbisogno normale; d’altra parte, se la secrezione
gastrica venisse cronicamente ridotta, gli individui potrebbero manifestare maggiore
suscettibilità alle infezioni acquisite per via orale.
Al cibo ingerito si aggiunge pertanto un significativo volume di succhi digestivi.
Analogamente a quanto avviene per la secrezione salivare, durante la cosiddetta fase
cefalica della secrezione, che può essere influenzata dalle abitudini alimentari, lo stomaco si
predispone a ricevere il pasto ancor prima che lo stesso sia effettivamente ingerito;
successivamente interviene la fase gastrica della secrezione, che è quantitativamente la più
significativa; infine subentra la fase intestinale, quando il cibo lascia lo stomaco. Ogni fase
è strettamente regolata da stimoli locali e a distanza.
Le secrezioni gastriche sono prodotte sia dalle ghiandole ubicate nella parete dello stomaco,
che si svuotano nel suo lume, che dalle cellule mucose superficiali, che secernono
soprattutto muco e bicarbonato, per proteggere lo stomaco dall’autodigestione, e sostanze
note come peptidi a trifoglio, in grado di stabilizzare lo strato di muco e bicarbonato.
Le secrezioni ghiandolari dello stomaco differiscono nelle diverse regioni gastriche; il corpo
secerne prevalentemente muco, pepsinogeno e acido cloridrico, mentre l’antro secerne
prevalentemente muco, pepsinogeno e gastrina.
A digiuno, il contenuto del succo gastrico normale risulta costituito da:
•   cationi: sodio (Na+), potassio (K+), magnesio (Mg2+) e idrogeno (H+);
•   anioni: cloruro (Cl-), idrogeno fosfato (HPO42-) e solfato (SO42-);
•   pepsine;
•   lipasi;
•   muco;
•   fattore intrinseco.

L’acido svolge funzione antibatterica nei confronti del cibo e favorisce l’idrolisi delle
macromolecole alimentari. Il pepsinogeno è il precursore della pepsina, che viene attivata
in presenza di acido cloridrico e avvia la digestione delle proteine e dei polipeptidi,
staccando legami peptidici adiacenti ad aminoacidi aromatici; esistono diversi tipi di
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pepsinogeni e di relative pepsine. La lipasi gastrica inizia invece la digestione dei grassi
alimentari, specificatamente dei trigliceridi, che vengono scissi in glicerolo e acidi grassi. Il
fattore intrinseco è importante infine per il successivo assorbimento della vitamina B12.

Regolazione della secrezione gastrica
Tre sono i principali stimoli responsabili della secrezione gastrica e ciascuno svolge un ruolo
specifico nell’adeguare l’entità della secrezione alle richieste funzionali.
La gastrina è l’ormone secreto dalle cellule G dell’antro gastrico, sia in risposta a uno
specifico neurotrasmettitore rilasciato dalle terminazioni nervose enteriche noto come
peptide liberante la gastrina (GRP), sia in presenza di altri fattori. Attraverso il circolo, la
gastrina raggiunge le ghiandole del fondo, legandosi ai recettori di membrana non solo delle
cellule parietali (e, verosimilmente, di quelle principali) per stimolarne la secrezione, ma
anche a quelli delle cosiddette cellule entero-cromaffini-simili presenti all’interno delle
ghiandole e responsabili della secrezione di istamina.
L’istamina, secreta appunto dalle cellule entero-cromaffini-simili, rappresenta un altro
stimolo secretorio efficace, legandosi ai recettori istaminergici H2 delle cellule parietali.
Infine, le cellule parietali e principali possono anche essere stimolate dall’acetilcolina
rilasciata dalle terminazioni nervose enteriche nel fondo dello stomaco.
Durante la fase cefalica, la secrezione gastrica è prevalentemente indotta da impulsi vagali,
che originano dal cosiddetto complesso vagale dorsale, nel bulbo, sede di coordinazione di
impulsi provenienti dai centri nervosi superiori. Le efferenze vagali allo stomaco determinano
il rilascio di peptide liberante la gastrina e di acetilcolina, inducendo così l’attività secretoria.
Ulteriori segnali in grado di stimolare significativamente l’entità della secrezione, prima che il
cibo entri nello stomaco, sono scarsi, fatto che limita l’entità della secrezione stessa.
Durante la fase gastrica, una volta ingerito, il cibo o i suoi componenti inducono un marcato
rilascio di gastrina, e la presenza stessa del cibo distende le pareti gastriche attivando
recettori da stiramento che provocano una risposta “vago-vagale” e anche riflessi locali, i
quali stimolano ulteriormente la secrezione. La presenza del cibo è anche in grado di
tamponare l’acidità gastrica, che altrimenti fungerebbe da segnale per un controllo a
retroazione inibitorio in grado di bloccare la secrezione tramite la liberazione di
somatostatina da parte delle cellule D-simili dell’antro. La somatostatina inibisce la funzione
delle cellule G e delle cellule entero-cromaffini-simili, come pure la secrezione delle stesse
cellule parietali: è questo probabilmente un meccanismo chiave, tramite il quale la
secrezione gastrica viene inibita, allorché il pasto passa dallo stomaco nell’intestino tenue.

                                                 12

Pompa protonica: H+/K+-ATPasi
La secrezione di acido nello stomaco avviene per azione della H+/K+-ATPasi. Essa è una
pompa protonica, che in fase attiva è situata nella membrana della cellula parietale, a livello
del versante cellulare apicale. Essa scambia, tramite trasporto attivo, contro gradiente di
concentrazione, ioni idrogeno (H+) e ioni potassio (K+), in uno scambio elettricamente neutro,
attraverso la membrana della cellula stessa.
Spostando gli ioni idrogeno (H+) dal citoplasma allo spazio extracellulare, cioè nel lume dello
stomaco, essa genera un incredibile gradiente protonico. È difficile ottenere il prodotto della
secrezione delle cellule parietali puro e non contaminato da altre secrezioni gastriche, ma i
campioni più puri analizzati presentano a livello intra-canalicolare un pH di circa 0,8; se si
tiene conto che il pH citoplasmatico delle cellule parietali è compreso, come quello di altre
cellule, tra 7,00 e 7,30, e il pH del plasma degli individui sani è mantenuto, entro stretti limiti,
tra 7,35 e 7,45, si può avere un’idea dell’enorme gradiente di concentrazione contro cui la
H+/K+-ATPasi trasporta gli ioni idrogeno (H+). Esso è il più grande gradiente ionico
conosciuto nei Vertebrati.
A causa dell’insolito compito di secernere acido concentrato, le cellule parietali presentano
un elevato livello di specializzazione; esse sono infatti ricche di mitocondri, necessari per
garantire il fabbisogno energetico per l’attivazione della H+/K+-ATPasi. L’ATPasi infatti
fornisce l’energia per il trasporto attivo, tramite l’idrolisi dell’ATP e quindi, per la secrezione
acida, è necessario un rapido rifornimento di ATP.
La H+/K+-ATPasi è omologa in sequenza alla Na+/K+-ATPasi e alla Ca2+-ATPasi e ha una
disposizione simile nelle sue eliche transmembrana; inoltre, al pari degli altri due
trasportatori citati, essa viene fosforilata durante il suo ciclo catalitico e si inter-converte tra
due conformazioni principali.

Secrezione gastrica acida
La secrezione gastrica acida è un processo complesso e continuo, nel quale fattori multipli
centrali e periferici contribuiscono a un comune obiettivo: la secrezione di ioni idrogeno (H+)
da parte delle cellule parietali gastriche.
A riposo, le cellule parietali presentano dei canalicoli intracellulari, che si aprono sulla
superficie apicale della membrana cellulare, e delle pompe protoniche, segregate in
numerosi compartimenti di membrana intra-citoplasmatici noti come strutture tubulo-
vescicolari. Vi sono prove che la H+/K+-ATPasi, in condizioni di riposo, sia sintetizzata nelle
strutture tubulo-vescicolari.

                                                13

Quando la cellula parietale viene attivata, le strutture tubulo-vescicolari si fondono con le
invaginazioni della membrana cellulare apicale, i cosiddetti canalicoli che dal lume penetrano
in profondità nella cellula, e microvilli si proiettano nei canalicoli cosicché l’area della
membrana cellulare a contatto con il lume gastrico aumenta notevolmente; ciò favorisce il
posizionamento delle pompe protoniche sulla superficie della membrana per dare inizio alla
secrezione acida.
Esaminando nel dettaglio i processi di scambio ionico, nel citoplasma della cellula
parietale, gli ioni idrogeno (H+) vengono generati dall’attivazione dell’anidrasi carbonica di
tipo II, che produce ioni idrogeno (H+) e ioni bicarbonato (HCO3-), partendo da anidride
carbonica (CO2) e acqua (H2O); la scorta di anidride carbonica (CO2) è assicurata sia dal
liquido interstiziale che dal metabolismo cellulare. Nella membrana cellulare della cellula
parietale a livello apicale vi sono inoltre canali per il potassio, necessari al movimento di
ioni potassio (K+), e canali per i cloruri, necessari per il passaggio di ioni cloruro (Cl-) e per la
formazione e secrezione di acido cloridrico (HCl) nel lume gastrico. La secrezione degli ioni
idrogeno (H+) così prodotti, in scambio con ioni potassio (K+) mediante la H+/K+-ATPasi, è
infine accompagnata dal rilascio nel sangue di un numero equivalente di ioni bicarbonato
(HCO3-), attraverso la membrana cellulare della cellula parietale a livello baso-laterale,
mediante fusione di vescicole o tramite lo scambiatore ioni cloruro/ioni bicarbonato. Pertanto
il sangue proveniente dallo stomaco è alcalino e ha un elevato contenuto in ioni bicarbonato
(HCO3-); quando, dopo un pasto, la secrezione gastrica acida è elevata, può essere secreta
nello stomaco una quantità di ioni idrogeno (H+), e quindi nel sangue una quantità di ioni
bicarbonato (HCO3-) sufficiente ad aumentare il pH del sangue sistemico e a rendere le urine
alcaline, fatto che probabilmente spiega l’elevato pH delle urine escrete dopo un pasto, la
cosiddetta marea alcalina postprandiale.

Regolazione della secrezione gastrica acida
Fattori endocrini (la gastrina), paracrini (l’istamina) e neuronali (l’acetilcolina) regolano
insieme la secrezione gastrica acida. I tre agonisti (gastrina, istamina e acetilcolina) delle
cellule parietali nel fondo e nel corpo dello stomaco si legano a specifici recettori disposti
sul versante baso-laterale della membrana cellulare: i recettori colecistochininici CCK-B o
CCK2 per la gastrina, i recettori istaminergici H2 per l’istamina e i recettori muscarinici M3 per
l’acetilcolina. Alcuni di questi recettori sono anche presenti sulle cellule entero-cromaffini-
simili, dove regolano il rilascio di istamina.
La gastrina e l’acetilcolina promuovono la secrezione gastrica acida innalzando la
concentrazione di calcio libero nel citoplasma; entrambe agiscono legandosi a recettori che

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sono accoppiati alla proteina G, i quali attivano nelle cellule parietali il meccanismo Gq-
PLC(fosfolipasi C)-IP3(inositolo trifosfato)-Ca2+. L’istamina promuove invece la secrezione
gastrica acida innalzando la concentrazione intracellulare di adenosin-3’-5’-monofosfato
ciclico (AMP ciclico): il recettore istaminergico H2 è anch’esso accoppiato a una proteina G,
ma attiva nelle cellule parietali il meccanismo Gs-adenilil ciclasi-AMP ciclico-PKA (protein
chinasi A).
[RECETTORE ACCOPPIATO ALLA PROTEINA G = recettore che attraversa la membrana
cellulare come un fascio di sette α-eliche; gli esseri umani esprimono oltre 800 tipi di questi
recettori, che sono coinvolti nella percezione sensoriale e regolano un notevole numero di
funzioni fisiologiche; tra i leganti di questi recettori si annovera un numero molto elevato ed
eterogeneo di sostanze; a causa del loro numero e della loro importanza fisiologica, essi
sono bersaglio per molti farmaci; esistono molteplici sottotipi di recettori e, quando i leganti
selettivi non sono conosciuti, i recettori sono più comunemente definiti come isoforme,
piuttosto che come sottotipi; essi si accoppiano a una famiglia di proteine di natura
regolatoria, eterotrimeriche (subunità α, β, γ), leganti GTP, chiamate “proteine G”, che sono
trasduttori del segnale, cioè trasmettono l’informazione che l’agonista è legato al recettore
dal recettore stesso a una o più proteine effettrici, che includono enzimi e canali ionici di
membrana; la famiglia di proteine G è costituita da 23 subunità α, 7 subunità β e 12 subunità
γ; le subunità α rientrano poi in quattro possibili famiglie (Gs, Gi, Gq, e G12/13), che sono
responsabili di accoppiare i recettori a tipi di effettori relativamente differenti].
Nelle cellule parietali, l’effetto netto di questi secondi messaggeri è quello di attivare la
H+/K+-ATPasi. Queste due vie distinte di attivazione, attraverso differenti secondi
messaggeri, sono sinergiche, con un effetto più che additivo sui livelli di secrezione, quando
istamina      e   gastrina o   istamina e acetilcolina       o tutti e tre       gli agonisti sono
contemporaneamente presenti. Il significato fisiologico di questa sinergia risiede nel fatto che
alti livelli di secrezione possono essere raggiunti tramite variazioni relativamente limitate
della disponibilità di ciascuno stimolo. Tale sinergia assume anche significato terapeutico, in
quanto la secrezione può essere notevolmente inibita, bloccando l’azione di uno solo dei
fattori attivanti (più comunemente l’istamina, mediante l’uso di antagonisti del recettore
istaminergico H2, utilizzati nelle terapie dirette a contrastare gli effetti negativi di una
eccessiva secrezione gastrica acida).
La gastrina è il più potente induttore della secrezione gastrica acida; stimola tale secrezione
indirettamente, inducendo il rilascio di istamina da parte delle cellule entero-cromaffini-
simili, e direttamente, agendo sulle cellule parietali con un’azione che tuttavia gioca un
ruolo minore. La somatostatina inibisce la secrezione gastrica acida: un’acidificazione del

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pH del lume gastrico a un valore inferiore a 3 stimola il rilascio di somatostatina, che
sopprime il rilascio di gastrina con un meccanismo a feedback negativo. Le cellule
secernenti somatostatina sono ridotte nei pazienti affetti da infezione da Helicobacter pylori,
e la conseguente riduzione dell’effetto inibitorio potrebbe contribuire all’eccessiva produzione
di gastrina.
L’istamina gastrica è prodotta dalle cellule entero-cromaffini-simili, che sono solitamente in
stretta prossimità delle cellule parietali; l’istamina agisce quindi come un mediatore paracrino,
diffondendo dal proprio sito di rilascio verso le vicine cellule parietali, dove attiva i recettori
istaminergici H2.
Le più importanti strutture del Sistema Nervoso Centrale per la stimolazione della secrezione
gastrica acida sono il nucleo motore dorsale del nervo vago, l’ipotalamo, e il nucleo del tratto
solitario; fibre efferenti, che originano dai nuclei motori dorsali, scendono verso lo stomaco
attraverso il nervo vago e fanno sinapsi con cellule del ganglio del Sistema Nervoso Enterico.
Il rilascio di acetilcolina dalle fibre vagali post-gangliari stimola direttamente la secrezione
gastrica acida attraverso recettori muscarinici M3 presenti sulla membrana baso-laterale
delle cellule parietali. Il Sistema Nervoso Centrale modula prevalentemente l’attività del
Sistema Nervoso Enterico attraverso l’acetilcolina, stimolando la secrezione gastrica acida in
risposta alla vista, all’odore, al sapore, o all’attesa del cibo (fase cefalica della secrezione
acida). L’acetilcolina influenza anche indirettamente le cellule parietali, aumentando il rilascio
di istamina dalle cellule entero-cromaffini-simili nel fondo dello stomaco e di gastrina dalle
cellule G nell’antro gastrico.

Difese contro l’acidità dello stomaco
La concentrazione estremamente elevata di ioni idrogeno (H+) nel lume gastrico richiede
efficaci meccanismi di difesa per proteggere lo stomaco. L’acido cloridrico (HCl) è
sufficientemente concentrato da provocare danno tessutale, ma negli individui normali la
mucosa gastrica non viene né irritata, né digerita. Lo stomaco si protegge dal danno
dell’acido attraverso una serie di meccanismi che richiedono un adeguato flusso sanguigno
a livello della mucosa, forse a causa della sua elevata attività metabolica e delle sue
richieste di ossigeno.
Un sistema chiave di difesa è la secrezione di uno strato di muco e di ioni bicarbonato
(HCO3-) da parte delle cellule epiteliali superficiali, muco che aiuta a proteggere le cellule
stesse trattenendo gli ioni bicarbonato (HCO3-) secreti alla superficie cellulare. Il muco è
secreto dalle cellule mucose superficiali nella regione dell’antro e del corpo e da cellule simili
di altre parti dello stomaco. Esso è costituito tra l’altro da glicoproteine che contengono

                                                16

subunità connesse da ponti disolfuro: tramite questi, il muco, che è solubile quando viene
secreto, forma rapidamente uno strato flessibile simile a un gel e insolubile, che riveste la
mucosa, rallenta la diffusione degli ioni, e previene il danno mucosale da parte di
macromolecole come la pepsina. La produzione di muco è stimolata dalle prostaglandine E2
e I2, che inibiscono anche direttamente la secrezione gastrica acida dalle cellule parietali,
agendo in entrambi i casi attraverso recettori EP3. Per questo motivo, i farmaci che
inibiscono la produzione di prostaglandine (come per esempio i farmaci antinfiammatori non
steroidei (FANS) e l’etanolo) riducono la secrezione di muco e predispongono allo sviluppo
della malattia acido-peptica.
Lo strato stazionario di muco e ioni bicarbonato (HCO3-) sulla mucosa, assieme alle
membrane superficiali delle cellule mucosali e alle giunzioni strette tra di esse costituiscono
la barriera mucosale, che protegge le cellule mucosali stesse da possibili danni a opera
dell’acido gastrico. Alcune sostanze tendono a rompere la barriera e a causare irritazione
gastrica: tra queste vi sono l’etanolo, l’aceto, i sali biliari, l’acido acetilsalicilico e altri FANS.

Regolazione endocrina e paracrina della secrezione gastrica
Una descrizione della regolazione endocrina e paracrina dell’attività secretiva e della motilità
dello stomaco, con la citazione delle principali sostanze che vi entrano in gioco e la
spiegazione delle loro azioni principali.
Le varie funzioni dell’apparato gastro-intestinale sono oggetto di una regolazione integrata
per garantire un’efficace assimilazione delle sostanze nutritive dopo un pasto. Vi sono tre
principali modalità di regolazione gastro-intestinale, che operano in maniera complementare
per garantire un’appropriata funzione. La regolazione endocrina è mediata dal rilascio di
ormoni, in risposta a stimoli associati al pasto, che viaggiano con il flusso sanguigno; la
regolazione paracrina è attuata da mediatori non sufficientemente stabili da permanere in
circolo, ma in grado di alterare la funzione di cellule limitrofe alla zona in cui sono secreti; la
regolazione neurocrina è ottenuta tramite l’estesa rete nervosa del tratto gastro-intestinale.
Polipeptidi biologicamente attivi, secreti da cellule nervose oppure da cellule ghiandolari
della mucosa, entrano in circolo o agiscono in maniera paracrina. In base all’analogia
strutturale e, in certa misura, all’analogia funzionale, gli ormoni principali rientrano in una
delle due famiglie: la famiglia della gastrina, i cui principali membri sono la gastrina e la
colecistochinina, e la famiglia della secretina, i cui principali membri sono la secretina, il
glucagone, la glicentina (GLI), il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), e il polipeptide
gastro-inibitore (o peptide insulinotropo glucosio-dipendente o GIP); infine altri ormoni non

                                                   17

rientrano chiaramente in queste due famiglie, quali la motilina, la sostanza P, il polipeptide
liberante la gastrina (GRP) e la guanilina.
È importante segnalare inoltre che nella mucosa dello stomaco, dell’intestino tenue e del
colon sono stati identificati più di 15 tipi di cellule enteroendocrine secernenti ormoni. Molte
di queste cellule secernono un solo ormone e sono identificate con lettere (cellule G, cellule
S...); altre producono serotonina o istamina e sono chiamate cellule entero-cromaffini o
entero-cromaffini-simili.
Le principali sostanze ad azione ormonale sono di seguito elencate.

GASTRINA
La gastrina è prodotta dalle cosiddette cellule G, situate nella porzione antrale della mucosa
gastrica.
È tipica di un gruppo di ormoni polipeptidici che mostrano sia macro-eterogeneità, dovuta
alla presenza nei tessuti e nei liquidi corporei di catene polipeptidiche di varia lunghezza,
che micro-eterogeneità, dovuta a differenze della struttura molecolare correlate alla
derivazione dei singoli residui aminoacidici [le gastrine si possono trovare in forma non
solforilata a livello della tirosina (gastrina I) e in forma solforilata (gastrina II)]. Il significato
fisiologico di questa marcata eterogeneità suggerisce che forme differenti siano adibite ad
azioni differenti; tuttavia una conclusione che si può trarre è che la forma G 17 della gastrina
sia quella principale per ciò che riguarda la secrezione gastrica acida. La loro emivita varia
da 2 a 15 minuti e la loro inattivazione ha luogo principalmente nel rene e nell’intestino tenue.
Le loro principali azioni fisiologiche sono la stimolazione della secrezione gastrica di acido e
di pepsina e l’azione trofica di stimolazione dell’accrescimento della mucosa gastrica e
intestinale.
La secrezione di gastrina aumenta:
•   in presenza nello stomaco di prodotti della digestione proteica, in particolare gli
    aminoacidi, che agiscono direttamente sulle cellule G, e particolarmente efficaci in questo
    senso risultano essere la fenilalanina e il triptofano;
•   con la distensione gastrica;
•   per aumento della scarica vagale, e il mediatore secreto dalle fibre vagali post-gangliari
    che innervano le cellule G è probabilmente il polipeptide liberante la gastrina (GRP),
    piuttosto che l’acetilcolina;
•   dalla presenza di fattori umorali, quali il calcio e l’adrenalina.

                                                  18

La secrezione di gastrina cala:
•   in presenza di acido nell’antro, che in parte inibisce con azione diretta le cellule G e in
    parte stimola la liberazione di somatostatina che è un inibitore relativamente potente
    della secrezione di gastrina; pertanto un aumento della secrezione di gastrina fa
    aumentare la secrezione di acido, e questo a sua volta inibisce l’ulteriore secrezione di
    gastrina;
•   dalla presenza di fattori umorali, quali la secretina, il GIP, il VIP, il glucagone, la
    calcitonina.

COLECISTOCHININA (CCK)
La colecistochinina esplica molteplici azioni a livello gastro-enterico; per quanto riguarda
specificatamente lo stomaco, essa inibisce lo svuotamento gastrico e sembra aumenti la
contrazione dello sfintere pilorico prevenendo il reflusso del contenuto duodenale nello
stomaco.

SECRETINA
La secretina svolge anch’essa diverse azioni a livello gastro-enterico; per quanto riguarda
specificatamente lo stomaco riduce la secrezione acida dello stomaco e sembra causi
contrazione dello sfintere pilorico.

PEPTIDE INTESTINALE VASOATTIVO (VIP)
Il peptide intestinale vasoattivo (VIP) è presente nei nervi del tratto gastro-intestinale e quindi
non è di per sé un ormone, ma un neurotrasmettitore o prodotto neurocrino; a livello gastrico
inibisce la secrezione acida.

PEPTIDE GASTRO-INIBITORE (GIP)
Il peptide gastro-inibitore (GIP) è stato così chiamato poiché, in dosi elevate, inibisce la
secrezione e la motilità gastriche; tuttavia sembra che non abbia attività inibitoria gastrica
quando somministrato in dosi minori, che innalzano il suo livello ematico a quello osservato
dopo un pasto. Esso invece stimola la secrezione insulinica ed è l’unico ormone in grado di
stimolare la secrezione di insulina se somministrato in dosi che danno livelli ematici
paragonabili a quelli causati dall’ingestione di glucosio; per questo motivo esso è ora spesso
denominato polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente.

                                                19

MOTILINA
La motilina è secreta dalle cellule entero-cromaffini e da altre cellule dello stomaco, del
tenue e del colon. La sua concentrazione in circolo aumenta a intervalli di circa 100 minuti
durante le fasi inter-digestive ed è un importante regolatore dei “complessi motori migranti”
[COMPLESSI MOTORI MIGRANTI = modificazioni dell’attività elettrica e contrattile della
muscolatura liscia gastro-intestinale a digiuno, attraverso cicli di attività motoria che migrano
dallo stomaco alla porzione distale dell’ileo; tali cicli o complessi si muovono lungo il tratto
gastro-enterico a una velocità costante durante il digiuno; l’assunzione di cibo determina la
loro completa inibizione e il movimento riprende dopo 90-120 minuti dall’assunzione del
pasto], che controlla la motilità gastro-intestinale tra i pasti; al contrario, in seguito alla
ingestione di un pasto, la secrezione di motilina è soppressa fino al termine della digestione
e dell’assorbimento. L’eritromicina si lega ai recettori per la motilina e i suoi derivati possono
esser d’aiuto nel trattamento di pazienti con ipomotilità gastro-intestinale.

SOMATOSTATINA
La somatostatina è secreta anche da cellule D-simili presenti nella mucosa gastro-intestinale
a livello antrale. Tra le sue azioni vi è l’inibizione della secrezione di gastrina, VIP, GIP,
secretina, e motilina. La sua secrezione è stimolata dall’acidità del lume e, probabilmente,
agisce in modo paracrino per mediare l’inibizione della secrezione di gastrina prodotta
dall’acidità. Sempre a livello gastrico, essa inibisce anche la secrezione acida e la motilità.

ALTRI PEPTIDI GASTRO-INTESTINALI
•   Il peptide YY inibisce la secrezione acida e la motilità dello stomaco.
•   La grelina è primariamente secreta dallo stomaco e sembra svolgere un importante ruolo
    nel controllo centrale dell’assunzione di cibo.
•   Il polipeptide liberante la gastrina (GRP) è presente nelle terminazioni nervose vagali
    che innervano le cellule G ed è il neurotrasmettitore vagale che stimola la secrezione di
    gastrina.

CONDIZIONI PATOLOGICHE CORRELATE
ALL’ACIDITÀ GASTRICA
Una descrizione delle condizioni patologiche che possono essere correlate all’acidità
gastrica e che sono indicazioni per la somministrazione dei farmaci inibitori della pompa
protonica. Per ciascuna condizione patologica si forniscono: la definizione, gli aspetti clinici

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principali, le potenziali cause, alcuni significativi dati epidemiologici, il processo diagnostico,
e l’approccio terapeutico consigliato.

Definizioni
L’acidità gastrica risulta essere coinvolta in diverse condizioni patologiche, nelle quali
possono essere utilizzati i farmaci inibitori della pompa protonica:
•   la malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE),
•   l’esofagite da reflusso,
•   l’ulcera peptica: gastrica e duodenale,
•   l’infezione da Helicobacter pylori,
•   la gastropatia erosiva associata a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS),
•   la sindrome di Zollinger-Ellison,
•   la dispepsia funzionale.

MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (MRGE)
Il reflusso gastro-esofageo è il passaggio anomalo nell’esofago di contenuto gastrico;
quest’ultimo, essendo acido, può danneggiare l’esofago che non ha una struttura del tutto
adeguata a sopportare questo tipo di insulto. Tale reflusso sembra essere un importante
fattore di rischio per l’insorgenza dell’adenocarcinoma [ADENOCARCINOMA = tumore
epiteliale maligno] dell’esofago, e il rischio aumenta all’aumentare della durata nel tempo e
dell’intensità del reflusso.
La malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) è una condizione clinica che si sviluppa
quando il reflusso di contenuto gastrico nell’esofago determina sintomi e/o complicanze
fastidiose. Esistono numerose possibili forme cliniche, che si possono distinguere in due
gruppi principali:
•   le sindromi esofagee, distinte in:
    − sindromi con danno esofageo mucosale (esofagite, stenosi, esofago di Barrett,
       adenocarcinoma dell’esofago);
    − sindromi senza danno mucosale o sintomatiche(sindrome tipica da reflusso, sindrome
       da reflusso con dolore toracico);
•   le sindromi extra-esofagee, distinte in:
    − sindromi per cui l’associazione con la MRGE è sufficientemente provata
       (tosse da reflusso, laringite da reflusso, asma da reflusso, erosione dentale da
       reflusso);

                                                21

− sindromi       in    cui    l’associazione        con   la    MRGE       è    solo     ipotizzata
       (faringite, sinusite idiopatica, fibrosi polmonare idiopatica, otite media ricorrente).

Generalmente, nella MRGE, il danno mucosale è presente solo in una casistica minima,
probabilmente inferiore al 33%, pertanto la sua manifestazione prevalente è rappresentata
dalla malattia da reflusso non erosiva [MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO
NON EROSIVA o NERD = pazienti con sintomi tipici, quali pirosi e rigurgito, ma senza segni
macroscopici di esofagite all’indagine endoscopica]; invece, per quanto riguarda le forme
con danno mucosale, il quadro più frequente è costituito dall’esofagite non complicata, e
solo una piccola parte dei pazienti presenta ulteriori complicazioni quali stenosi, ulcera,
esofago di Barrett, adenocarcinoma.
Gli episodi di reflusso che si verificano durante la notte sono più pericolosi e lesivi, sia
perché avvengono quando la posizione corporea non consente l’effetto di rimozione passiva
del materiale acido legato alla forza di gravità, sia perché manca la stimolazione cosciente
che attiva la deglutizione di saliva e la peristalsi dell’esofago.
La regola secondo la quale la pirosi, nel paziente con MRGE, sia legata al reflusso acido
non sembra essere più valida: vari studi hanno infatti documentato che la pirosi può essere
indotta, oltre che dal reflusso acido, anche dal reflusso debolmente acido, dal reflusso non
acido, dalla infusione di lipidi intra-duodenali, e da fattori psicologici come l’ansia e la
depressione. Inoltre un concetto di importanza clinica è che non esiste un parallelismo tra la
severità dei sintomi, in particolare quelli tipici (pirosi e rigurgito), e la presenza e la gravità di
lesioni macroscopiche: ovvero non esiste una linearità tra manifestazioni soggettive e danni
anatomici oggettivi; esiste tuttavia, almeno in certi pazienti, una discreta correlazione tra la
frequenza e la durata dei sintomi e l’entità dell’esposizione esofagea all’acido.
La MRGE ha una patogenesi multifattoriale, associabile a uno squilibrio tra fattori aggressivi
e fattori difensivi. Tra i fattori aggressivi vi sono: l’acidità e la quantità del materiale gastrico
refluito, la contemporanea presenza di componenti duodenali come bile ed enzimi
pancreatici, e l’attività della pepsina. Tra i fattori difensivi vi sono: l’effetto chimico della saliva,
la contiguità dello strato cellulare epiteliale esofageo, il ricambio cellulare, la capacità
tampone intra-cellulare ed extra-cellulare nei confronti degli ioni idrogeno (H+) refluiti, la
produzione di muco e ioni bicarbonato (HCO3-), l’attività peristaltica dell’esofago, l’azione
dello sfintere esofageo inferiore e un adeguato svuotamento gastrico.
La MRGE, pur appartenendo al gruppo di patologie acido-correlate, non è strettamente
collegata a una ipersecrezione gastrica acida: nella maggior parte dei casi quest’ultima è
infatti nella norma. Il fattore di maggiore importanza patogenetica è rappresentato invece dal

                                                   22