Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinica - Ricerca e Pratica
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
NEWS & VIEWS
Le interazioni dei contraccettivi all’indirizzo: http://www.ministerosalute.it/
orali: una valutazione medicinali/farmacovigilanza/nota.jsp?val=
Contraccettivi
della loro rilevanza clinica
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
La pillola è il metodo più efficace e più DEI PRINCIPALI COMPONENTI LA PILLOLA
utilizzato per il controllo della fertilità. Si stima Un breve accenno alle principali
che in Italia circa il 20% delle donne di età tra i caratteristiche farmacocinetiche dei componenti
15 e i 45 anni ne facciano uso abituale. le varie formulazioni dei contraccettivi orali
La sua diffusione e il suo crescente impiego aiuterà a comprendere meglio i meccanismi e gli
tra i sistemi di contraccezione si spiegano effetti delle interazioni.
soprattutto con la semplicità di impiego, la L’etinilestradiolo è ben assorbito a livello
buona tollerabilità e accettabilità sul piano intestinale e subisce un elevato metabolismo di
psicologico, nonché la rapida reversibilità allo “primo-passaggio” nella mucosa intestinale
“status quo ante” una volta interrotta (sulfo-coniugazione) e nel fegato dove circa il
l’assunzione. 60% della dose assunta viene trasformato in
Dal punto di vista farmacologico, i più metaboliti inattivi. Questi, giunti nell’intestino,
comuni contraccettivi orali combinati vengono parzialmente scissi da enzimi idrolitici
contengono una combinazione di due ormoni: della flora batterica intestinale, che favoriscono il
un estrogeno (l’etinilestradiolo) con un dosaggio riassorbimento dell’etinilestradiolo libero.
variabile tra 20-50 microgrammi e un L’interruzione di questo ricircolo enteroepatico,
progestinico (levonorgestrel, desogestrel o per esempio in caso di alterazione della flora
gestodene). In relazione al tipo di associazione e batterica intestinale da parte di antibiotici, può
alla concentrazione di estrogeno e progestinico ridurre la concentrazione plasmatica
si possono distinguere: pillole di Ia generazione dell’estrogeno con potenziale perdita di efficacia
(composte da dosaggi elevati dei due ormoni del contraccettivo. L’etinilestradiolo viene quindi
con un maggior rischio di effetti collaterali), metabolizzato a livello epatico dal citocromo
pillole di IIa generazione (che contengono P450 3A4 e trasformato nella sua forma
dosaggi ridotti di estroprogestinici e presentano idrossilata, a sua volta metilata e coniugata con
una migliore compliance e tollerabilità) e pillole l’acido glucuronico prima di venire escreta per
di IIIa generazione (in cui sono state via urinaria e fecale. La contemporanea
ulteriormente ridotte le concentrazioni ormonali somministrazione di farmaci induttori o inibitori
e sono stati impiegati nuovi progestinici quali di questo sistema enzimatico
gestodene e desogestrel). (per un elenco completo vedi:
La possibilità di scegliere tra pillole a diversa http://www.nihs.go.jp/mpj/interact.htm
concentrazione di estroprogestinico, se da un e http://medicine.iupui.edu/flockhart/) può
lato ha consentito ad un numero maggiore di provocare alterazioni nel metabolismo con la
donne di utilizzare questi farmaci, dall’altro ha conseguente diminuzione della concentrazione
sollevato un ampio dibattito sulla “reale” plasmatica dell’estrogeno, che potrebbe tradursi
maggiore sicurezza e tollerabilità delle nuove in perdita dell’efficacia contraccettiva. In caso di
formulazioni rispetto a quelle tradizionali; inibitori enzimatici si avrà invece un aumento
soprattutto per quanto concerne il rischio di della concentrazione plasmatica dell’estrogeno
tromboembolico. Non essendo questa la sede con aumento del rischio di effetti collaterali
per approfondire la questione, si rimanda ai (quali ad esempio nausea, aumento di peso,
documenti e alle indicazioni elaborate dagli tensione mammaria, comparsa di macchie sulla
esperti convocati dalla European Agency for pelle e sul viso, alterazioni del tono dell’umore,
Evaluation of Medicinal Products e recepite dal riduzione della libido).
nostro Ministero della Salute e consultabili Il levonergestrel viene rapidamente e quasi
R&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 7 3 - 8 2 77NEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinica
completamente assorbito per via orale rischio soprattutto durante la guida di veicoli e
(biodisponibilità 100%), viene metabolizzato per le donne che svolgono lavori in cui sono
a livello epatico (riduzione, idrossilazione e richieste attenzione e vigilanza continua.
coniugazione), si lega alle proteine sieriche e la L’uso prolungato della pillola può ridurre la
sua eliminazione non è influenzata clearance dei corticosteroidi aumentandone le
dall’associazione con l’estrogeno. concentrazioni plasmatiche; sebbene sul piano
Il desogestrel è rapidamente assorbito, ha una farmacologico queste alterazioni
biodisponibilità dell’84%; a livello epatico viene farmacocinetiche possano risultare significative,
trasformato nel suo metabolita attivo non è ancora documentata la rilevanza clinica di
(3-keto-desogestrel) che si lega alle proteine questa interazione.
sieriche (99%). La tabella I riporta schematicamente altre
Il gestodene è ben assorbito con una elevata interazioni della pillola con altri farmaci di cui
biodisponibilità quando somministrato per via può risultare modificato l’effetto terapeutico.
orale, si lega estensivamente alle proteine
sieriche (75-87% alla globulina e 13-24% b. Effetti degli altri farmaci sulla pillola
all’albumina), è metabolizzato nel fegato, e per La maggior parte di queste interazioni ha
meno dell’1% viene escreto immodificato nelle come bersaglio la farmacocinetica o la
urine. farmacodinamica dell’etinilestradiolo, portando
Nei contraccettivi orali, la componente ad una riduzione dell’efficacia dell’estrogeno.
estrogenica risulta la più esposta ad eventuali Ciò può causare irregolarità mestruali, perdite
interazioni con altri farmaci. ematiche intermestruali (eventi comune) o una
gravidanza inattesa (evento raro). Le due classi
LE INTERAZIONI di farmaci che interagiscono maggiormente con
La mancanza di studi clinico-epidemiologici la pillola, riducendone il suo effetto
specifici non consente di definire con precisione contraccettivo, sono gli antibiotici e gli
l’entità e la rilevanza clinica delle interazioni tra antiepilettici. Gli altri farmaci che possono
la pillola contraccettiva e gli altri farmaci. determinare questi effetti sono riportati nella
Si può però affermare che, a parte alcune tabella II. Le formulazioni con basso dosaggio di
categorie di farmaci più a rischio trattate di estrogeno risulterebbero a maggior rischio di
seguito, i contraccettivi orali presentano un questi effetti.
rischio di interazioni basso.
Gli antibiotici e antimicotici
a. Effetti della pillola sugli altri farmaci Il principale meccanismo responsabile di
Gli estrogeni dei contraccettivi orali possono questa interazione è l’induzione dell’attività
determinare un debole effetto di inibizione degli degli enzimi microsomiali epatici, che comporta
enzimi del sistema dei citocromi con un aumento della clearance e una riduzione
conseguente potenziale inibizione del delle concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno,
metabolismo di altri farmaci. Sebbene l’entità di con conseguente riduzione o perdita dell’azione
questo effetto sia di dubbia rilevanza clinica, contraccettiva. L’ampia letteratura al riguardo
soprattutto per i preparati contenenti bassi può essere sintetizzata in questi punti:
dosaggi di estrogeni, è utile ricordare questo per rifampicina, rifabutina e griseofulvina
effetto per le benzodiazepine che vanno sono disponibili evidenze consistenti, sia
incontro a idrossilazione epatica (per esempio sperimentali sia cliniche, dell’effetto di
alprazolam, clordiazepossido, diazepam, induzione degli enzimi epatici determinato da
nitrazepam e triazolam). L’uso contemporaneo questi farmaci e del rischio di inefficacia della
di questi farmaci con i contraccettivi orali pillola, in caso di terapia concomitante. In questi
potrebbe aumentare gli effetti sedativi e casi è necessario prendere ulteriori precauzioni
ipotensivi delle benzodiazepine, situazione di contraccettive sia durante che per almeno sette
R&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 7 3 - 8 2 78NEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinica
giorni dalla fine del trattamento con antibiotici. normale flora batterica intestinale con
Per quanto concerne gli altri antibiotici ad conseguente insorgenza di diarrea, possono
ampio spettro, esiste una maggiore discrepanza ridurre l’assorbimento intestinale degli estrogeni.
tra i dati farmacologici e le evidenze cliniche. Anche in caso di somministrazione
Limiti metodologici e problemi di under-reporting contemporanea della pillola e di antimicotici
non consentono di esprimere un giudizio (in particolare fluconazolo, itraconazolo,
definitivo. Nonostante siano state riportate ketoconazolo) segnalazioni anedottiche di
casistiche di gravidanze non attese in donne irregolarità mestruali e mancato effetto
trattate con diverse penicilline (ampicillina e contraccettivo consigliano di applicare gli stessi
doxiciclina), tetracicline o altri antibiotici ad comportamenti suggeriti per gli antibiotici.
ampio spettro, la loro capacità di inibire
sistematicamente l’efficacia della pillola non è Gli antiepilettici
stata ancora definitivamente dimostrata. Durante la somministrazione contemporanea
Ciononostante, prevale l’atteggiamento di contraccettivi orali e di antiepilettici sono
pragmatico di consigliare in queste situazioni numerose le segnalazioni di inefficacia della
l’utilizzo di ulteriori sistemi anticoncezionali, pillola o di sanguinamenti intermestruali.
soprattutto nelle pazienti in cui, una precedente Fenitoina, fenobarbital, carbamazepina,
somministrazione contemporanea dei due oxcarbamazepina, primidone, etosuccimide e
farmaci aveva provocato perdite ematiche topiramato sono farmaci per cui è stata
intermestruali o irregolarità mestruali e per le documentata la capacità di provocare un
utilizzatrici di penicilline ad ampio spettro aumento della clearance degli estrogeni e dei
d’azione o di tetracicline che, modificando la progestinici contenuti nella pillola.
continua a pag. 80
La gestione normativa
dei medicinali
Franco F. Vinceri, Carlo Cirinei,
C. Daniela Cervini; 2003, 320 pagine
Le tematiche di estrema attualità tratta-
te nel presente lavoro sono state affron-
tate in modo accurato ed esauriente e
costituiscono un sicuro riferimento per
tutti coloro che sono impegnati nella ge-
stione dei medicinali. Con questa nuova
edizione risultano, inoltre, di particolare
rilievo le parti dedicate agli aggiorna-
menti normativi intervenuti in materia di
stupefacenti e di veterinaria e alla nuova
edizione della Farmacopea Ufficiale.
Il Pensiero Scientifico Editore
www.pensiero.itNEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinica
Nelle pazienti in terapia con questi farmaci a eventuale perdita dell’effetto anticoncezionale
cui si debba prescrivere un contraccettivo orale, è potrebbe avere, è sempre consigliabile un
opportuno privilegiare pillole con un contenuto approccio improntato alla cautela, con il
di estrogeni maggiore (50-100 microgrammi). coinvolgimento diretto e un’adeguata
In alternativa si dovrà ricorrere ad altri metodi educazione alle pazienti a cui si devono
contraccettivi. prescrivere farmaci potenzialmente a rischio di
interazioni con la pillola.
CONCLUSIONI E SUGGERIMENTI Alessandro Nobili*, Luca Pasina
La valutazione della rilevanza clinica delle Unità di Valutazione della Qualità
dei Servizi per l’Anziano
interazioni tra la pillola e gli altri farmaci si Laboratorio di Neuropsichiatria
fonda soprattutto su studi osservazionali (per lo Geriatrica, IRFMN di Milano
più retrospettivi) o segnalazioni spontanee e *nobili@marionegri.it
case report, in cui sono possibili
“errori/omissioni” nella raccolta dei dati e BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
raramente vengono considerati gli effetti di una Back DJ, Grimmer SF, Orme ML, et al. Evaluation of
scarsa compliance da parte delle pazienti. Committee on Safety of Medicines yellow card reports
on orla contraceptive-drug interaction with
Non sono disponibili studi prospettici che anticonvulsants and antibiotics. Br J Clin Pharmacol
indichino chiaramente l’incidenza delle diverse 1988; 25: 527-32.
interazioni, né studi in cui sia stato valutato il Borgelt-Hansen L. Oral contraceptives: an update on
rischio correlato alle diverse formulazioni e ai health benefits and risks. J Am Pharm Assoc 2001; 41:
diversi dosaggi di contraccettivi orali, anche se 875-86.
sembrerebbe che le nuove formulazioni a basso Dickinson BD, Altman RD, Nielson NH, et al. Drug
dosaggio di estrogeni e progestinici possano interactions between oral contraceptives and antibiotics.
andare incontro più frequentemente ad una Obstet Gynecol 2001; 98: 853-60.
perdita di efficacia rispetto alle altre Garattini S, Nobili A. Interazioni tra farmaci: una
valutazione della loro rilevanza clinica. Selecta Medica,
formulazioni. Pavia 2001.
Quello che emerge dai dati disponibili è che
Weaver K, Glasier A. Interaction between broad-
alcune donne (non così facilmente spectrum antibiotics and the combined oral
identificabili) possono presentare un rischio contraceptive pill. Contraception 1999; 59: 71-8.
maggiore di interazioni, in relazione ad una
variabilità individuale, che le rende più
suscettibili. Anche se ad oggi non è possibile
identificare con certezza queste pazienti a
maggior rischio di interazioni (e di conseguente
inefficacia del contraccettivo orale), le donne
che hanno avuto in precedenza degli insuccessi
dell’effetto anticoncezionale o che hanno
sviluppato sanguinamenti intermestruali o
irregolarità mestruali in seguito alla
co-somministrazione di antibiotici, antibatterici
o antiepilettici, costituiscono un gruppo
“a rischio”. In questi casi si dovrebbe consigliare
di associare altri metodi contraccettivi sia
durante tutto il periodo di co-somministrazione
dei suddetti farmaci sia per almeno 1 settimana
dopo la fine del trattamento.
Comunque, pur in presenza di tutti questi
limiti, in considerazione della gravità che una
R&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 7 3 - 8 2 80NEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinica
Tabella I. Schema riassuntivo delle principali interazioni dei contraccettivi orali.
Effetti della pillola su altri farmaci
Classi di farmaci Rilevanza Meccanismo Possibili effetti Raccomandazioni/
clinica Commenti
Antidepressivi maggiore effetto riduzione dell’effetto l’iperico può
di antagonismo dell’antidepressivo, ma ridurre l’effetto
aumento anche aumento degli del contraccettivo
del metabolismo effetti collaterali riducendone le
epatico dei triciclici (soprattutto per i triciclici) concentrazioni
plasmatiche
Ciclosporina maggiore riduzione del aumento delle monitorale i livelli
metabolismo concentrazioni plasmatici di
della ciclosporina plasmatiche ciclosporina
e della tossicità
da ciclosporina
Anticoagulanti moderata effetto riduzione dell’effetto monitorare i
orali di antagonismo anticoagulante parametri della
coagulazione
Antidiabetici moderata effetto riduzione dell’effetto riportato
di antagonismo antidiabetico per troglitazone
Benzodiazepine moderata aumento riduzione dell’efficacia vedere il testo
(BDZ) o riduzione o aumento degli effetti dell’articolo
della clearance collaterali delle BDZ per maggiori
delle BDZ informazioni
Corticosteroidi moderata riduzione aumento delle
(CS) della clearance concentrazioni
plasmatiche e
dell’effetto dei CS
Teofillina moderata riduzione aumento delle monitorare i livelli
del metabolismo concentrazioni plasmatici e gli
della teofillina plasmatiche effetti collaterali
della fenitoina della teofillina
ACE-inibitori e minore effetto riduzione dell’effetto monitorare
Antagonisti di antagonismo ipotensivo la pressione
dell’angiotensina II arteriosa
Analgesici minore aumento riduzione riguarda
della clearance dell’effetto analgesico il paracetamolo
dell’analgesico e la morfina
Betabloccanti minore effetto riduzione dell’effetto monitorare la
di antagonismo ipotensivo pressione arteriosa
R&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 7 3 - 8 2 81NEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinica
Tabella II. Schema riassuntivo delle principali interazioni dei contraccettivi orali.
Effetti di altri farmaci sulla pillola
Classi Rilevanza Meccanismo Possibili effetti Raccomandazioni/
di farmaci clinica Commenti
Antibiotici maggiore aumento del riduzione della vedere il testo
metabolismo, concentrazione dell’articolo
interferenza/ plasmatica per maggiori
riduzione del circolo dell’estroprogestinico informazioni
enteroepatico del CO e dell’effetto
anticoncezionale
Antiepilettici maggiore aumento del riduzione della vedere il testo
metabolismo del CO concentrazione plasmatica dell’articolo
dell’estroprogestinico per maggiori
e dell’effetto del CO, informazioni
irregolarità mestruali
Antimicotici maggiore aumento riduzione della vedere il testo
del metabolismo concentrazione plasmatica dell’articolo
del CO dell’estroprogestinico per maggiori
e dell’effetto informazioni
anticoncezionale
Barbiturici maggiore aumento riduzione della riportato per
del metabolismo concentrazione fenobarbital
degli estrogeni plasmatica dell’estrogeno e primidone
e dell’effetto del CO,
irregolarità mestruali
Modafinil maggiore aumento riduzione della prendere
del metabolismo concentrazione plasmatica ulteriori misure
del CO dell’estroprogestinico di contraccezione
e dell’effetto
anticoncezionale
Retinoidi maggiore aumento riduzione della prendere
del metabolismo concentrazione ulteriori misure
degli estrogeni plasmatica dell’estrogeno di contraccezione
e dell’effetto
anticoncezionale
Antivirali moderata aumento riduzione della riportato per
del metabolismo concentrazione plasmatica nelfinavir,
del CO dell’estroprogestinico nevirapina
e dell’effetto e ritonavir
anticoncezionale
Tacrolimus moderata aumento riduzione della prendere
del metabolismo concentrazione ulteriori misure
degli estrogeni plasmatica dell’estrogeno di contraccezione
e dell’effetto
anticoncezionale
R&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 7 3 - 8 2 82Puoi anche leggere
