Gli "Hallmarks of Cancer" - Meccanismi genetici e molecolari alla base dello sviluppo e della crescita delle neoplasie - AbbVie Pro
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
Gli “Hallmarks of Cancer”
Meccanismi genetici e molecolari
alla base dello sviluppo
e della crescita delle neoplasie
Gli “Hallmarks of Cancer” sono 6 alterazioni essenziali
della fisiologia cellulare che contribuiscono tutte assieme
alla trasformazione maligna dei tumori.1
La maggioranza dei tumori, se non tutti, possono acquisire lo stesso set di capacità funzionali
durante il loro sviluppo, anche se attraverso meccanismi diversi.1
Autosufficienza
nei segnali
Le prime Evasione
proliferativi
Insensibilità
ai segnali
dell'apoptosi antiproliferativi
6 alterazioni essenziali
proposte da
Hanahan e Weinberg
nel 2000
Angiogenesi Invasione
aumentata dei tessuti
Potenziale
e metastasi
Figura 1. I primi 6 “Hallmarks of Cancer”. replicativo
illimitato
Tratto da Fig. 1, ref. 1.
Hallmarks emergenti
Riprogrammazione Evasione dalla L’aggiornamento
del metabolismo risposta
cellulare immunitaria del 2011
Instabilità Infiammazione
genomica promossa
dal tumore
Figura 2. “Hallmarks” emergenti e caratteristiche facilitanti
e mutazioni
aggiuntivi. Tratto da Fig. 3, ref. 2.
Caratteristiche facilitanti
Gli “Hallmarks of Cancer” permettono di fornire un’utile mappa concettuale per comprendere
la complessa biologia dei tumori. Il riconoscimento dell’ampia applicabilità di questi concetti
influenzerà sempre più lo sviluppo di nuovi strumenti per la cura dei tumori umani.2
Autosufficienza nei segnali proliferativi
Le cellule tumorali sono in grado di generare autonomamente i segnali proliferativi
di cui necessitano, riducendo così la loro dipendenza dai segnali esogeni.1
Alcuni esempi:
CSF-1 GF ?
p170c-fms p180c-abi p185 PDGF-R ●C
apacità di produrre fattori
DAG pH
α-actinina di crescita (stimolazione autocrina)1
➔
IP3 [Ca++] ADP
PIP2 Actina pp36
●D
eregolazione dei recettori
PI Filamenti p36 ATP che trasducono segnali proliferativi1
p62c-myc
EGF β c-myc
Sintesi
“Ruffling” ●V
ariazione del tipo di integrine
p170c-erbB
ADP del DNA Riorganizzazione
della vinculina
espresse1
TGF α ATP p48C-fos
p21c-ras S6 c-sis ● A
lterazione dei componenti
Stimolazione
β autocrina intracellulari del signaling1
α p450 p565 TGF βR
Attivazione PDGF
IGF - I α ADP+Pi della sintesi
β ATP proteica TGF β
Figura 3. Vie di segnalazione dei fattori di crescita
coinvolte nei tumori. Tratto da Fig. 1, ref. 3.
PDGF
Insensibilità ai segnali antiproliferativi
I segnali antiproliferativi sono veicolati da inibitori di crescita solubili, da componenti
della ECM o da inibitori posti sulla superficie di cellule vicine. I segnali antiproliferativi
bloccano la crescita in due meccanismi distinti. Le cellule possono essere costrette a uscire
dalle fasi attive del ciclo cellulare verso uno stato quiescente (fase G0), oppure possono
essere indotte in modo permanente a rinunciare al loro potenziale replicativo mediante
l’entrata in uno stato post-mitotico. Le cellule tumorali devono evadere questi segnali
antiproliferativi per poter proliferare.1
G0 Fase G1 tardiva-Mitosi
Rb Rb
CDK
E2F DP
E2F DP
Rb attivo Rb inattivo
Target E2F represso Target E2F trascritto
Figura 4. Inattivazone di pRb e passaggio dalla fase G0 alla fase G1 tardiva. Tratto da Fig. 1, ref. 4.Evasione dall’apoptosi
La resistenza all’apoptosi (o morte cellulare programmata) può essere acquisita
dalle cellule tumorali mediante varie strategie.1
Ridotta espressione
Alcuni esempi:
dei recettori di morte
Sottoespressione
Sovraespressione
delle proteine
antiapoptotiche
●P
erdita di regolatori pro-apoptotici,
Ridotta
espressione
dei segnali
delle proteine
antiapoptotiche Gruppo II Gruppo III
Bid, Bim, Bax, Bak,
es. perdita dell’oncosoppressore TP531
di morte Gruppo I Puma, Noxa, Bok, Mtd
Bcl-2, Bcl-xL, Bad, Bmf,
Mcl-1, Bcl-w.
A1/BF-1,
BclB/Bcl2L10
Hrk, Bik
● I per-regolazione dell’asse
PI3K-AKT/PKB che trasmette
segnali anti-apoptotici, es. perdita
Espressione
del recettore dell’oncosoppressore pTEN1
di richiamo
Compromissione senza dominio Alterazione
del pathway
di segnalazione
di morte dell'equilibrio
della famiglia
●U
p-regolazione della proteina anti-
dei recettori Deregolazione
dell'apoptosi
di proteine BCL-2
apoptotica BCL-21
& tumore
Difetti / mutazioni
in p53
Riduzione Aumento Figura 5. Meccanismi che contribuiscono all’evasione
dell'espressione di caspasi dell'espressione di IAPs dall’apoptosi e alla carcinogenesi. Tratto da Fig. 2, ref. 5.
Potenziale proliferativo illimitato
L’85-90% dei tumori acquisisce la capacità di up-regolare l’enzima telomerasi, che
aggiunge ripetizioni esanucleotidiche all’estremità del DNA telomerico. In questo modo,
i telomeri mantengono una lunghezza superiore alla soglia critica, che a sua volta
permette la moltiplicazione illimitata delle cellule figlie.1
Precocemente nella tumorigenesi Cancro
Soppressione tumorale Crisi telomerica Genoma riarrangiato
aneuploide
Perdita p53
e Rb +
raddoppiamento Riattivazione
della popolazione della telomerasi
Pochi telomeri Molti cromosomi finali
non protetti non protetti
Cromosomi bi-centrici Riparazione dei telomeri
e stabilizzazione
del genoma
• Perdita di eterozigosi
• Traslocazione
• Amplificazione
• Cromotripsi, kataegis
• tetraploidizzazione
Figura 6. Telomeri e cancro. Tratto da Fig. 3, ref. 6.Angiogenesi aumentata
La capacità dei tumori di indurre e sostenere la crescita di vasi sanguigni sembra
essere acquisita in una fase precisa durante lo sviluppo tumorale, attraverso uno
switch angiogenico a partire dalla quiescenza vascolare. I tumori sembrano attivare
lo switch angiogenico variando l’equilibrio tra i fattori pro- e anti-angiogenici.1
Ipotesi dell’equilibrio per lo switch angiogenetico
Lo SWITCH :
ON
OFF
Attivatori Inibitori
aFGF Trombospondina-1
bFGF Prolattina 16kD
VEGF Interferone α/β
•• Fattore piastrinico-4
•• Angiostatina
••
-
-
-
Figura 7. L’ipotesi dell’equilibrio dello switch angiogenico. Tratto da Fig. 4, ref. 7.
Invasione dei tessuti e metastasi
Prima o poi durante lo sviluppo di molte
tipologie tumorali, le masse tumorali
primarie generano cellule pioniere che
si separano dal tumore, invadono i tessuti Disseminazione
di cellule singole
circostanti e poi viaggiano fino a siti distanti
dove formeranno nuove colonie. Questi
insediamenti lontani, le metastasi, sono
la causa del 90% delle morti per tumore.1 Migrazione
collettiva
Cellule guida
Tumore
primario
Cellule epiteliali Tight junctions
Cellule mesenchimali Adherencejunctions
Cellule parzialmente
mesenchimali Emidesmosomi
Figura 8. Disseminazione delle cellule tumorali.
Tratto da Fig. 1A, ref. 8.Riprogrammazione del metabolismo cellulare
Persino in presenza di ossigeno, le cellule tumorali sono in grado di riprogrammare
il proprio metabolismo del glucosio, e quindi la produzione di energia, limitandone la
degradazione in larga parte mediante glicolisi, in uno stato definito “glicolisi aerobica”.2
Uso di modalità
Deregolazione opportunistiche
dell’assorbimento di acquisizione
del metabolismo nutrienti oncogene-diretti di glucosio dei nutrienti
e amminoacidi
Riprogrammazione Assorbimento dei
intracellulare
Uso di intermedi della
glicolisi/ciclo di Krebs Aumento della
per la biosintesi e la produzione domanda di azoto
di NADPH
comportamento/funzione
Cambiamenti diretti
al metabolismo nel
Alterazioni metaboliche Interazioni metaboliche
cellulare
nella regolazione genica con il microambiente
Figura 9. Metabolismo delle cellule tumorali. Tratto da Fig. 1, ref. 9.
Evasione dalla risposta immunitaria
I tumori che riescono a crescere devono
aver trovato il modo per evadere
dal riconoscimento da parte dei vari
componenti del sistema immunitario Esposizione
Apoptosi ad agenti cancerogeni
oppure devono essere stati in grado Riparazione
senescenza
di limitare il grado di distruzione
immunologica, e quindi evadere
dall’eradicazione. Tra i meccanismi FasL
dell’immunosorveglianza
suggeriti, vi è la capacità di produrre Antigeni tumorali PDL-1
NKG2D ligands
varianti debolmente immunogeniche
Equilibrio
CD8+
(immunoediting) che riescono a crescere
Elusione
T cells
Eliminazione
e formare tumori solidi.2 NK cells
Galectina-1,
Gangliosidi, IDO,
IL-10, LXR-L, sMICA,
TGFβ, VEGF
Figura 10. Meccanismi di immunoediting delle cellule tumorali.
Tratto da Fig. 1, ref. 10.Instabilità genomica e mutazioni
Nei tessuti tumorali il tasso di mutazioni
Errori
è più elevato a causa di: Agenti di replicazione
chimici Fonti Fonti
Infezioni
●A
umentata sensibilità Radiazioni
esterne endogene
ad agenti mutageni2 Danno
Metabolismo
cellulare
al DNA
●M
alfunzionamento dei sistemi
di mantenimento genomico,
i cosiddetti caretaker2
Riparazione Checkpoint Apoptosi Attivazione
●A
ccumulo di mutazioni per del DNA del ciclo
cellulare
trascrizionale
la compromissione dei sistemi Accumulo di mutazioni
e progressione tumorale
di sorveglianza.2 Riparazione
dell'escissione
Riparazione
dell'escissione Cellule
nucleotidica della basi cancerose
Riparazione
del mismatch
ROS
HR e NHEJ Cellule
normali
Figura 11. Fattori coinvolti nell’instabilità genomica e nelle mutazioni nelle cellule tumorali. Tratto da Fig. 1, ref. 11.
Infiammazione promossa dal tumore
La risposta infiammatoria promossa dagli infiltrati immunitari è in grado di intensificare
la tumorigenesi e la progressione tumorale, aiutando le neoplasie allo stadio iniziale
ad acquisire nuove capacità. L’infiammazione può contribuire ai diversi hallmarks fornendo
molecole bioattive al microambiente tumorale, inclusi fattori di crescita, fattori di
sopravvivenza, fattori pro-angiogenici, enzimi che modificano la matrice extracellulare
facilitando processi come l’angiogenesi, l’invasione e la metastatizzazione.2
Fattori
di infiammazione
Lipidi
LH
Cellule NADPH Fe(II) O2
infiammatorie ossidasi O2 - H2O2 OH LH L LOO LOOH
Perossidazione lipidica
LO
Citochine
proinfiammatorie iNOS NO ONOO Proteine
Danno nitrosativo/ossidativo
O H DNA O H Disunzione proteica
HN N HN N
Cellule NO2 O
epiteliali H 2N N N
H
H 2N N N
I Stress ossidativo
8-nitroguanina 8-ossidG
Danno nitrosativo/ossidativo
Figura 12. Danno ossidativo dato dall’infiammazione. Tratto da Fig. 1, ref. 12.Gli “Hallmarks of Cancer”
Meccanismi genetici e molecolari alla base
dello sviluppo e della crescita delle neoplasie
●G
li “Hallmarks of Cancer” elaborati da Hanahan e Weinberg nel 2000 rappresentano
un modello organizzativo con il quale poter comprendere meglio la complessità
dei tumori, ovvero come vie diverse possano portare allo stesso esito: la maggior
parte dei tumori acquisiscono, in un modo o nell’altro, un simile set di capacità
necessarie per manifestare il fenotipo maligno.13
●S
ono state descritte sei capacità fondamentali e due capacità emergenti:
- Autosufficienza nei segnali proliferativi,
- Insensibilità ai segnali antiproliferativi,
- Evasione dall’apoptosi,
- Potenziale replicativo illimitato,
- Angiogenesi aumentata,
- Invasione dei tessuti e metastasi,
- Riprogrammazione del metabolismo cellulare,
- ed evasione dalla risposta immunitaria.13
●P
raticamente tutti i tumori dimostrano queste capacità, anche se in misura diversa.
I mezzi variabili per ottenerle sono incorporati in due capacità facilitanti che hanno
ciascuna una variabilità intrinseca: l’instabilità genomica con mutazioni (casuali
ma geneticamente selezionate) e l’infiammazione promossa dal tumore; entrambe
facilitano in modo dimostrabile l’acquisizione degli hallmarks e allo stesso tempo
sono intrinsecamente diverse nella loro manifestazione.13
BIBLIOGRAFIA
1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70. 2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
Cod. IT-ONC-210002
2011;144:646-74. 3. Goustin AS, et al. Growth factors and cancer. Cancer Res. 1986;46:1015-29. 4. Dyson NJ. RB1: a prototype tumor suppressor and
an enigma. Genes Dev. 2016;30(13):1492-502. 5. Wong RSY. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):87.
6. Maciejowski J, de Lange T. Telomeres in cancer: tumor suppression and genome instability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(3):175-86. 7. Hanahan
D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86:353-64. 8. Lambert AW, Pattabira-
man DR, Weinberg RA. Emerging biological principles of metastasis. Cell. 2017;168:670-91. 9. Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks
of cancer metabolism. Cell. 2016;23:27-47. 10. Muenst S, et al. The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. J Intern Med.
2016;279(6):541-62. 11. Sahan AZ, Hazra TK, Das S. The pivotal role of DNA repair in infection-mediated inflammation and cancer. Front Microbiol.
2018;9:663. 12. Murata M. Inflammation and Cancer. Environ Health Prev Med. 2018;23(1):50. 13. De Palma M, Hanahan D. The biology of personalized
cancer medicine: facing individual complexities underlying hallmark capabilities. Mol Oncol. 2012;6:111-27.Puoi anche leggere
