GIOTI Gruppo d'Interesse Oncologia Ticino Onco-geriatria, possibilità e limiti - La terapia medicamentosa nel paziente anziano

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GIOTI Gruppo d'Interesse Oncologia Ticino Onco-geriatria, possibilità e limiti - La terapia medicamentosa nel paziente anziano
GIOTI Gruppo d’Interesse Oncologia Ticino
    Onco-geriatria, possibilità e limiti

La terapia medicamentosa nel paziente anziano
                    Vilma Ratti
                     IOSI OBV
                24 novembre 2016
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Piramide dell’età della popolazione

                                      Prontuario statistico della Svizzera, 2014
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Tumori e invecchiamento

 Prontuario statistico della Svizzera, 2014

                                              Finkel T. et al . 20007. The common biology of cancer and ageing, Nature
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Comorbidità

                          Ipertensione

                        Cardiopatia ischemica
                        severa
                         Artrite

                         Cardiopatia ischemica
                         moderata
                        Precedente neoplasia
                        Stroke/TIA
                        Diabete
                        BPCO

          JAMA. 2001;285(7):885-892
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Ogni individuo presenta un processo di
invecchiamento differente, determinato dal
suo patrimonio genetico e dall’ambiente
   eterogeneità della popolazione anziana
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Paziente giovane in oncologia
                Presentazione
malattia                             trattamento             outcomes
                    clinica

Paziente anziano
                                  Stato cognitivo
     polifarmacoterapia

                    malattia                            Stato emotivo

                           Presentazione
                               clinica
  comorbidità
                                                             Condizioni
                                   trattamento               socio-
                                                             economiche
                                           outcomes
            Stato
            nutrizionale                   Care giver
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Primum non nocere
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FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO                         DISTRIBUZIONE           ELIMINAZIONE

                                               METABOLISMO
                          orale                              Feci

                                                                          Eliminazione
                                                                          urinaria
                 endovenosa

                      sottocutanea

intramuscolare                                                          sudore

           transdermico

                                                              respiro
                  inalatoria
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ASSORBIMENTO                        DISTRIBUZIONE            ELIMINAZIONE

                                               METABOLISMO
                                                             Feci
                         orale

                                                                         Eliminazione
                                                                         urinaria
                 endovenosa

                     sottocutanea

intramuscolare                                                          sudore

                                                              respiro
                  inalatoria
Farmacocinetica   Cambiamenti correlati              Conseguenze cliniche
                  all’età

Assorbimento      Cambiamenti nella motilità         Nessuna descritta
                  gastrica e nel tempo di transito
                  intestinale
                  Cambiamenti nella
                  vascolarizzazione intestinale

                  Riduzione della massa              Diminuzione del
                  muscolare e sottocutanea           riassorbimento dei farmaci im e
                                                     sc
Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età            Conseguenze cliniche
Distribuzione    Riduzione della massa corporea          Riduzione del volume di distribuzione
                 Riduzione della acqua corporea totale   di medicamenti idrosolubili

                 Aumento della massa grassa              Aumento del volume di distribuzione
                                                         per medicamenti liposolubili con
                                                         aumentata emivita

                 Riduzione dell’albumina sierica         Aumento frazione libera nel plasma
                                                         di farmaci
                                                         acidi altamente legati alle proteine
Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età                     Conseguenze cliniche
Metabolismo      Ridotta massa epatica                            Ridotto metabolismo del
                 Ridotto flusso epatico                           farmaco
                 Ridotta attività enzimatica del citocromo p450   Aumento della variabilità della
                                                                  biodisponibilità del farmaco

Eliminazione     Riduzione flusso ematico renale                  Eliminazione renale dei farmaci
                 Riduzione filtrazione glomerulare                ridotta in percentuali diverse
Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano

SISTEMA COLINERGICO
• Numero neuroni colinergici
• Sintesi e rilascio di acetilcolina   Effetti anticolinergici centrali e periferici
• Densità recettori muscarinici

SISTEMA ADRENERGICO
• Produzione di AMPc                   Minor responsività dei barorecettori
• Densità dei recettori
• Responsività dei recettori

SISTEMA DOPAMINERGICO                  Effetti extrapiramidali
• Densità dei recettori
Farmacodinamica nell’anziano
Farmaci e anziani
• Eventi avversi dovuti a terapie prescritte sono i più
  frequenti danni iatrogeni nell’anziano

• Possibili fattori predittivi
   –    > 4 medicamenti
   –    Nuovi medicamenti prescritti
   –    > 4 problemi di salute concomitanti
   –    Numero di medicamenti:
           • > 2 medi                           6% di possibili interazioni medicamentose
           • 5 medi                             50% di possibili interazioni medicamentose
           • > 8 medi                           100% di possibili interazioni medicamentose
   Brahma d, et al. Adverse drug reactions in the elderly. J Pharmacol Pharmacother 2013; 4(2): 91-94.
Eventi avversi legati ai farmaci
• 70-80% degli eventi
  avversi dovuti a
  interazioni tra
  farmaci / uso di
  farmaci è correlato
  alla dose dei farmaci
  prescritti
• 30-50% sarebbero
  prevenibili
                          Primum non nocere
                                 Ippocrate
10 modi per nuocere al paziente anziano coi
medicamenti
                 1. Prescrivere un medicamento attivo
                 con un’indicazione erronea
                         ! attenzione all’indicazione
                 2. Prescrivere un medicamento attivo
                 con un indicazione adeguata ma con
                 dei benefici attesi inferiori ai rischi
                 intrapresi
                         ! attenzione al livello di evidenza
                 3. Prescrivere un medicamento attivo
                    con un indicazione adeguata ma a
                    dosi non adatte
                         “start low, go slow”
10 modi per nuocere al paziente anziano coi
medicamenti
                4. Prolungare più del necessario la durata
                  di un trattamento adeguato e attivo
                       verificare la durata

                5. Sommergere i pazienti con una massa
                   di medicamenti e accumulare il rischio
                   di errore
                        saper non voler trattare tutto

                6. Non prescrivere un trattamento
                   indicato solamente per paura
                        non sempre bisogna trattare
10 modi per nuocere al paziente anziano coi
medicamenti
                  7. Ignorare gli altri medicamenti assunti
                           ! Interazioni

                  8. Ignorare la farmacocinetica dei pazienti
                      anziani
                           ! Aumentata tossicità

                  9. Non verificare il grado di comprensione del
                      paziente nel porre indicazione a un
                      trattamento
                            ! Rischio di assunzione erronea

                  10. Non verificare la reale assunzione dei
                     medicamenti
                          ! Considerare la compliance
Fattori sociali da considerare
nelle nuove prescrizioni a paziente anziano
• Chi bisogna informare in merito ad una nuova
  prescrizione medica oltre al paziente
    – Familiari
    – Infermieri
    – Altri medici che hanno in cura il paziente
•   Chi si procura / compra il medicamento
•   Chi lo somministra
•   Chi sorveglia la sua assunzione (se necessario)
•   Chi controlla i medicamenti rimasti e la necessità di
    rinnovo della prescrizione
Self medication

• Anche le persone anziane
  assumono farmaci / vitamine /
  preparati naturali senza una
  prescrizione medica
• Differenze culturali
• Persuasione dell’efficacia del
  preparato, spesso più elevata
  rispetto ai farmaci prescritti dal
  medico
RISCHI DELL’AUTOMEDICAZIONE

- Autodiagnosi non corretta
- Ritardo di un’adeguata presa
  a carico medica
- Assunzione non corretta
  (scelta del trattamento,
  dosaggio)
- Reazioni avverse severe (rare
  ma possibili)
- Rischio di dipendenza a di
  abuso
                  Ruiz ME. Curr Durg
                  Saf 2010;5(4):315-323
• 127 / 375 (=34%) fa uso di erbe/preparati dietetici
• 101 prodotti diversi
• La maggiorparte senza interazioni
      22 possibili interazioni
      6 probabili interazioni
      1 possibile evento avverso grave

               CAVE: anche se rari, possibili effetti avversi gravi
Medicamenti potenzialmente inappropriati
         per pazienti anziani
       Germania: PRISCUS LISTE
         USA: Criteri di Beer
Prescrizione a cascata

    Rochon, P.A et al. BMJ 1997
Prescrizione a cascata
       Diuretico tiazidico

                    Iperuricemia / episodi gottosi

                                   Trattamento per la gotta
                                   allopurinolo

                                             Eruzioni cutanee
La polifarmacoterapia è un problema altamente prevalente
nelle persone anziane
Definizione variabile:      Uso inappropriato di farmaci,
                            oppure
                            uso di un numero
                            eccessivo di farmaci

Spesso la polifarmacoterapia non è considerata come fattore
predittivo di outcomes negativi in pazienti con tumori
1. Aumento dei costi della salute
   – Maggior probabilità di assunzione di medicamenti potenzialmente inadeguati,
   – Aumento delle visite mediche,
   – Aumento delle ospedalizzazioni (aumento di costi da ca 7 al 30%)
2. Aumento degli eventi avversi
   –   10% delle visite urgenti è legato ad eventi avversi
   –   In paz ambulanti: ca 30% presentano EA
   –   In pz ospedalizzati: ca 40%
   –   Chi prende > 5 medicamenti ha 88% di probabilità di presentare un EA
3. Interazioni medicamentose
  - chi prende > 5 medicamenti, possibilità di interazioni medicamentose è del 80%
  - il rischio è maggiore, quanto più vi è un maggior numero di medicamenti
4. Non-aderenza medicamentosa
  - nei pazienti anziani la non – aderenza alle prescrizioni è stimata intorno al 40-
  100% dei pz
5. Conseguenze sullo stato funzionale
  - descritto un declino nelle IADL
  - aumento dell’istituzionalizzazione
6. Alterazioni della funzione cognitiva
   – Maggiori disturbi cognitivi maggiore è il numero di farmaci assunti
   – Fattore di rischio per lo sviluppo di un delirio
7. Cadute
   – Le cadute son associate ad una maggior morbidità e mortalità
   – Uso di > 4 medicamenti, rischio aumentato di caduta
8. Incontinenza urinaria
  - esacerbata dall’assunzione di più medicamenti
9. Rischio di malnutrizione
  - chi prende più di 10 medicamenti rischia di esser malnutrito o a rischio
  di malnutrizione, e associato con un introito ridotto di fibre, di vitamine
  liposolubili e vitamina B, di minerali, mentre presenza un aumento di
  colesterolo, carboidrati e sodio.
10. Aumento della mortalità
Che cosa sta assumento il paziente?

              Step 2

 Ci sono medicamenti inadeguati?

              Step 3

 Ci sono interazioni medicamentose?

              Step 4
  Considera di «de-prescrivere»
Chiedere aiuto al farmacista
Che cosa sta assumento il paziente?

              Step 2

 Ci sono medicamenti inadeguati?

              Step 3

 Ci sono interazioni medicamentose?

              Step 4
  Considera di «de-prescrivere»
Farmaci, pazienti anziani e oncologia
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA                    IMMUNOTERAPIA
                TARGET THERAPY
Pazienti anziani nei trials clinici
• Pazienti anziani generalmente non rappresentati nei
  trials clinici

• O quando inclusi, si tratta di paz fit, non
                                                NEJM 1999

  rappresentativi dei loro coetanei

• Importanza di valutare condizioni tipiche
  dell’anziano, qualità di vita, …
Chemo man

   B = bleomicina, busulfan
              tossicità polmonare
   C = cisplatino, carboplatino
              nefrotossicità, ototossicità
   D = doxorubina
              cardiotossicità
   N = nitrosurea (lomustina, carmustina)
              neurotossicità
   MF = metotrexate, 5-fluorouracile
              mielotossicità
   P = ciclofosfamide
              cistite emorragica
   V = alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastin)
              neuropatia periferica
Tossicità da farmaci antitumorali nel paziente anziano

Tossicità
Ematologia                   Aumentata tossicità midollare secondaria a ridotta
                             cellularità midollare
                             Diminuita risposta ai fattori di crescita
Gastroenterica               Aumentato rischio di mucositi

Cardiovascolare              Aumentato rischio (3x) di sviluppo di cardiopatie
                             (antracicline)
Sistema nervoso centrale     Rischio in generale: fisiologico impoverimento di cellule
                             neuronali
                             Rischio in particolare: pregresse lesioni
                             aterosclerotiche/degenerative
Sistema nervoso periferico   Tossicità degli alcaloidi (vincristina) e del cisplatino
                             Cave: patologie concomitanti
Respiratoria                 Rischio di polmonite interstiziale con fibrosi polmonare
                             da methotrexate e bleomicina
JCO 2011

RISCHIO DI TOSSICITÀ
Basso rischio: 0-5 punti
Rischio medio: 6-9 punti
Rischio alto: 10-19 punti
Confronto con Karnofski Performance status nel predire tossicità
Confronto con Karnofski Performance status nel predire tossicità
Fattori di     Aaldriks         Aparicio Extermann   Freyer      Hurria    Kanesvaran Soubeyran
rischio        2011             2013     2012        2005        2011      2011       2012
               Crit Rev oncol   JCO       Cancer     Ann Oncol   JCO       JCO        JCO
               hematol

ADL
IADL                                  X        X      X                X         X          X

Udito
                                                                       X

Stato
nutrizionale        X                          X                                 X          X

Stato
cognitivo            X                X        X                                 X          X

Stato
psicologico           X               X                X                         X          X

Attività
sociali                                                            X
Analisi di 51 pubblicazioni                                  The Oncologist 2012;17:1439-1449

37 studi

•   Riscontro di fragilità
•   Stato nutrizionale non adeguato            mortalità di tutte le cause
•   Presenza di comorbidità (CIRS)

•   Fragilità                                  tossicità alla chemioterapia

                                                Probabilità inferiore di completare un
•   Disturbi cognitivi e IADL intaccate         trattamento chemioterapico
                                                Maggiore probabilità di complicazioni
                                                perioperatorie

                Non si riesce a definire un trattamento oncologico specifico
                sulla base della CGA
Ann Oncol 2014

CGA influenza le decisioni di trattamento
in 20-50% dei pz
in 2/3 dei quali con impostazione di un
trattamento meno intensivo del previsto
JCO 2014

• Inibitori della tirosinchinasi
   – Imatinib (Glivec®): GIST, CML
   – Gefitinb (Iressa®): ca polmonare, mutazione EGFR
   – Erlotinib (Tarceva®): ca polmonare, mutazione EGFR
   – Crizotinib (Xalkori®): ca polmonare, riarrangiamento ALK
   – Sunitinib (Sutent®): ca renale metastatico
   – Sorafenib (Nexavar®): ca renale metastatico, epatoca avanzato
   ….
• Anticorpi monoclonali
   – Trastuzumab (Herceptin®): ca mammario HER2 positivo
   – Pertuzumab (Perjeta®): ca mammario HER 2 positivo
   …..
• Inibitori della tirosinkinasi
   –   Ad assunzione orale
   –   Tossicità gastroenterica, mucositi
   –   Tossicità cutanea
   –   Più raramente tossicità midollare
• Anticorpi monoclonali
   – Trastuzumab /pertuzumab
        tossicità cardiaca
• Antiangiogenici
   – Bevacizumab
       Ipertensione arteriosa
       Eventi tromboembolici
       …..
JCO 2014
Immuno-oncologia

L’immunoterapia è la pratica di sfruttare le difese naturali del
corpo – il sistema immunitario – contro tutti i tipi di malattie.
Quando il sistema immunitario rileva batteri, virus, un agente
patogeno o altre malattie come il cancro.
Le cellule che il sistema immunitario produce per scovare e
distruggere i microorganismi/cellule che causan la malattia
son chiamate cellule T.
L’immuno-oncologia è l’area dell’immunoterapia specifica
contro il cancro.
Le immunoterapie interagiscono con il sistema immunitario
per stimolare la produzione e l’attivazione di cellule T, che a
loro volta identificano e distruggono le cellule tumorali per
prevenire la diffusione del tumore
Immuno-oncologia
Pembrolizumab = Keytruda®
Ipilimumab = Yervoy®
                       Nivolumab = Opdivo®
Summary of PD-1/PD-L1
Blockade Immune-mediated
toxicities
(less common than with anti-
CTLA-4 but can be fatal)

 Occasionalmente (5-20%)
 • Stanchezza, mal di testa,
   artralgie, febbre, brividi
 • Rash
 • Diarrea/colite
 • Epatite, alterazioni entimi epatici
 • Disfunzione tiroidea

 Raramente (< 5%)
 • Polmoniti
 • Anemia
Check Mate-067: melanoma metastatico

Eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento
             gruppo Nivolumab: 7.7%, gruppo ipi: 14.8%, gruppo nivo+ ipi: 36%,
             diarrea (1.9%, 8.3%, 7.7%), coliti (0.6%, 8.3%, 7.7%).
             1 morte nel gruppo nivolumab (neutropenia), 1 nel gruppo ipilimumab (arresto cardiaco)
Negli studi i checkpoint inhibitors hanno mostrato un’efficacia
maggiore e un profilo di tossicità favore in confronto agli agenti
citotossici standard.
La tossicità sembra simile in pz giovani e anziani, ma per quelli con
> 75 anni non è così chiaro (low accrual negli studi).
Dubbi teoretici anche in merito all’efficacia vista
l’immunosenescenza.

       Pazienti da monitorare attentamente
       Pazienti anziani meno in grado di far fronte a tossicità gravi
5 pilastri per il management della tossicità dei checkpoint
inhibitors
FIDUCIA NEL MEDICO
RACCOMANDAZIONE DEL MEDICO
Concetto di cura appropriata
Il concetto di salute varia con la prognosi,
l’aspettativa di vita, la qualità di vita, il profilo e
la storia del malato.
Col progredire della malattia, il principale
obiettivo delle cure è quello di migliorare la
qualità di vita
Fase         Obiettivo         Tossicità dei trattamenti accettata
Curativa     Sopravvivenza     Anche elevata
Palliativa   Qualità di vita   Bassa
Terminale    Qualità di vita   nessuna
Albert Anker, L’esame scolastico
Individualizzare il trattamento
con un approccio oncogeriatrico integrato

                             Tremblay D, et al. Integrated oncogeriatric approach: a systematic
                             review of the literature using concept analysis, BJM 2012
Individualizzare il trattamento
con un approccio oncogeriatrico integrato

                                 Coinvolgere i farmacisti e il
                                 servizio di farmacovigilanza

                                 farmacovigilanza.eoc@eoc.ch
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