"FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE" ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO - Fondazione Pascale
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“FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE”
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO
Via Mariano Semmola - 80131 NAPOLI
Deliberazione N. 1253 del 09/12/2020
PROPONENTE: S.C. COORDIN. AMM. DIREZIONE SCIENTIFICA - RICERCA E PROGETTI
ETEROFINANZIATI
OGGETTO: PRESA D’ATTO CONVENZIONE PROGETTO PASCALE - Progetto
GR-2018-12367517 - BANDO RICERCA FINALIZZATA ANNO 2018 (ANNI
FINANZIARI 2018 - 2020) , AFFERENTE ALLA TIPOLOGIA PROGETTUALE
“B) CHANGEPROMOTING” - MINISTERO DELLA SALUTE – PROGETTO
DAL TITOLO “GR-2018-12367517 “PHARMACOLOGICAL TARGETING OF
CTBP1/BARS IN CANCER” tra il Ministero della Salute e l’Istituto Nazionale dei
Tumori PASCALE;” –– PARTECIPAZIONE DELL’ISTITUTO IN QUALITÀ DI
UNITÀ OPERATIVA DELLA SC FARMACOLOGIA SPERIMENTALE –
DR.LUCA PALAZZO, CUP MASTER H69C20000040001.
Il presente atto, in formato digitale e firmato elettronicamente, costituisce informazione primaria ed originale ai sensi dei combinati disposti degli artt.
23-ter, 24 e 40 del D.Lgs. n. 82/2005. Eventuale riproduzione analogica, costituisce valore di copia semplice a scopo illustrativo.
“FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE”
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO
Via Mariano Semmola - 80131 NAPOLI
Oggetto: PRESA D’ATTO CONVENZIONE PROGETTO PASCALE - Progetto GR-2018-12367517 -
BANDO RICERCA FINALIZZATA ANNO 2018 (ANNI FINANZIARI 2018 - 2020) , AFFERENTE
ALLA TIPOLOGIA PROGETTUALE “B) CHANGEPROMOTING” - MINISTERO DELLA SALUTE –
PROGETTO DAL TITOLO “GR-2018-12367517 “PHARMACOLOGICAL TARGETING OF
CTBP1/BARS IN CANCER” tra il Ministero della Salute e l’Istituto Nazionale dei Tumori PASCALE;”
–– PARTECIPAZIONE DELL’ISTITUTO IN QUALITÀ DI UNITÀ OPERATIVA DELLA SC
FARMACOLOGIA SPERIMENTALE – DR.LUCA PALAZZO, CUP MASTER H69C20000040001.
Direttore S.C. COORDIN. AMM. DIREZIONE SCIENTIFICA - RICERCA E PROGETTI
ETEROFINANZIATI
ETEROFINANZIATI
PREMESSO che il Ministero della Salute, Direzione Generale della Ricerca e dell’Innovazione in Sanità,
in riferimento al programma nazionale della ricerca sanitaria allora vigente, ha indetto, in
data 20 dicembre 2017, il Bando di Ricerca Finalizzata anno 2018 (anni finanziari 2018-
2020), invitando tutti gli operatori del SSN alla presentazione di progetti di ricerca
finalizzata di durata triennale, aventi un esplicito orientamento applicativo e l’ambizione di
fornire potenzialmente informazioni utili ad indirizzare le scelte del SSN medesimo, dei
pazienti e dei cittadini;
che, con decreto direttoriale del 26 marzo 2019 - registrato dall’Ufficio centrale di bilancio
presso il Ministero della salute in data 4 aprile 2019 con visto n.308 - è stata approvata la
graduatoria, distinta per ciascuna tipologia progettuale prevista nel più volte richiamato
bando della ricerca finalizzata 2016 - relativo agli anni finanziari 2018-2020 - nella quale è
indicata, per ciascun progetto collocato si in posizione utile ai fini del finanziamento, la
somma destinata dal Ministero per la realizzazione del progetto medesimo;
che, in detto provvedimento, è menzionato il progetto GR-2018-12367517 denominato
“Pharmacological targeting of CtBP1/BARS in cancer” Destinatario Istituzionale - Istituto
Nazionale Tumori Irccs Fondazione G. Pascale – utilmente collocato nella specifica
graduatoria ed al quale è stato attribuito un finanziamento complessivo di € 450.000,00
(quattrocentocinquantamila/00) – Principal Investigator Dr. Luca Palazzo;
ATTESO che, con comunicazione WF ID 2020010638/2020, il Ministero della Salute ha comunicato
al Destinatario Istituzionale la registrazione della Convenzione e che, con apposita nota, la
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione G. Pascale ha provveduto a
comunicare al Ministero la data di avvio progetto (02/11/2020), il CUP (Codice Unico
Progetto) n. H69C20000040001 e la richiesta di erogazione del primo acconto, pari ad €
211.500,00, ai sensi dell’art. 6, comma 1 della Convenzione stipulata, a complessivi euro €
450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00);
Redatto da Ilenia Visconti 30/11/2020 16:33:08
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RILEVATO che il progetto GR-2018-12367517 prevede il coinvolgimento di n. 2 Unità
Operative:
- Farmacologia Sperimentale dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G.
Pascale” (U.O.1 - Responsabile UO progetto Dr. Luca Palazzo);
- Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR Istituto di Biochimica delle Proteine-IBP
(U.O.2 – Responsabile UO progetto Dr.ssa Anna Chiara De Luca);
che il budget sintetico del progetto – per la parte del finanziamento a carico del
Ministero della Salute - è il seguente:
RIPARTIZIONE
VOCI DI SPESA
FINANZIAMENTO
1. Personale a Contratto (Personell‐Researcher Contracts) € 225.000,00
2. Attrezzature (Leasing‐Affitto) (Equipment) € 0,00
3. Consumi (Consumables) € 133,000.00
4. Model Costs € 18.000,00
4. Elaborazione Dati (IT Services and Data Bases) € 7.500,00
5. Pubblicazioni (Publication Costs) € 8.500,00
6. Convegni € 4.500,00
7. Missioni (Travels) € 8.500,00
8. Spese Generali (Overheads) € 45,000.00
9. Spese di Coordinamento (Coordination Costs) € 0,00
TOTALE € 450,00.00
CONSIDERATO l’interesse scientifico e assistenziale della ricerca proposta dall’Istituto;
RITENUTO di prendere atto del decreto direttoriale del 18 gennaio 2018 con il quale il Ministero della
Salute ha individuato, tra i vincitori del Bando RF 2018, il progetto GR-2018-12367517
denominato “Pharmacological targeting of CtBP1/BARS in cancer” Destinatario
Istituzionale - Istituto Nazionale Tumori Irccs Fondazione G. Pascale – utilmente collocato
nella specifica graduatoria ed al quale è stato attribuito un finanziamento complessivo di €
450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00) – Principal Investigator Dr. Luca Palazzo;
di prendere atto della Convenzione - allegato sub A) del presente provvedimento quale parte
integrale e sostanziale - stipulata relativamente al progetto GR-2018-12367517, e della
relativa comunicazione WF ID 2020010638/2020, con la quale il Ministero della Salute ha
comunicato l'avvenuta registrazione della stessa da parte dell'Ufficio Centrale di bilancio;
di dare atto che il progetto GR-2018-12367517 prevede il coinvolgimento di n. 2 Unità
Operative:
- Farmacologia Sperimentale dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G.
Pascale (U.O.1 - Responsabile UO progetto Dr. Luca Palazzo);
- Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR Istituto di Biochimica delle Proteine-IBP
(U.O.2 – Responsabile UO progetto Dr.ssa Anna Chiara De Luca);
di prendere atto che il budget sintetico del progetto – per la parte del finanziamento a carico
del Ministero della Salute - è il seguente:
Redatto da Ilenia Visconti 30/11/2020 16:33:08
“FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE”
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO
Via Mariano Semmola - 80131 NAPOLI
RIPARTIZIONE
VOCI DI SPESA
FINANZIAMENTO
1. Personale a Contratto (Personell‐Researcher Contracts) € 225.000,00
2. Attrezzature (Leasing‐Affitto) (Equipment) € 0,00
3. Consumi (Consumables) € 151,000.00
4. Elaborazione Dati (IT Services and Data Bases) € 7.500,00
5. Pubblicazioni (Publication Costs) € 8.500,00
6. Convegni € 4.500,00
7. Missioni (Travels) € 8.500,00
8. Spese Generali (Overheads) € 45,000.00
9. Spese di Coordinamento (Coordination Costs) € 0,00
TOTALE € 450,000.00
di prendere atto che il budget analitico per UO – per la parte del finanziamento a carico del
Ministero della Salute - è il seguente:
di dare atto che la data di inizio del progetto è stata fissata al 2 novembre 2020 e che la
scadenza dello stesso è fissata al 1 novembre 2023, fatta salva eventuale concessione di
proroghe;
di dare atto che il contributo di competenza dell’Istituto Pascale (U.O. 1), quale quota di
costi a carico del Ministero della Salute, è pari a € 450.00,00 (Euro
quattrocentocinquantamila/00), su complessivi Euro 450.000,00
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(quattrocentocinquantamila/00), sarà imputata al conto “4010202070 - Contributi in
c/esercizio Ministero Salute ricerca finalizzata”, e sarà gestito nell’ambito di un apposito
progetto e wbs principale attivato e codificato in contabilità come “SG-2018-P”;
ATTESTATO che il presente provvedimento, a seguito dell’istruttoria effettuata, è legittimo nella forma e
nella sostanza ed utile per il servizio pubblico;
PROPONE
- di prendere atto del decreto direttoriale del 26 marzo 2019 con il quale il Ministero della Salute ha
individuato, tra i vincitori del Bando RF 2018, il progetto GR-2018-12367517, afferente alla tipologia
progettuale “B) ChangePromoting”, denominato “PHARMACOLOGICAL TARGETING OF
CTBP1/BARS IN CANCER”, Destinatario Istituzionale - Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei
Tumori di G. Pascale – utilmente collocato nella specifica graduatoria ed al quale è stato attribuito un
finanziamento complessivo di euro 450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00) – Principal Investigator Dr.
Luca Palazzo;
- di prendere atto della Convenzione - allegato sub A) del presente provvedimento quale parte integrale e
sostanziale - stipulata relativamente al progetto GR-2018-12367517, e della relativa comunicazione WF ID
2020010638/2020, con la quale il Ministero della Salute ha comunicato l'avvenuta registrazione della stessa
da parte dell'Ufficio Centrale di bilancio;
- di dare atto che il progetto GR-2018-12367517 prevede il coinvolgimento di n. 2 Unità Operative:
- Farmacologia Sperimentale dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G.
Pascale (U.O.1 - Responsabile UO progetto Dr. Luca Palazzo);
- Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR Istituto di Biochimica delle Proteine-IBP
(U.O.2 – Responsabile UO progetto Dr.ssa Anna Chiara De Luca);
- di prendere atto che il budget sintetico del progetto – per la parte del finanziamento a carico del Ministero
della Salute - è il seguente:
RIPARTIZIONE
VOCI DI SPESA
FINANZIAMENTO
1. Personale a Contratto (Personell‐Researcher Contracts) € 225.000,00
2. Attrezzature (Leasing‐Affitto) (Equipment) € 0,00
3. Consumi (Consumables) € 151,000.00
4. Elaborazione Dati (IT Services and Data Bases) € 7.500,00
5. Pubblicazioni (Publication Costs) € 8.500,00
6. Convegni € 4.500,00
7. Missioni (Travels) € 8.500,00
8. Spese Generali (Overheads) € 45,000.00
9. Spese di Coordinamento (Coordination Costs) € 0,00
TOTALE € 450,000.00
- di prendere atto che il budget analitico per UO – per la parte del finanziamento a carico del Ministero della
Salute - è il seguente:
Redatto da Ilenia Visconti 30/11/2020 16:33:08“FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE”
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- di dare atto che la data 2 novembre 2020 e che la scadenza dello stesso è fissata al 1 novembre 2023, fatta
salva eventuale concessione di proroghe;
- di dare atto che il contributo di competenza dell’Istituto Pascale (U.O. 1), quale quota di costi a carico del
Ministero della Salute, è pari a € 450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00), su complessivi Euro
450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00, sarà imputata al conto “4010202070 - Contributi in c/esercizio
Ministero Salute ricerca finalizzata”, e sarà gestito nell’ambito di un apposito progetto e wbs principale
attivato e codificato in contabilità come “SG-2018-P ”;
- di demandare alla SC Coordinamento Amministrativo della Ricerca e dei Progetti Eterofin. ogni
adempimento di supporto amministrativo connesso all’attuazione del progetto da parte dell’unità operativa
coinvolta;
- di notificare il presente provvedimento alle seguenti Direzioni e/o SS.CC. e/o SS. Destinatarie: Direzione
Scientifica, S.C. Coordinamento Amministrativo della Ricerca e dei Progetti Eterofin., S.C. Gestione
Risorse Economico Finanziarie, S.C. Farmacologia Sperimentale (dr. Luca Palazzo - U.O.1);
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- di dichiarare il presente provvedimento provvisoriamente esecutivo al fine di attivare le procedure previste
dalla convenzione stipulata;
IL DIRETTORE GENERALE
In virtù dei poteri conferitigli con Decreto del Presidente di Giunta della Regione Campania n.108 del
08.08.2019 (pubblicato nel BURC n. 48 del 09.08.2019);
Letta e valutata la proposta di delibera sopra riportata, presentata dal Direttore dell’U.O.C. Coordinamento
Amministrativo della Ricerca e dei Progetti Eterofinanziati;
Preso atto che il Direttore proponente il presente provvedimento, sottoscrivendolo, attesta che lo stesso, a
seguito dell’istruttoria effettuata, nella forma e nella sostanza è legittimo e utile per il servizio pubblico;
Acquisito il parere favorevole del Direttore Scientifico, del Direttore Amministrativo e del Direttore
Sanitario aziendale;
DELIBERA
Per i motivi innanzi esposti che qui si intendono integralmente richiamati:
1) PRENDERE ATTO del decreto direttoriale del 26 marzo 2019 con il quale il Ministero della Salute
ha individuato, tra i vincitori del Bando RF 2018, il progetto GR-2018-12367517, afferente alla
tipologia progettuale “B) ChangePromoting”, denominato “PHARMACOLOGICAL TARGETING
OF CTBP1/BARS IN CANCER”, Destinatario Istituzionale - Fondazione IRCCS Istituto Nazionale
dei Tumori di G. Pascale – utilmente collocato nella specifica graduatoria ed al quale è stato
attribuito un finanziamento complessivo di euro 450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00) –
Principal Investigator Dr. Luca Palazzo;
2) PRENDERE ATTO della Convenzione - allegato sub A) del presente provvedimento quale parte
integrale e sostanziale - stipulata relativamente al progetto GR-2018-12367517, e della relativa
comunicazione WF ID 2020010638/2020, con la quale il Ministero della Salute ha comunicato
l'avvenuta registrazione della stessa da parte dell'Ufficio Centrale di bilancio.
3) DARE ATTO che il progetto GR-2018-12367517 prevede il coinvolgimento di n. 2 Unità
Operative:
- Farmacologia Sperimentale dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G.
Pascale (U.O.1 - Responsabile UO progetto Dr. Luca Palazzo);
- Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR Istituto di Biochimica delle Proteine-IBP
(U.O.2 – Responsabile UO progetto Dr.ssa Anna Chiara De Luca);
4) PRENDERE ATTO che il budget sintetico del progetto – per la parte del finanziamento a carico del
Ministero della Salute - è il seguente:
Redatto da Ilenia Visconti 30/11/2020 16:33:08“FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE”
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RIPARTIZIONE
VOCI DI SPESA
FINANZIAMENTO
1. Personale a Contratto (Personell‐Researcher Contracts) € 225.000,00
2. Attrezzature (Leasing‐Affitto) (Equipment) € 0,00
3. Consumi (Consumables) € 151,000.00
4. Elaborazione Dati (IT Services and Data Bases) € 7.500,00
5. Pubblicazioni (Publication Costs) € 8.500,00
6. Convegni € 4.500,00
7. Missioni (Travels) € 8.500,00
8. Spese Generali (Overheads) € 45,000.00
9. Spese di Coordinamento (Coordination Costs) € 0,00
TOTALE € 450,000.00
5) PRENDERE ATTO che il budget analitico per UO – per la parte del finanziamento a carico del
Ministero della Salute - è il seguente:
6) DARE ATTO che la data di inizio del progetto è stata fissata al 2 novembre 2020 e che la scadenza
dello stesso è fissata al 1 novembre 2023, fatta salva eventuale concessione di proroghe.
7) DARE ATTO che il contributo di competenza dell’Istituto Pascale (U.O. 1), quale totale della quota
di costi a carico del Ministero della Salute, è pari a 450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00), su
complessivi Euro 450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00), sarà imputata al conto “4010202070 -
Redatto da Ilenia Visconti 30/11/2020 16:33:08“FONDAZIONE GIOVANNI PASCALE”
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Contributi in c/esercizio Ministero Salute ricerca finalizzata”, e sarà gestito nell’ambito di un
apposito progetto e wbs principale attivato e codificato in contabilità come “SG-2018-P”.
8) DEMANDARE alla SC Coordinamento Amministrativo della Ricerca e dei Progetti Eterofin. ogni
adempimento di supporto amministrativo connesso all’attuazione del progetto da parte dell’unità
operativa coinvolta.
9) NOTIFICARE il presente provvedimento alle seguenti Direzioni e/o SS.CC. e/o SS. Destinatarie:
Direzione Scientifica, S.C. Coordinamento Amministrativo della Ricerca e dei Progetti Eterofin.,
S.C. Gestione Risorse Economico Finanziarie, S.C Farmacologia Sperimentale (U.O.1 -
Responsabile UO progetto Dr. Luca Palazzo).
10) DICHIARARE il presente provvedimento provvisoriamente esecutivo al fine di attivare le
procedure previste dalla convenzione stipulata.
IL DIRETTORE GENERALE
Dott. Attilio A.M. Bianchi
Redatto da Ilenia Visconti 30/11/2020 16:33:08rev.0420
Ministero della Salute
DIREZIONE GENERALE DELLA RICERCA E DELL’INNOVAZIONE IN SANITA’
Ufficio 3
Convenzione tra il Ministero della salute, il destinatario istituzionale Istituto Nazionale Tumori Irccs
Fondazione G. Pascale e, per conoscenza, il PI della ricerca LUCA PALAZZO, per la regolamentazione
dello svolgimento dei progetti di ricerca finalizzata, relativi al bando della ricerca 2018 relativi agli anni
finanziari 2016-2017 afferenti alla tipologia progettuale - Giovani ricercatori - “Change-promoting”.
Convenzione progetto GR-2018-12367517
Premesso che
ai sensi di quanto disposto dall’art. 12 e dall’art. 12 bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992 n.502, come
modificato e integrato dal decreto legislativo n. 229/1999, concernenti il finanziamento da parte del
Ministero della salute dei progetti di ricerca presentati dai destinatari istituzionali, individuati dalla
normativa stessa, si rende necessario - ai fini dello svolgimento dei progetti di ricerca finalizzata, relativi
agli anni finanziari 2016-2017 e approvati dal Comitato Tecnico Sanitario – sezione c), nelle riunione del 19
febbraio 2019, disciplinare i conseguenti rapporti di collaborazione e finanziari;
con DPCM 7 agosto 2017, registrato alla Corte dei Conti il 14 settembre 2017, foglio 2000, è stato rinnovato
al Dr. Giovanni Leonardi, l’incarico di direttore generale della direzione generale della ricerca e
dell’innovazione in sanità, a decorrere dal 15 settembre 2017;
l’art.7 del decreto ministeriale 8 aprile 2015, recante il riordino degli uffici di livello dirigenziale non
generale del Ministero della salute, ha individuato gli uffici in cui si articola la Direzione generale della
ricerca e dell’innovazione in sanità, individuando, fra le altre, le specifiche competenze assegnate all’ufficio
3 della stessa;
con decreto direttoriale in data 12 marzo 2020, registrato dall’Ufficio Centrale di Bilancio in data 18 marzo
2020 al n.367 con il quale il Dott. Gaetano Guglielmi è stato autorizzato, tra l’altro, all’esercizio del potere
di spesa sul capitolo 3398 piano gestionale 1, limitatamente agli importi destinati agli IRCCS e sul capitolo
3398 piani gestionali per i residui passivi perenti, limitatamente agli importi destinati agli IRCCS;
con decreto, in data 6 dicembre 2016, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della istruzione
della università e della ricerca, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio il 26 gennaio 2017, con visto n.99,
è stato approvato il bando della ricerca finalizzata per l’anno finanziario 2016, le cui risorse ammontano ad
euro 50.000.000,00;
con decreto in data 7 dicembre 2016, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio con visto n.696 - impegno
n.13726 - è stata autorizzata la spesa di euro 50.000.000,00 per il finanziamento delle attività di ricerca
finalizzata relativa all’anno finanziario 2016;
con decreto in data 20 dicembre 2017 del Ministro della salute di concerto con il Ministro della istruzione
della università e della ricerca, registrato presso l’Ufficio centrale di bilancio in data 4 gennaio 2018 con
visto n.8, si è provveduto alla sostituzione del richiamato decreto in data 6 dicembre 2016 ed alla
approvazione, per gli anni finanziari 2016-2017, di un unico bando della ricerca finalizzata in cui sono
confluite le somme relative all’anno finanziario 2016, pari ad euro 50.000.000,00, e quelle relative all’anno
finanziario 2017 pari ad euro 45.000.000,00 per complessivi euro 95.000.000,00;
1con decreto direttoriale in data 21 dicembre 2017, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio il 28 dicembre
2017 con visto n.1636 - impegno n.16148 - è stata autorizzata la spesa di euro 45.000.000,00 per il
finanziamento delle attività di ricerca finalizzata relativa all’anno finanziario 2017;
in data 3 aprile 2018 è stato pubblicato sul portale del Ministero della salute il bando della ricerca finalizzata
2018, relativo agli anni finanziari 2016-2017;
nella riunione del 19 febbraio 2019 il Comitato tecnico sanitario sezione c) e d) ha approvato - per ciascuna
delle tipologie progettuali (ad esclusione di quella relativa ai programmi di rete) previste dal bando della
ricerca finalizzata 2018 relativa agli anni finanziari 2016-2017 - la graduatoria finale, nonché il
finanziamento da destinare ai progetti collocatisi in posizione utile;
in conformità alle decisioni del Comitato tecnico sanitario, con decreto direttoriale del 26 marzo 2019 -
registrato dall’Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute in data 4 aprile 2019 con visto
n.308 - è stata approvata la graduatoria, distinta per ciascuna tipologia progettuale prevista nel più volte
richiamato bando della ricerca finalizzata 2018 - relativo agli anni finanziari 2016-2017- nella quale è
indicata, per ciascun progetto collocatosi in posizione utile ai fini del finanziamento, la somma destinata da
questo Ministero per la realizzazione del progetto medesimo.
In detto provvedimento è menzionato il progetto GR-2018-12367517 denominato “Pharmacological
targeting of CtBP1/BARS in cancer” Destinatario Istituzionale - Istituto Nazionale Tumori Irccs
Fondazione G. Pascale – utilmente collocato nella specifica graduatoria ed al quale è stato attribuito un
finanziamento complessivo di €450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00).
TANTO PREMESSO SI STIPULA E CONVIENE QUANTO SEGUE
TRA
Il Ministero della salute
rappresentato dal dott. Gaetano Guglielmi – Direttore dell’Ufficio 3 della Direzione generale della ricerca e
dell’innovazione in sanità;
E
Il Destinatario Istituzionale
Istituto Nazionale Tumori Irccs Fondazione G. Pascale
(nel prosieguo denominato Destinatario Istituzionale)
rappresentato da - Dott. Attilio Montano Bianchi Antonio – (Legale rappresentante)
Articolo 1
1. Le premesse sono parte integrante della presente convenzione.
Articolo 2
1. La presente convenzione regola l’affidamento da parte del Ministero della salute – Direzione generale
della ricerca e dell’innovazione in sanità al destinatario istituzionale del progetto di ricerca
finalizzata, GR-2018-12367517 dal titolo “Pharmacological targeting of CtBP1/BARS in cancer”
2. Il principal investigator è individuato nella persona dott./dott.ssa LUCA PALAZZO, codice fiscale
PLZLCU83S29F839W
Articolo 3
1. Il finanziamento è di €450.000,00 (quattrocentocinquantamila/00) a valere sui fondi del capitolo
3398/1 ed i seguenti perenti 3398/83-84-87.
Articolo 4
1. Il destinatario istituzionale ed il principal investigator svolgono il progetto di ricerca secondo quanto
riportato nel piano esecutivo presentato e approvato dal Ministero della salute (di seguito Ministero)
2ed in ottemperanza a quanto previsto dal Bando per la ricerca finalizzata 2018 relativo agli anni
finanziari 2016-2017 di cui in premessa.
2. Costituiscono parte integrante della presente convenzione i seguenti allegati:
- il progetto (piano esecutivo);
- scheda piano finanziario;
- la documentazione richiesta da questo Ministero relativa all’avvio della procedura di
convenzionamento - ovverosia:
- le dichiarazioni indicanti le unità operative coinvolte nel progetto;
- la dichiarazione con la quale il destinatario istituzionale attesta che il principal
investigator svolgerà la propria attività, relativamente al progetto in questione,
esclusivamente presso la struttura del S.S.N. all’uopo individuata dal destinatario
istituzionale medesimo;
- il cronoprogramma;
- il parere positivo del comitato etico e/o l’autorizzazione di cui all’articolo 31 del decreto
legislativo n.26 del 4 marzo 2014, ove previsti.
Articolo 5
1. La presente convenzione ha la durata di tre anni prorogabile eventualmente di ulteriori 12 mesi come
previsto dal successivo articolo 11.
2. L’attività di ricerca, da svolgersi nell’arco temporale della vigenza della convenzione, deve avere
inizio improrogabilmente entro trenta (30) giorni dalla data di trasmissione della comunicazione con
la quale questo Ministero informa il destinatario istituzionale della avvenuta registrazione della
presente convenzione, da parte dell’Ufficio centrale di bilancio presso questo Dicastero.
3. La presente convenzione, vincolante all'atto della sottoscrizione per il destinatario istituzionale ed il
principal investigator, diventa efficace per il Ministero a seguito della registrazione da parte
dell’organo di controllo.
4. Il destinatario istituzionale, entro e non oltre il termine di cui al comma 1 del presente articolo, con
nota sottoscritta digitalmente dal proprio rappresentante legale e dal principal investigator della
ricerca, comunica:
- la data di inizio delle attività progettuali;
- il numero del codice unico del progetto (CUP) di cui alla legge 16 gennaio 2003, n.3;
- richiesta di erogazione della prima rata di finanziamento.
5. Il monitoraggio e la verifica del raggiungimento degli obiettivi del progetto di ricerca di cui alla
presente convenzione sono affidati alla Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in Sanità,
Ufficio 3.
6. La scheda del piano finanziario è vincolante relativamente al solo totale del finanziamento assegnato
e al riparto iniziale tra unità operative, mentre ha valore meramente indicativo per quanto riguarda la
ripartizione tra voci di costo e le motivazioni a giustificazione di tali costi. Il destinatario istituzionale
si impegna a rispettare le quote percentuali previste dal bando per le varie voci di costo che saranno
calcolate sulle sole spese eleggibili dopo verifica da parte del Ministero della salute.
7. Le parti convengono che le comunicazioni relative al progetto di cui trattasi siano effettuate
attraverso il sistema di monitoraggio delle ricerche denominato Workflow della ricerca a
disposizione dei destinatari istituzionali.
8. Il destinatario istituzionale attraverso il proprio rappresentate legale, nonché il principal investigator
devono firmare digitalmente tutti gli atti inerenti la ricerca.
Articolo 6
1. La prima rata del finanziamento è pari a €211.500,00 (duecentoundicimilacinquecento/00) e la
procedura per il pagamento della stessa è avviata solo a seguito dell’accertamento da parte del
Ministero degli avvenuti adempimenti di cui al comma 2 e 4 dell’articolo 5 della presente.
2. La seconda rata del finanziamento è pari ad €135.000,00 (centotrentacinquemila/00) ed è erogata
dopo la trasmissione da parte del destinatario istituzionale della relazione intermedia di cui al
successivo art. 7 e solo a seguito della valutazione positiva della stessa da parte del Ministero.
33. La terza rata, a saldo del finanziamento, è pari ad €103.500,00 (centotremilacinquecento/00). Essa
è corrisposta una volta accertata la sussistenza dei requisiti di cui al successivo articolo 9 e solo a
seguito della valutazione positiva della relazione finale da parte del Ministero.
4. A garanzia della coerenza con l’inizio dell’attività dichiarata, il destinatario istituzionale si impegna
ad anticipare le risorse economiche necessarie, nell’eventualità in cui le somme da corrispondersi da
parte del Ministero siano in regime di perenzione.
Articolo 7
1. Allo scadere dei 18 mesi dall’inizio dell’attività della ricerca e comunque non oltre i sessanta (60)
giorni da tale termine, il destinatario istituzionale trasmette al Ministero la relazione intermedia sullo
stato d’attuazione della ricerca - sottoscritta digitalmente dal legale rappresentante del destinatario
istituzionale e dal principal investigator - contenente la descrizione delle attività svolte dalle singole
unità operative da cui risulti il regolare svolgimento del progetto secondo quanto riportato nel piano
esecutivo . Tale relazione deve essere accompagnata da un documento di sintesi, a cura del principal
investigator, che illustri, nella globalità, lo stato di avanzamento dei lavori, inclusa la descrizione
delle attività realizzate da eventuali Enti co-finanziatori.
2. Il Ministero ha facoltà, previa comunicazione preventiva al destinatario istituzionale, di attivare le
procedure per la sospensione del finanziamento ed il recupero delle somme erogate, comprensive
degli eventuali interessi legali maturati, qualora il destinatario istituzionale non adempia a quanto
previsto entro i termini di cui al comma 1 del presente articolo
3. il Ministero, previa comunicazione preventiva al destinatario istituzionale, ha facoltà di non erogare
la seconda rata di finanziamento, subordinandola all’eventuale esito positivo del giudizio in ordine
alla relazione finale, qualora la relazione intermedia, all’esito dell’istruttoria, non sia considerata
idonea a dimostrare che siano stati pienamente raggiunti gli obiettivi medio termine o emerga che
essa sia stata condotta non in piena conformità con quanto previsto nel piano esecutivo approvato. In
tal caso il Ministero potrà procedere alla erogazione della seconda rata contestualmente al saldo.
4. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al destinatario istituzionale, ha facoltà di sottoporre
alle valutazioni al Comitato tecnico sanitario sez. c), un dossier, qualora la relazione intermedia,
all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La
decisione del suddetto Comitato è vincolante per il destinatario istituzionale ai fini del prosieguo
della convenzione.
Articolo 8
1. A partire dal 6° mese successivo all’avvio del progetto e fino a 12 mesi prima della scadenza del
progetto, il destinatario istituzionale, con nota firmata dal proprio rappresentate legale e dal principal
investigator - può apportare modifiche al piano esecutivo, coerenti con gli obiettivi progettuali, o alla
distribuzione di fondi tra le unità operative, solo se approvato dal Ministero con espresso e formale
atto preventivo di assenso e purché non comportino un aumento del finanziamento a carico del
Ministero. Non è consentito oltre tale periodo avanzare richieste di modifica. In caso di una eventuale
necessità di una ulteriore modifica progettuale è possibile presentare tale modifica solo dopo 6 mesi
dall’approvazione da parte del Ministero dell’ultima modifica progettuale.
2. La distribuzione delle somme tra le diverse voci di costo, nell’ambito di ogni singola unità operativa,
è consentita sotto la responsabilità del destinatario Istituzionale che ha presentato il progetto e che
dovrà verificare il rispetto delle percentuali previste dal bando.
3. Qualsiasi proposta emendativa deve essere adeguatamente motivata dal principal investigator per
documentare che quanto richiesto risulti indispensabile per assicurare il raggiungimento degli
obiettivi a suo tempo prefissati.
4. Solo dopo l’approvazione del Ministero, il destinatario istituzionale potrà procedere alle modifiche
di cui al comma 1 del presente articolo. In caso di eventuali inadempimenti al presente articolo il
Ministero ha facoltà di procedere sia alla risoluzione della convenzione, dandone comunicazione al
destinatario istituzionale, sia alla sospensione del finanziamento nonché al recupero dell’importo
erogato.
4Articolo 9
1. Fatta salva l’eventuale concessione di proroga della durata delle attività progettuali, al termine di
trentasei mesi - e comunque non oltre sessanta (60) giorni dopo la data fissata per il termine della
ricerca – ai fini dell’erogazione del saldo, il destinatario istituzionale, con nota firmata digitalmente
dal rappresentante legale, trasmette contestualmente al Ministero la seguente documentazione,
redatta dal principal investigator e recante la firma digitale dello stesso:
a) la relazione finale della ricerca contenente quanto posto in essere da eventuali Enti co-
finanziatori, documenti, per ciascuna unità operativa, la coerenza delle attività svolte con il
programma esecutivo approvato e gli obiettivi raggiunti;
b) copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca di cui
all’articolo 1 della presente;
c) la rendicontazione delle spese sostenute con i fondi ministeriali;
d) indicazioni del repository pubblico dove sono resi disponibili i dati grezzi progettuali e quelli
utilizzati per le pubblicazioni scientifiche correlate.
2. Tutta la soprarichiamata documentazione deve essere redatta utilizzando esclusivamente la
modulistica reperibile sul sistema Workflow della ricerca.
3. La documentazione di supporto deve essere a disposizione del Ministero presso il destinatario
istituzionale, che deve provvedere alla relativa custodia.
4. Il Ministero provvede ad applicare una decurtazione pari al 10% della rata del saldo, qualora la
documentazione di cui alle lettere a) b) c) d) del comma 1 del presente articolo sia trasmessa al
Ministero in un periodo compreso tra il sessantunesimo ed il novantesimo giorno dalla data di
conclusione del progetto.
5. Il Ministero provvede ad applicare una decurtazione pari al 20% della rata del saldo, qualora la
documentazione di cui alle lettere a) b) c) d) del comma 1 del presente articolo sia trasmessa al
Ministero in un periodo compreso tra il novantunesimo ed il centottantesimo giorno dalla data di
conclusione del progetto.
6. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al destinatario istituzionale, attiva le procedure per la
sospensione del finanziamento e la conseguente economia della rata finale nonché per il recupero
delle somme già erogate, comprensive degli interessi legali maturati, qualora la documentazione di
cui alle lettere a) b) c) d) del comma 1 del presente articolo non sia trasmessa al Ministero entro il
centottantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.
7. Il Ministero si riserva la facoltà di chiedere informazioni ed eventuale documentazione integrativa al
destinatario istituzionale, che deve fornire riscontro entro e non oltre i successivi 30 giorni, qualora:
- la relazione finale non sia considerata idonea a dimostrare il regolare svolgimento della ricerca,
in conformità di quanto previsto nel piano esecutivo e nel piano finanziario approvati;
- la rendicontazione risulti incompleta o incongruente sia sui dati contabili sia sulle descrizioni.
8. Il Ministero provvederà ad emettere la valutazione finale sulla base di quanto acquisito agli atti, in
caso di mancato o esaustivo riscontro da parte del destinatario istituzionale delle richiesta di cui al
precedente comma 7.
9. Il Ministero comunica al destinatario istituzionale il parere negativo in ordine alla relazione finale e
conseguentemente in ordine alla erogazione del saldo ed ha facoltà di chiedere la restituzione delle
somme già erogate comprensive degli interessi legali maturati, in caso di mancato riscontro oppure
laddove dalla istruttoria della documentazione integrativa emerga che sono stati disattesi gli obiettivi
di cui al piano esecutivo.
10. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al destinatario istituzionale, ha facoltà di sottoporre al
Comitato tecnico sanitario sez. c). un dossier, qualora la relazione finale all’esito della istruttoria
ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere favorevole. La decisione del
suddetto Comitato è vincolante per il destinatario istituzionale ai fini del prosieguo della
convenzione.
Articolo 10
1. Il Ministero della salute – Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, in via
autonoma o sentito il Comitato Tecnico Sanitario, ha facoltà di chiedere chiarimenti e può disporre
verifiche in ogni momento e anche durante lo svolgimento della ricerca.
5Articolo 11
1. Il termine della ricerca può essere prorogato dal Ministero per un periodo massimo di mesi 12 dalla
data di scadenza, solo a seguito di formale, motivata e documentata istanza firmata digitalmente dal
legale rappresentante del destinatario istituzionale e del principal investigator.
1. La richiesta di cui al comma 1 può essere avanzata dopo la presentazione della relazione intermedia
di cui all’articolo 7 e fino a 12 mesi precedenti il termine del progetto con formale e motivata istanza
da parte del destinatario istituzionale e del principal investigator che avrà efficacia solo dopo
l’approvazione da parte del Ministero.
Articolo 12
1. La proprietà degli studi, dei prodotti e delle metodologie sviluppati nell’ambito del progetto è
regolamentata dalla normativa vigente in materia, salvo particolari accordi stipulati tra le parti
firmatarie del presente atto, ferma restando la possibilità dei soggetti istituzionali del Servizio
Sanitario Nazionale di fruirne, previa richiesta alle parti firmatarie.
2. Nel caso in cui il contraente intenda trasferire ad altri soggetti qualsiasi diritto, anche parziale,
relativo alla ricerca in questione, ai risultati della stessa o ad eventuali brevetti derivati deve darne
preventiva comunicazione al Ministero.
3. Qualsiasi documento prodotto, ivi comprese le pubblicazioni scientifiche inerenti al progetto di
ricerca oggetto della presente convenzione – per i quali deve essere assicurato l’accesso non oneroso
al Dicastero - deve contenere l’indicazione del finanziamento ministeriale e del codice del progetto
finanziato.
4. Il Ministero non riconosce l’eleggibilità dei costi delle pubblicazioni sui propri fondi qualora in dette
pubblicazioni non si faccia espressa menzione del finanziamento ministeriale e del codice progetto.
5. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 10% dell’intero finanziamento, nel caso in cui il
destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali non inoltri documentazione relativa a
quella indicata alla lettera b) del comma 1 dell’articolo 9.
6. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 5% dell’intero finanziamento, nel caso in cui il
destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali non inoltri documentazione relativa a
quella indicata alla lettera d) del comma 1 dell’articolo 9.
7. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 5% dell’intero finanziamento, nel caso in cui il
destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali inoltri documentazione relativa a quella
indicata alla lettera b) del comma 1 dell’articolo 9 priva della menzione del Ministero della salute e
del codice progetto.
8. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 5% della rata del saldo, nel caso in cui il destinatario
istituzionale al termine delle attività progettuali inoltri documentazione relativa a quella indicata alla
lettera b) del comma 1 dell’articolo 9 dalla quale risulti che solo alcune pubblicazioni prodotte recano
la menzione del Ministero quale istituzione finanziatrice e del codice progetto.
9. Le parti convengono che il Ministero della salute possa dare direttamente diffusione, anche attraverso
il proprio sito web, dell’estratto della proposta progettuale e dei risultati della ricerca sia in forma
completa che sintetica e delle pubblicazioni scientifiche da essa derivate.
Articolo 13
1. I beni e gli strumenti necessari per l’esecuzione del presente progetto di ricerca possono essere posti
a carico dei fondi ministeriali qualora acquisiti a mezzo leasing, noleggio ovvero in comodato d’uso,
per un periodo pari alla durata del progetto.
2. È fatto divieto di utilizzare i fondi del Ministero della salute per l’acquisto diretto di apparecchiature
e materiale inventariabile.
3. Per il pagamento di quote parte stipendiali è riconosciuto un contributo fisso al limite di euro
38.000,00 l’anno per ”full time equivalent”, nei limiti del 50% del finanziamento complessivo del
progetto ovverosia della quota totale rendicontata a carico del Ministero della salute e riconosciuta
eleggibile.
6Articolo 14
1. Le parti contraenti prendono atto che il finanziamento del presente progetto di ricerca afferisce alla
gestione dei fondi per il finanziamento delle attività di ricerca o sperimentazione, “Ricerca
Scientifica” capitolo 3398/1 ed i seguenti perenti 3398/83,84 e 87, di pertinenza del centro di
responsabilità Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, dello stato di previsione
del Ministero della salute, in relazione a quanto disposto dal decreto legislativo n. 502/1992 e
successive modifiche ed integrazioni.
Articolo 15
1. Le parti si impegnano all’osservanza, per quanto di rispettiva competenza, delle disposizioni inerenti
alla tracciabilità dei flussi finanziari di cui all’art. 3 della legge 13 agosto 2010 n.136, e successive
modifiche ed integrazioni.
2. In considerazione di quanto disposto dal comma 5 del medesimo articolo, che fa esplicito riferimento
al Codice Unico di Progetto (CUP), di cui alla legge 16 gennaio 2003, n. 3, il Destinatario
Istituzionale si impegna a comunicare al Ministero della salute - Direzione generale della ricerca e
dell’innovazione in sanità - il numero di Codice Unico di Progetto (CUP) al momento della
comunicazione di cui all’articolo 5 comma 4 della presente convenzione.
Letto, confermato e sottoscritto con firma digitale, ai sensi dell’art. 21 del decreto legislativo 7 marzo 2005, n.82.
Roma, (data della sottoscrizione come quella dell’ultima firma digitale apposta)
per il Ministero della salute
Dott. Guglielmi Gaetano
Direttore dell’Ufficio 3
Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità
per il Destinatario Istituzionale
Istituto Nazionale Tumori Irccs Fondazione G. Pascale
Dott. Attilio Montano Bianchi Antonio – (Legale rappresentante)
Codice fiscale BNCTLN58H17D832K
Il presente atto è sottoscritto per presa visione
il principal investigator - LUCA PALAZZO
Codice fiscale PLZLCU83S29F839W
7Project Title:
Pharmacological targeting of CtBP1/BARS in cancer
BANDO RICERCA FINALIZZATA 2018
esercizio finanziario anni 2016-2017
Project Code: GR-2018-12367517 Principal Investigator: Palazzo Luca
Research Type: b) Change-promoting: valutare la Applicant Institution: Istituto nazionale tumori Fondazione Giovanni Pascale
sicurezza, efficacia, costo-efficacia, di
trattamenti/tecnologie/interventi
sanitari per cui sussistano significativi
margini di incertezza relativamente
agli aspetti menzionati, anche con
studi clinici di fase 3 e 4
Project Type: Young Researcher (under 40 years)/Giovani Ricercatori (meno
Major Diagnostic Category*: Oncologia
Project Classification IRG: Oncology 1 - Basic Translational
Project Classification SS: Tumor Cell Biology - TCB
Project Keyword 1: Pathways regulated by oncogenes and tumor suppressors that affect tumor cell phenotype and
behavior, such as survival, proliferation, and death
Project Keyword 2: Prostate cancer; CtBP1/BARS
Project Keyword 3: Large extracellular vesicles; membrane transport
Project duration (months): 36
Project Request: Animals: X Humans: Clinical trial:
The object/s of this application is/are under patent copyright Y/N:
Operative Units / WP
INSTITUTION Department/Division/Lavoratory Role in the project
1 Istituto nazionale tumori Fondazione Experimental Pharamacology Unit Designing and Experimentation
Giovanni Pascale
2 Consiglio Nazionale delle Ricerche- Institute of Protein Biochemistry Designing and Experimentation
CNR
Investigators, Institution and Role in the Project
Co-PI Under40 Key Personnel Institution/Org./Pos. Role in the project Birth Date
1 De Luca Anna Chiara Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR Raman Imaging 29/07/1980
2 X Milone Maria Rita Istituto nazionale tumori Fondazione In vitro and in vivo characterization of 26/04/1985
Giovanni Pascale CtBP1/BARS inhibitors
3 Grimaldi Giovanna Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR In vitro characterization of CtBP1/BARS 03/02/1982
inhibitors
Overall Summary
BARS is a dual function protein that; a) is essential for membrane trafficking and Golgi complex partitioning prior to mitosis,
and b) acts as transcriptional co-repressor. BARS controls cell cycle progression, tumorigenesis, epithelial-mesenchymal
transition, apoptosis and expression of tumor suppressor genes. BARS gene expression significantly impacts cancer
pathogenesis and correlates with a poor survival of prostate cancer (PC) patients; thus, it represents a predictor of
malignancy. Indeed, BARS is overexpressed in metastatic PC compared to non-invasive or benign tissues. We have
identified small molecules that modulate BARS function and inhibit cancer progression; in vitro, BARS inhibition a)
increases expression of tumor suppressor genes, b) inhibits proliferation/invasion and, c) sensitizes PC cells to
chemo/radiotherapy. BARS inhibition reduces tumor growth and metastasis in mice. Here, we will define the drug properties
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Pharmacological targeting of CtBP1/BARS in cancer
BANDO RICERCA FINALIZZATA 2018
esercizio finanziario anni 2016-2017
Project Code: GR-2018-12367517 Principal Investigator: Palazzo Luca
Research Type: b) Change-promoting: valutare la Applicant Institution: Istituto nazionale tumori Fondazione Giovanni Pascale
sicurezza, efficacia, costo-efficacia, di
trattamenti/tecnologie/interventi
sanitari per cui sussistano significativi
margini di incertezza relativamente
agli aspetti menzionati, anche con
studi clinici di fase 3 e 4
Project Type: Young Researcher (under 40 years)/Giovani Ricercatori (meno
of such molecules and assess their effects in PC models.
Background / State of Art
ADP-ribosylation (ADPr) is a posttranslational modification of proteins that controls fundamental cellular processes, such as
DNA damage repair, transcription, mitosis, intracellular trafficking, and cell death [1]. ADPr is carried out by a superfamily of
enzymes called PARPs, which catalyse the transfer of ADP-ribose unit(s) from Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)
to protein substrates [1]. ADPr has a crucial impact in the physiopathology of many human diseases, such as in cancer (in
both, development and treatment) [1,2], however, little is known about the molecular mechanisms involved. Driven by my
interest in ADPr, I have focused on C-terminal-binding protein-1 short-form/BFA-ADP-ribosylation substrate (CtBP1/BARS,
for brevity BARS).
BARS is a bifunctional protein with roles in;
- Membrane fission. In the cytoplasm, BARS promotes membrane fission and intracellular trafficking and activates Golgi
mitotic fragmentation and cell division. BARS inhibition arrests the disassembling of the Golgi complex and impairs cell
cycle progression [3-5]. ADPr of BARS by the fungal toxin BFA potently inhibits BARS-mediated fission processes [6].
- Transcription. In the nucleus, BARS acts as co-repressor promoting epithelial-mesenchymal transition (EMT), tumor
initiation and progression, and inhibiting apoptosis [3,7].
Because of such key functions, BARS is an ideal target for cancer therapy. Indeed, the identification of chemicals inhibiting
both the BARS-dependent functions and therefore leading to cell cycle arrest and re-expression of apoptotic genes at the
same time will be surely beneficial for cancer therapy. Strikingly, BARS is overexpressed in metastatic Prostate Cancer
(PC) compared to normal tissue counterpart. PC is one of the most popular malignancies in western countries. Hormone
therapy, also called androgen deprivation therapy (ADT), is the gold standard therapy for PC patients. Unfortunately, PC
patients often become refractory to ADT, which associates with bone metastasis and a poor overall survival. A Docetaxel-
based therapy remains a standard savage strategy for advanced PC, although showing limited long-term response,
important side effects and resistant disease [8]. Thus, the identification of novel therapeutic strategies is a medical need of
western countries.
As anticipated, BARS promotes cell proliferation and survival, it is overexpressed in metastatic PC, and associates with
poor survival of PC patients. Importantly, detection of BARS in PC samples is already used as predictor of prostatic
malignancy [9]. Therefore, we asked whether BARS could be a novel and specific target for therapy of PC. Strikingly, our
preliminary data show that modulation of BARS function affects the expression of tumor suppressor genes, inhibits
proliferation/invasion, sensitizes to chemo/radiotherapy, and reduces tumor growth and the metastatic properties of PC.
Moreover, in order to provide mechanistic insights into BARS involvement in cancer progression along with known cellular
functions of BARS [5], we want to investigate whether there is any molecular correlation between BARS and large
extracellular vesicles called Large Oncosomes (LO), which may significantly contribute to PC malignancy [10]. Recent
studies identified the existence of LO vesicles exclusively released from cancer cells, including PC cells. LO are large
cancer-derived extracellular vesicles associated with advanced disease. LO are enriched in proteins involved in metabolic
processes relevant to cancer (e.g. glucose metabolism) [10]. Notably, BARS is; 1) highly expressed in metastatic PC and 2)
is a key controller of cellular secretion. Importantly, BARS inhibition/depletion impairs the secretion of LO-containing factors
involved in cancer invasion/migration. BARS inhibition may therefore impact the pathogenesis of metastatic PC through LO
release.
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Pharmacological targeting of CtBP1/BARS in cancer
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Research Type: b) Change-promoting: valutare la Applicant Institution: Istituto nazionale tumori Fondazione Giovanni Pascale
sicurezza, efficacia, costo-efficacia, di
trattamenti/tecnologie/interventi
sanitari per cui sussistano significativi
margini di incertezza relativamente
agli aspetti menzionati, anche con
studi clinici di fase 3 e 4
Project Type: Young Researcher (under 40 years)/Giovani Ricercatori (meno
It’s available a Systematic Review on this topic? No
Hyphotesis and Specific AIMS
Hyphotesis and Significance:
BARS gene expression directly correlates with malignancy of PC. BARS is indeed already used as a prognostic indicator of
PC [9]. Due to its pro-proliferative functions, we hypothesize that BARS inhibition may be beneficial for treatment of cancer,
especially of PC.
Our goal is to identify and validate small molecules specifically inhibiting BARS functions (perhaps exploiting the NAD+
binding pocket, monomer vs dimer conformation, or its ADPr) for therapy of PC. We will test the BARS inhibitors alone or in
combination with Docetaxel/Radiotherapy, in both in vitro and in vivo models of PC. Additionally, we want to address the
correlation between BARS expression levels and malignancy of PC from a mechanistic point of view. Because of the key
roles of BARS in membrane transport [4], we hypothesize its involvement in LO biogenesis/release, which are known to
promote tumor growth, migration and invasion of PC cells [8].
We are confident that the questions and the discoveries raised by our project will be extremely useful for both basic and
translational research.
Preliminary Data:
Our preliminary work shows that BARS protein levels directly correlate with PC aggressiveness and progression (Fig 1A).
In order to look for small molecules specifically targeting BARS and modulating its cellular functions, we focused on BARS
Rossman fold (RF) as a putative pharmacological docking site. The RF plays a crucial role in BARS functions; it binds
NADH and regulates its conformation as monomer (active in membrane fission) or dimer (active in transcription) [11]. By
molecular docking and dynamics, we already screened drug databases at different stages of development. Among the
virtual hits, 27 commercially available molecules were acquired (Fig 1B) and tested for binding and functional assays. By
Isothermal titration calorimetry (ITC), Compounds 15 and 11 showed considerable binding to BARS protein (Fig 1C). In
particular, we initially focused at the Compound 11 (which showed the highest BARS affinity), and made the following
observations:
1) In vitro, Compound 11 inhibits apoptosis (Fig 1D), the BARS-mediated EMT (Fig 1E), and cell migration/invasion in
HeLa, breast and melanoma cancer cells (Fig 1F).
2) In vivo, Compound 11 inhibits tumor growth and angiogenesis in melanoma and breast carcinoma mouse models (Fig
1G-I), with no animal toxicity.
3) Specifically, in PC cells; Compound 11 strongly impairs the secretion of Metalloproteinase 2 (MMP2), a key oncosome-
contained factor in aggressive PC, and human Growth Hormone (hGH) (Fig 1J). Additionally, Compound 11 significantly
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Project Code: GR-2018-12367517 Principal Investigator: Palazzo Luca
Research Type: b) Change-promoting: valutare la Applicant Institution: Istituto nazionale tumori Fondazione Giovanni Pascale
sicurezza, efficacia, costo-efficacia, di
trattamenti/tecnologie/interventi
sanitari per cui sussistano significativi
margini di incertezza relativamente
agli aspetti menzionati, anche con
studi clinici di fase 3 e 4
Project Type: Young Researcher (under 40 years)/Giovani Ricercatori (meno
impairs migration and invasion (Fig 1K).
4) In order to assess the therapeutic properties of BARS inhibitors in combination studies, we combined Compound 11 with
Docetaxel in the treatment of PC cells (Fig 1L). Excitingly, Compound 11 reduces by 70% the EC50 of Docetaxel compared
to Docetaxel alone. Our preliminary observations suggest a promising synergistic effect of BARS inhibitors together with
Docetaxel, which deserves to be deeply investigated.
5) Our preliminary data show that biologically active LOs are spontaneously produced in highly aggressive DU145R80 sub-
line [12] compared to parental DU145 cells (Fig 1M-N) and are enriched in pro-metastatic proteins (Fig 1O). We aim to use
the tool of LO isolation to address the putative link between BARS and LO formation.
Altogether, our preliminary results promise important discoveries in the knowledge of cancer biology and hold considerable
implications for therapy of PC.
Picture to support preliminary data:
PreliminaryFigsReducedSize.pdf
Specific Aim 1:
In-depth in vitro studies addressing the phenotypic and pharmacological properties and interactions of BARS inhibitors with
radio and chemotherapy in PC cells.
Specific Aim 2:
In-depth in vivo studies addressing the efficacy of BARS inhibitors in PC mouse model.
Specific Aim 3:
Investigation of BARS-dependent mechanisms of cell cycle progression and secretion in PC cells, including its putative
involvement in LO secretion.
Experimental Design Aim 1:
In order to reproduce the molecular diversity of PC in vitro, we will use several PC cell lines, namely; the androgen-
dependent LNCAP, the androgen-independent 22Rv1, DU145 and PC3 cells, and the normal epithelial prostate cells EPN.
In addition, we will employ the aggressive DU145R80 cell line, derived from the parental DU145 [12,13]. Looking at the
viability of cells, we will treat the panel of PC cells with Compounds 11 and 15. We will next perform combination studies
with Docetaxel and/or irradiation. To do so, we will employ High Content microscopy-based Screening (HCS) looking at the
cell cycle distribution, apoptosis, migration and invasion. Next, we will employ 3D-self assembled PC spheroids and/or
hanging-drop microtissues culture [14] to better recapitulate tumor complexity, and treat with BARS inhibitors (with or
without chemo/radio combination). Furthermore, we will investigate whether BARS inhibition can be beneficial in the
treatment of relapsed PC spheroids (chemo/radio-resistant) [14]. The whole set of experiments will clarify whether BARS
inhibition can be beneficial to kill the putative initiating tumor-stem cells population, which is the main tumor component
Sent date: 21/05/2018 12.16 4 / 30Puoi anche leggere
