Fertilità maschile e terapie per la sclerosi multipla
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
Numero 3 - 2019
Fertilità maschile e terapie
per la sclerosi multipla
Maurizio Maddestra
Centro Sclerosi Multipla, Ospedale di Lanciano (CH)
Introduzione zione familiare i pazienti richiedono non altrettanto si può dire per gli uo-
La gestione della sclerosi multipla il consiglio del neurologo per avere mini che vogliono avere figli.
(SM) attualmente mira a raggiun- maggiore conoscenza sulla loro ma- È noto, comunque, che gli uomini
gere uno stato di assenza o mini- lattia e sugli effetti dei farmaci. L’u- con SM possono presentare proble-
ma evidenza di attività di malattia. so di terapie modificanti il decorso mi di fertilità e disfunzioni sessuali e
Il suo trattamento si è evoluto enor- della malattia (DMTs, Disease-Mo- la spermiogenesi può essere influen-
memente negli ultimi due decenni; difying Therapies) durante il periodo zata dai farmaci; rispetto ai soggetti
mentre un paziente con diagno- del concepimento e la gravidanza su- di controllo, è stato riportato che es-
si di SM, 30 anni fa, aveva pochis- scita al neurologo importanti consi- si presentano livelli basali inferiori di
sime speranze di un futuro senza derazioni sulla sicurezza: esse hanno ormone luteinizzante (LH), ormone
gravi disabilità neurologiche, attual- potenziali effetti avversi sulla fertili- follicolo-stimolante (FSH) e testo-
mente invece la maggior parte dei tà e sull’esito della gravidanza ma la sterone. Il numero totale di sper-
pazienti ha accesso a una varietà di loro sospensione potrebbe riattivare matozoi, la motilità e la percentuale
trattamenti farmacologici e non far- la malattia, con conseguenti gravi ri- della morfologia normale degli stes-
macologici che possono modificare cadute e accumulo di disabilità (2). si sono risultati inferiori nei pazienti
l’evoluzione della malattia. È parere diffuso che le donne con rispetto ai controlli. I bassi livelli di
Lo sviluppo e la commercializza- SM dovrebbero avere la malattia testosteronemia potrebbero influen-
zione di nuovi farmaci hanno por- sotto controllo prima di concepire zare la produzione di sperma, libido
tato così a un rinnovato interesse un bambino, ma questa raccoman- e competenza sessuale. Tuttavia, una
per la pianificazione familiare, dal dazione è importante anche per gli buona spermatogenesi può essere
momento che i pazienti possono af- uomini. Se il paziente ha una nuova raggiunta anche con testosteronemia
frontare un futuro migliore con una diagnosi di SM, il consiglio è di at- subnormale tanto che, nonostan-
disabilità minima o ridotta (1). Men- tendere almeno un anno per tenta- te queste alterazioni, i maschi con
tre in passato le persone con SM re di controllarne l’attività prima di SM, nel complesso, non sembrano
potevano non considerare la geni- concepire. avere una fertilità compromessa (3).
torialità, al giorno d’oggi sembrano Mentre negli ultimi decenni la ricer- Inoltre, l’infertilità è relativamente
avere un atteggiamento più dispo- ca sulle donne con SM in gravidan- frequente nelle persone sane e quin-
nibile all’avere figli. Nella pianifica- za è aumentata considerevolmente, di l’associazione con la SM può non
69S ILE Sclerosi Multipla
Informazione Letteratura Evidenze
riflettere necessariamente una rela- la spermatogenesi o trasferimento di storia d’utilizzo; gli esteri dell’acido
zione causa-effetto. sostanze chimiche attraverso lo sper- fumarico sono stati prescritti per il
Oltre ai cambiamenti ormonali as- ma. Purtroppo, la maggior parte dei trattamento della psoriasi da più di
sociati alla SM, è noto che il 50-90% dati sulla sicurezza riproduttiva delle 50 anni, principalmente in Germa-
degli uomini affetti può manifesta- DMTs derivano prevalentemente da nia. Gli studi sugli animali non sug-
re disfunzioni sessuali. Essi riferi- segnalazioni di case-report, abstract, geriscono che il farmaco riduca la
scono più frequentemente ridotta studi di piccoli coorti e database di fertilità; la somministrazione di di-
libido (37-86%), disfunzione eretti- sicurezza gestiti dalle Aziende far- metilfumarato a ratti maschi prima
le (34-80%), riduzione della sensi- maceutiche produttrici, tanto che e durante l’accoppiamento non ha
bilità tattile (21-72%), disfunzione le conoscenze più significative sono avuto effetti sulla fertilità anche ad
eiaculatoria (34-61%) e ridotta ca- quelle contenute nelle monografie alte dosi (almeno due volte quella
pacità orgasmica (29-64%). Inoltre, i dei singoli farmaci. raccomandata nell’uomo). Nei ratti
disturbi della vescica e dell’intestino è stata osservata un’iperplasia mini-
possono contribuire ad influenzare Terapie modificanti ma o lieve delle cellule interstizia-
l’attività sessuale, interferendo con le il decorso della malattia li di Leydig del testicolo, ma senza
relazioni sociali e il comportamento (DMTs) alcun effetto sulla fertilità. Cambia-
intimo. Da considerare, inoltre, che i menti delle cellule di Leydig dovu-
pazienti affetti da SM mostrano tassi Terapie iniettive ti a farmaci sono molto comuni, ma
più elevati di depressione e affatica- Interferone beta e glatiramer acetato hanno bassa rilevanza per l’uomo. In
mento (4). Pochi sono i casi segnalati di uomini uno studio è stato dimostrato che il
L’assunzione di farmaci nel mo- sottoposti a trattamento con inter- numero di spermatozoi non mobi-
mento del concepimento potrebbe ferone beta o glatiramer acetato che li era leggermente più alto nel grup-
teoricamente causare tossicità ri- hanno avuto figli; comunque, gli stu- po trattato al dosaggio di 375 mg/kg
produttiva dovuta a tre meccanismi di suggeriscono che a riguardo della rispetto al gruppo di controllo, ma
principali: non genetico (dovuto al- paternità di pazienti in trattamento questo dato risultava statisticamen-
la presenza del farmaco nel liquido non sono stati segnalati eventi av- te non significativo tanto da essere
seminale), genetico (mutazione ge- versi maggiori. Nessuna differen- considerato irrilevante (7). Nel Perio-
nica o anomalia cromosomica) ed za nel rischio di aborto spontaneo o dic Safety Update (PSUR) aggiorna-
epigenetico (effetto sull’espressione anomalie congenite o lunghezza del to a giugno 2017, relativo a 247.235
genica, impronta genomica o meti- parto è stata osservata tra le gravi- pazienti trattati con dimetilfumara-
lazione del DNA). Lo sviluppo degli danze esposte rispetto alla popola- to, corrispondenti a un’esposizione
spermatozoi dalle cellule germinali zione generale; la paternità di padri di 378.984 pazienti/anno, non so-
richiede circa 64 giorni e sono ne- con SM ha portato a un peso alla na- no risultate presenti segnalazioni in
cessari altri 2-5 giorni affinché gli scita leggermente inferiore, ma que- merito a disfunzioni sulla fertilità
spermatozoi passino attraverso l’e- sti risultati non sono stati confermati maschile.
pididimo. Questo periodo di inten- in studi su campioni più ampi (5, 6).
sa trasformazione cellulare potrebbe L’interferone beta e il glatiramer ace- Teriflunomide
essere considerato altamente suscet- tato non sembrano alterare il nume- La teriflunomide, originariamente
tibile agli insulti ambientali, inclusa ro di spermatozoi né esporre a chiari etichettata come una sostanza con
l’esposizione a farmaci. rischi ostetrici o neonatali, quindi di elevati effetti teratogeni, riporta in
Esistono pochi studi sul potenziale solito non ne viene consigliata la so- scheda tecnica che dovrebbe esse-
effetto delle DMTs sugli uomini che spensione. re evitato l’uso negli uomini e nelle
hanno procreato; nonostante anni di donne che intendono avere figli.
esperienza, esistono informazioni li- Terapie orali È stata rilevata a bassi livelli nel seme
mitate sulla loro sicurezza sulla fer- Dimetilfumarato umano; tuttavia, studi sugli animali
tilità. Potenziali meccanismi avversi Ci sono poche informazioni sul- non mostrano prove che il farmaco
possono essere dovuti ad azioni mu- la sicurezza riproduttiva del dime- influenzi negativamente la fertilità
tagene dirette, compromissione del- tilfumarato nonostante una lunga maschile o danneggi il DNA dello
70Numero 3 - 2019
meno due mesi dopo la sospensio-
ne prima di tentare il concepimento.
Cladribina
La cladribina non ha influenzato la
fertilità dei topi maschi, sebbene sia
no stati osservati effetti testicolari
come riduzione di peso dei didimi e
aumento del numero degli sperma-
tozoi non mobili. La cladribina ha
dimostrato di interferire con l’em-
briogenesi quando somministrata
a topi gravidi e di essere teratogena
nei topi e nei conigli, anche a seguito
di trattamento riservato ai soli ma-
schi. Gli effetti teratogeni osservati
sono coerenti con i suoi meccanismi
sperma. Il rischio di tossicità em- matozoi o sulla fertilità in ratti ma- farmacologici. La cladribina causa la
brio-fetale mediata dal trattamento schi fino alla più alta dose testata (10 soppressione delle cellule che si di-
con teriflunomide è considerato bas- mg/kg). Negli studi autoradiografici, vidono rapidamente, comprese le
so: infatti, si stima che con lo sperma tuttavia, è stata osservata radioatti- cellule testicolari, e interferisce con
possa essere trasferito nelle donne vità legata a fingolimod nelle ghian- la sintesi del DNA e quindi potreb-
un quantitativo almeno 100 volte in- dole seminali del ratto, che indica bero verificarsi effetti avversi sulla
feriore a quella di un’unica sommi- un suo trasferimento nel liquido se- gametogenesi umana. Consideran-
nistrazione orale di 14 mg. I risultati minale. Pertanto, è ipotizzabile che do la sua genotossicità, non posso-
degli studi sugli animali, quindi, non un paziente di sesso maschile trat- no essere esclusi effetti mediati dalla
hanno mostrato effetti sulla fertilità. tato, trasferisca fingolimod attraver- potenziale alterazione genetica del-
Inoltre, dall’esperienza dei trials cli- so lo sperma ad una partner durante le cellule spermatiche (10). Pertanto,
nici registrativi emerge che gli esiti un rapporto sessuale. La quantità di i pazienti di sesso maschile devono
delle 22 gravidanze di partner di pa- fingolimod presente in 10 ml di eia- prendere precauzioni per evitare una
zienti di sesso maschile erano coe- culato è stata stimata in 47,5 ng, cioè possibile gravidanza durante il trat-
renti con quelli della popolazione di 10.000 volte inferiore alla dose orale tamento e sono invitati a non conce-
controllo (8). Tuttavia, per ridurre al quotidiana di 0,5 mg. pire figli durante l’assunzione e per
minimo qualsiasi rischio potenziale, In conclusione, i risultati sperimen- almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
si raccomanda agli uomini che desi- tali hanno mostrato che le concen-
derano procreare di interrompere il trazioni seminali di fingolimod che Anticorpi monoclonali
trattamento e a sottoporsi alla pro- verrebbero trasferite a una don- Gli anticorpi monoclonali sono
cedura di eliminazione accelerata na durante un rapporto sessuale è sempre più utilizzati nella terapia
(colestiramina 8 g ogni 8 ore per 11 talmente bassa che il conseguente della SM. Tuttavia, l’esperienza e i
giorni o, in alternativa, 50 g di carbo- rischio di danneggiare il feto attra- dati sulla loro potenziale tossicità ri-
ne attivo ogni 12 ore, per un periodo verso questa via è considerato estre- produttiva rimangono limitati. Una
di 11 giorni). mamente improbabile (9). considerazione importante da fare
Comunque, qualora si volesse so- è che i pazienti sottoposti a terapia
Fingolimod spendere il trattamento, va consi- con anticorpi monoclonali tendono
L’effetto di fingolimod sulla fertilità derato che la terapia quando viene ad essere gli stessi che presentano
umana è sconosciuto. In studi su ani- interrotta richiede circa due mesi una malattia più aggressiva e quin-
mali, il farmaco non ha avuto effetti per l’eliminazione completa, per cui di un’eventuale interruzione della te-
sulla conta e la motilità degli sper- i pazienti dovrebbero attendere al- rapia potrebbe portare a una grave
71S ILE Sclerosi Multipla
Informazione Letteratura Evidenze
riattivazione. Pianificare il concepi- 6 mesi dopo il trattamento non c’e- sfunzione gonadica con azoosper-
mento e la gravidanza in questi pa- ra evidenza di difetti nella motilità o mia, transitoria o permanente, nel
zienti rappresenta una sfida in più. morfologia dello sperma e nessun pa- 50-90% dei casi. Le cellule germina-
ziente aveva un numero di sperma- li sono vulnerabili a causa della loro
Natalizumab tozoi costantemente depresso (12, 13). alta attività mitotica.
Natalizumab è un anticorpo mono- Anche se non ci sono dati sufficien- Entrambi questi farmaci sono tera-
clonale diretto contro il recettore per temente adeguati sull’effetto di alem- togeni negli animali e nell’uomo e
l’integrina α4 e poiché essa sembra tuzumab sulla fertilità nell’uomo, pertanto sono controindicati in gra-
essere potenzialmente coinvolta nel- si può ritenere che esso sia scarso; vidanza; è necessario un periodo di
la funzione riproduttiva, sono stati eventualmente può verificarsi una 6 mesi dopo l’interruzione dei trat-
studiati gli effetti del farmaco sulla sub-infertilità reversibile. tamenti prima del concepimento.
fertilità nei maschi di cavia. In questi La crioconservazione dello sperma
animali il trattamento non ha avuto Ocrelizumab è raccomandata prima di iniziare le
alcun effetto sugli spermatozoi, sul Ad oggi, nessuna informazione è terapie (14).
peso o sull’istologia del testicolo o stata pubblicata sulla sicurezza ri-
dell’epididimo. produttiva di ocrelizumab. Dati pre- Azatioprina
Natalizumab non ha influenzato la clinici sulla fertilità maschile nelle L’azatioprina è mutagena ma i rari
capacità dei maschi di cavia di fe- scimmie cynomolgus non rivelano studi andrologici non supportano
condare le femmine. Sulla base di rischi particolari; gli indici di ferti- alterazioni della fertilità. Sono sta-
questi studi sugli animali, e del fat- lità rilevati in questi animali, ai quali ti pubblicati più di 1.000 casi di gra-
to che natalizumab è un anticorpo è stato somministrato a dosi corri- vidanze da uomini trattati, ma non
che difficilmente entra nei testicoli, spondenti ad una esposizione di al- sono stati riportati effetti teratogeni.
non ci sono evidenti ragioni per rac- meno 150 volte quella prevista nei Tuttavia, anomalie cromosomiche
comandare agli uomini di interrom- pazienti, non hanno evidenziato di- sono state descritte su spermatozoi
pere la terapia prima di procreare (11). sfunzioni significative. di soggetti di sesso maschile durante
il trattamento e l’anno successivo alla
Alemtuzumab Rituximab sua interruzione (14).
L’alemtuzumab pone un rischio te- Il rituximab talvolta viene utilizza-
orico per la fertilità maschile, dal to come trattamento della SM. Negli Metotrexate
momento che è un anticorpo mono- studi sugli animali non sono sta- I risultati degli studi differiscono
clonale anti-CD52 espresso anche te osservate infertilità e malforma- per quanto riguarda l’effetto dan-
nel sistema riproduttivo maschile, zioni congenite. In considerazione noso del metotrexate sulla sperma-
compresi epididimo e vescicola se- della lunga emivita, precauzional- togenesi, comunque l’effetto sembra
minale, sperma e liquido semina- mente viene eventualmente consi- essere reversibile dopo 3 mesi di in-
le. Negli studi sugli animali, però, gliata un’attesa di almeno 12 mesi terruzione del trattamento. A causa
il trattamento con alemtuzumab a dopo l’ultima assunzione prima del del rischio mutageno, negli uomini è
dosi fino a 7 volte la dose giorna- concepimento. quindi consigliato di aspettare 3 me-
liera raccomandata per l’uomo non si dopo aver interrotto il trattamento
ha avuto alcun effetto sulla fertilità. Immunosoppressori per concepire (14).
Il numero di spermatozoi normali Mitoxantrone e ciclofosfamide
era ridotto del 10% rispetto ai con- Il mitoxantrone, talvolta usato nel- Conclusioni
trolli e la proporzione di sperma la SM, induce azoospermia corre- Negli ultimi decenni, i problemi le-
anormale era aumentata del 3%; lata con la dose cumulativa e l’età gati alla gravidanza nella SM hanno
tuttavia, questi cambiamenti so- all’esposizione e tende a migliora- avuto un interesse crescente. D’altra
no risultati ininfluenti. Scarsi sono re spontaneamente dopo 3 o 5 mesi parte, le opzioni terapeutiche si sono
i dati clinici sull’uomo: in una pic- dall’interruzione. ampliate e vengono iniziate sempre
cola coorte di 13 pazienti è stato Anche la ciclofosfamide induce nei più precocemente per migliorarne
documentato che al basale e 1, 3 e pazienti di sesso maschile una di- l’efficacia.
72Numero 3 - 2019
Pertanto, la raccolta di informazio- vi sulla fertilità maschile. Sebbene i zione dello sperma prima di iniziare
ni sull’influenza delle terapie dispo- nuovi dati siano favorevoli, si sconsi- tali trattamenti.
nibili sulla fertilità anche maschile è glia il concepimento in corso di tera- Inoltre, tutti gli immunosoppresso-
importante per una corretta consu- pia con teriflunomide che andrebbe ri, compresi metotrexate e azatio-
lenza da fornire ai pazienti con SM. sospesa provvedendo anche alla sua prima, per una possibile tossicità
Per i “vecchi” farmaci immunomo- eliminazione accelerata. Per quan- riproduttiva, vanno sospesi precau-
dulanti, interferone beta e glatiramer to attiene la cladribina si consiglia il zionalmente almeno 6 mesi prima
acetato, oramai ci sono dati crescenti concepimento almeno dopo sei mesi del concepimento.
sulla loro sicurezza. dalla sua ultima assunzione. Per l’o- Va sempre ricordato che nella gestio-
Per gli altri farmaci le informazio- crelizumab le informazioni sono an- ne della gravidanza bisogna propen-
ni sono più limitate e per quanto cora troppo limitate. dere per una stabilizzazione della
riguarda dimetilfumarato, fingoli- Gli immunosoppressori mitoxan- malattia, al fine di evitare che even-
mod, natalizumab e alemtuzumab trone e ciclofosfamide sono associa- tuali sospensioni terapeutiche com-
non ci sono elementi che facciano ti a ridotta fertilità, anche definitiva, portino una riacutizzazione della
pensare a ragionevoli effetti negati- tanto da consigliare la crioconserva- patologia (15) n
Bibliografia
1. Doshi A, Chataway J. “Multiple scle- comes in newborns fathered by men ease-modifying therapies for multiple
rosis, a treatable disease”. Clin Med. with multiple sclerosis exposed to dis- sclerosis”. Mult Scler. 2013;19:835–43
2017;17:530–6. ease-modifying drugs”. CNS Drugs.
2014;28:475–82. 11. Wehner NG, Shopp G, Rocca MS et al.
2. Vukusic S, Marignier R. “Multiple scle- “Effects of natalizumab, an alpha-4 in-
rosis and pregnancy in the treatment 7. Gold R, Philips JT, Havrdova E et al. “De- tegrin inhibitor, on the development of
era”. Nat Rev Neurol. 2015;11:280–9. layed-realese dimethylfumarate and Hartley guinea pigs”. Birth Defects Res
pregnancy: preclinical studies and B Dev Reprod Toxicol. 2009;86:98–107.
3. Safarinejad MR. “Evaluation of en- pregnancy outcomes from clinical trials
docrine profile, hypothalamic–pitui- and postmarketing experience”. Neurol 12. Margolin D, Rizzo M, Smith G et al.
tary–testis axis and semen quality in Ther. 2015;4:93-104 “Alemtuzumab treatment has no ad-
multiple sclerosis”. J Neuroendocrinol. verse impact on sperm quality, quantity,
2008;20:1368–75. 8. Kieseier BC, Benamor M. “Pregnancy
outcomes following maternal and pa- or motility: A CARE-MS substudy”. 2013
4. Marck CH, Jelinek PL, Weiland TJ, et ternal exposure to teriflunomide dur- Presented at 21st World Congress of
al. “Sexual function in multiple sclero- ing treatment for relapsing-remitting Neurology, September, Vienna, Austria.
sis and associations with demograph- multiple sclerosis”. Neurol Ther. 2014;
ic, disease and lifestyle characteris- 13. Hale G. “CD52 (CAMPATH1)”. J Biol Regul
3(2):133–8.
tics: an international cross-sectional Homeost Agents 2001; 15: 386–391.
study”. BMC Neurol. 2016;16:210. 9. David OJ, Berwick A, Pezous N et al.
14. Leroy C, Rigot JM, Leroy M et al “Im-
“Determination of seminal concen-
5. Pecori C, Giannini M, Portaccio E, et al. tration ot fingolimod and fingoli- munosuppressive drugs and fertility”.
“Paternal therapy with disease modi- mod-phosphate in multiple sclerosis Orphanet J Rare Dis. 2015;10:136
fying drugs in multiple sclerosis and patients receiving chronic treatment 15. Fragoso YD, Adoni T, Brooks JFB et al.
pregnancy outcomes: a prospective with fingolimod”. Clin Pharmacol Drug “Practical Evidence-Based Recom-
observational multicentric study”. BMC Dev. 2018;7:217–221 mendations for Patients with Multiple
Neurol. 2014;14:114.
10. Cree BA. “Update on reproductive Sclerosis Who Want to Have Children”.
6. Lu E, Zhu F, Zhao Y, et al. “Birth out- safety of current and emerging dis- Neurol Ther. 2018;7:207–232
73Puoi anche leggere
