Un potenziale unico trattamento per la "sindrome da spasticità-plus"
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S ILE Sclerosi Multipla
Informazione Letteratura Evidenze
Un potenziale unico trattamento per la
“sindrome da spasticità-plus”
Lorenzo Capone
Centro Sclerosi Multipla, “Ospedale degli Infermi di Biella”
La spasticità sono più colpiti dalla spasticità e al- parte dello specialista neurologo che,
La spasticità è un comune sintomo la rigidità di vario grado, determina- attraverso varie manovre, valuta lo
neurologico, potenzialmente mol- ta dall’aumento del tono muscolare, si stato del tono muscolare. Il grado e
to invalidante, dovuto ad una lesione possono poi associare spasmi e con- la severità dell’aumentato tono mu-
a carico dei primi neuroni di moto, tratture, cioè contrazioni involonta- scolare si valutano poi attraverso al-
cioè quelle cellule nervose che dalle rie spesso dolorose, clono, vale a dire cune scale, come l’Ashworth Scale
aree della corteccia cerebrale deputa- l’innesco in alcune posizioni di mo- che prevede l’esame della resistenza
te al movimento trasmettono l’impul- vimenti di flessione ed estensione in- del muscolo all’allungamento passi-
so nervoso destinato alla contrazione volontari ripetitivi, a carico di alcune vo e la Numerical Rating Scale (NRS),
muscolare, fino ai vari livelli del mi- articolazioni, e infine marcate limi- una scala di valutazione soggettiva
dollo spinale. tazioni nella destrezza motoria degli del dolore. L’impatto della spasticità
Il termine spasticità deriva dalla paro- arti superiori, così come della mar- sul cammino può essere stimato con
la greca spasmos, che significa letteral- cia. In alcuni casi l’aumentata rigidità test quali il Timed 25-Foot Walk (T25-
mente crampo/spasmo e designa un muscolare in estensione a carico dei FW), mentre l’impatto sulla destrezza
disturbo motorio che consiste in un quadricipiti può essere un vantaggio motoria, a carico degli arti superiori,
abnorme aumento del tono muscolare ai fini della capacità di mantenersi in può essere valutato con il Nine Hole
involontario, in genere accompagnato piedi e deambulare, perché suppli- Peg Test (9-HPT) (2).
anche da un deficit di forza muscolare. sce in parte alla debolezza muscola- Il trattamento della spasticità si pre-
È di frequente riscontro, in particola- re. Le conseguenze di un persistente figge come obiettivo il migliora-
re, nelle forme progressive di sclero- aumento del tono muscolare sono le mento della funzione degli arti e la
si multipla (SM), nell’ictus cerebrale, modificazioni istologiche del tessuto riduzione del dolore, oltre il facilita-
nelle paralisi cerebrali infantili, nelle muscolare, con possibilità di accor- re l’igiene personale. Le terapie di-
mieliti e nelle lesioni midollari trau- ciamento dello stesso, nonché le retra- sponibili possono essere suddivise in
matiche. zioni tendinee, che possono rendere farmacoterapie orali, farmacoterapie
È un sintomo che riguarda oltre 3/4 molto problematici i movimenti (1). somministrate tramite altre vie (in-
delle persone affette da SM e molto La diagnosi della spasticità è essen- tramuscolari, intratecali) e approcci
spesso si associa a debolezza musco- zialmente clinica, cioè si fonda pre- chirurgici. Sono pochi gli studi clini-
lare. Nella malattia, gli arti inferiori valentemente sulla visita medica da ci adeguatamente realizzati che han-
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no verificato l’efficacia delle terapie che, interferendo con il movimen- vo rilevante sulla loro qualità di vita.
per la spasticità nella SM, anche per- to articolare passivo, compromette il I pazienti presentano problemi di ri-
ché spesso questo sintomo è descritto controllo volontario dei movimenti. tenzione o di svuotamento vescicale.
in modo vago e quindi diventa diffi- Un buon numero di disturbi della SM, I sintomi di ritenzione comprendo-
cile confrontare i risultati dei diversi così, potrebbe avere una patofisiolo- no urgenza urinaria, aumento della
studi. Nel complesso, tra i farmaci di- gia di fondo comune con l’abnorme frequenza diurna, nicturia (frequen-
sponibili per il trattamento della spa- aumento del tono muscolare involon- za notturna) e incontinenza, mentre
sticità, la sostanza più usata e su cui tario, indotto dalla spasticità (4). quelli di svuotamento vescicale in-
esistono più dati è il baclofen, che pro- In particolare, tra la sintomatologia cludono esitazione urinaria, flusso
duce i suoi effetti attivando i recettori correlata alla spasticità, ci si deve sof- debole e interrotto, tenesmo, doppio
dell’acido γ-amino-butirrico B (GA- fermare sui disturbi delle basse vie svuotamento e sensazione di vesci-
BA B) (3). urinarie, lamentati a causa della natu- ca incompleta dopo svuotamento. La
ra progressiva della SM da quasi tut- frequenza dei sintomi delle basse vie
La sindrome da ti i pazienti, entro 10 anni dall’esordio urinarie in diverse casistiche SM è ri-
spasticità-plus della malattia. Essi sono causati dal- portata nella tabella 1.
Un gruppo di ricercatori spagnoli ha le lesioni demielinizzanti a carico del Se sopraggiungono infezioni, ai sin-
recentemente proposto di ampliare il nevrasse: placche a carico della so- tomi elencati si aggiungono brucio-
concetto di spasticità, sostenendo che stanza bianca subcorticale, del tronco re a urinare, dolore all’addome o alla
l’aumento del tono muscolare della encefalico e nella sostanza bianca del schiena, febbre e peggioramento della
spasticità si possa correlare a sintomi midollo spinale possono compromet- spasticità. I disturbi delle vie urinarie
quali crampi, dolore, disturbi del son- tere l’integrità delle vie nervose nel sono più frequenti nei malati con for-
no, disfunzioni vescicali, affaticamen- controllo delle funzioni delle basse vie me progressive, con durata maggiore
to e tremore. Hanno quindi proposto urinarie. La figura 1 illustra l’anatomia di malattia e nelle femmine. La gravi-
l’introduzione del concetto nuovo di funzionale della minzione. ta dei sintomi del controllo vescicale
sindrome da spasticità-plus, ipotiz- Le alterazioni delle funzioni delle è correlata alla disabilità neurologica,
zando un quadro unificato per la ge- basse vie urinarie (BVU) nelle perso- misurata mediante l’Expanded Disabi-
stione di tutta quella sintomatologia ne con SM hanno un impatto negati- lity Status Scale (EDSS). Un punteggio
Corteccia celebrale
Centro pontino della minzione
Vescica Neuroni sensoriali
Nervo ipogastrico stimolati da
ATP (P2X)
Detrusore
L2-T4 M в2
Nervo pelvico M
(parasimpatico) Sfintere interno
(ricettore adrenergico α1)
Prostata
S2-S4
Sfintere uretrale
Nervo pudendo Uretra esterno (volontario)
(simpatico)
Figura 1. Anatomia funzionale della minzione.
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STUDIO N. PAZIENTI URGENZA FREQUENZA INCONTINENZA ESITAZIONE RITENZIONE
Miller et al. 321 60 50 36 33 2
Bradley et al. 90 86 60 28 20
Hennessey et al. 191 71 76 19 48
Borello-France et al. 133 61 71 83
Ukkonen et al. 24 83 54 75 58
Quarto et al. 107 61 83 32
Haggiag et al. 109 44 17 9 13*
Khalaf et al. 1047 646 635*
Modificato da Aharony et al. 2017. BVU=basse vie urinarie. *Sensazione di svuotamento incompleto
Tabella 1. Frequenza dei sintomi urinari delle BVU in pazienti con sclerosi multipla.
EDSS elevato è associato a parametri sume una modesta dose di tiroxina ci, una leggera para-paresi spastica
urodinamici sfavorevoli che aumenta- per una tiroidite di Hashimoto. La che non ne aveva compromesso la de-
no il rischio di danno del tratto urina- madre della paziente, che pure pre- ambulazione, disturbi del sonno cau-
rio superiore (5,6). sentava una forma di SM, anche lei sati da dolorosi spasmi notturni e, in
Nella pratica clinica i numerosi e con problemi di distiroidismo, morì particolare, una grave disfunzione ve-
variegati sintomi associati alla SM all’età di 55 anni per complicazioni scicale con incontinenza da urgenza,
necessitano in genere di una gestio- della malattia demielinizzante. associata ad alta frequenza di minzio-
ne complessa tramite varie terapie, L’insorgenza della malattia risale al ne e nicturia. Per cercare di migliorare
ognuna con possibili interazioni far- 2010, a seguito di un episodio di pa- la sintomatologia lamentata, la pa-
macologiche e tutte con potenziali ef- restesia, a tipo formicolio al piede ziente aveva assunto nel tempo baclo-
fetti collaterali, che spesso esacerbano sinistro. Nel 2015, dopo 5 anni di sta- fen (25 mg/die), presto interrotto per
altri sintomi. bilizzazione clinica e radiologica del- debolezza, e tizanidina (2 mg/die), so-
Gli studiosi che hanno proposto l’am- la malattia, con l’uso trisettimanale spesa per ipotensione ortostatica.
pliamento del concetto di spasticità, di IFNβ-1a 44 mcg, la paziente in- Non ha tratto beneficio poi dall’uso di
ipotizzando la sindrome da spastici- terrompeva autonomamente la tera- gabapentin 400 mg 3 cps/die e succes-
tà-plus, hanno preso in considerazio- pia per il desiderio di una gravidanza. sivamente da carbamazepina 200 mg a
ne un buon numero di trials clinici Successivamente, a distanza di 15 rilascio modificato (2 cps/die), sospe-
e studi osservazionali da cui è emer- mesi dall’interruzione della terapia, sa per l’insorgenza di capogiri e peg-
so che l’uso della cannabis medica, la paziente diede alla luce una bam- gioramento dell’andatura, diventata di
un farmaco sintomatico, indicato nel bina (allattata al seno). Non riprese tipo atassico. La donna poi aveva as-
trattamento della spasticità, può esse- subito dopo il parto, come consigliato sunto ossibutinina per i disordini ve-
re utile anche ad alleviare e migliorare dal suo medico di fiducia, la terapia scicali e un blando ipnoinducente per
altre manifestazioni della malattia de- specifica per la SM. Nel marzo 2017, cercare di regolarizzare il sonno. Negli
mielinizzante, in qualche modo colle- pertanto, ebbe una ricaduta clinica e anni, infine, aveva tratto un non signi-
gate ad essa (4). radiologica della patologia, trattata ficativo miglioramento dei disturbi da
con steroidi per via endovenosa, se- un programma di riabilitazione.
Case report guita da ripresa della precedente tera- A febbraio 2019 si concordò con la pa-
Si riporta il caso di una donna di 35 pia con IFNβ-1a, che ha stabilizzato la ziente, dopo opportuna autorizzazio-
anni che secondo i criteri di McDo- malattia fino ad oggi. ne, di trattare la spasticità e i sintomi
nald, dall’età di 25 anni, soffre di SM A seguito della ricaduta la pazien- ad essa collegati con nabiximols, una
recidivante-remittente (SM-RR) e as- te presentava, come esiti neurologi- formulazione spray per mucosa ora-
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PRIMA DI NABIXIMOLS DOPO NABIXIMOLS
SEVERITÀ DELLA SPASTICITÀ
Modified Ashworth scale 2 1
Numerical rating scale (NRS) 7 5
SINTOMI COLLEGATI ALLA SPASTICITÀ
Incidenti di incontinenza urinaria 5 1
Overactive Bladder Symptom Score 7 4
Dolore No No
Spasmi notturni dolorosi 3 1
Risvegli notturni 4 1
Qualità di vita (QoL) EuroQol 5D-QoL=7 EuroQol 5D-QoL=4
Tabella 2. Decorso della spasticità e dei disordini ad essa collegati.
le di delta-9-tetraidrocannabinolo e bo. Generalmente, essi hanno una fi- ni diurne, gli incidenti della nicturia
cannabidiolo (THC:CBD), a una do- siopatologia comune o rispondono ad sono stati alleviati dal farmaco, come
se media di 6 spruzzi/die. Oltre una una terapia, anche se le manifestazio- dimostrato dal significativo migliora-
riduzione da 7 a 5 nel punteggio del- ni cliniche possono essere varie (7). mento del punteggio dei sintomi della
la numerical rating scale, relativo alla La SM è gravata da una grande varietà vescica iperattiva (OABSS, overactive
spasticità, la paziente ha riportato un di sintomi, imprevedibili ed estrema- bladder symptom score) passato da 7 a
miglioramento dei sintomi collegati mente variabili inter-individualmente 4, prima e dopo l’inizio del trattamen-
alla spasticità, in particolare una ridu- e nella singola persona, determina- to. Infine, la qualità del sonno della
zione della frequenza nelle minzioni, ti dal danno, durante il decorso della paziente ne ha tratto giovamento.
gli incidenti di incontinenza urinaria malattia, delle più svariate aree del si- Il nostro organismo produce normal-
passati da 5 a 1 per notte, una ridu- stema nervoso centrale. mente sostanze simili ai cannabinoidi,
zione degli spasmi dolorosi notturni Il caso clinico presentato dimostra gli “endocannabinoidi” e diffusamen-
(da 3 a 1) e una migliore e più regola- un possibile beneficio terapeutico del te esistono recettori che “riconoscono”
re qualità del sonno, per cui i risvegli nabiximols nella SM, non solo sul- questi princìpi, sia a livello del sistema
notturni sono passati da 4 a 1. la spasticità, ma anche su sintomi ad nervoso centrale sia a livello delle cel-
La tabella 2 riporta dettagliatamente essa collegati, come i disturbi urina- lule del sistema immunitario, come i
il decorso dei disturbi legati alla spa- ri, scarsamente influenzati da altri linfociti e i macrofagi. I cannabinoidi
sticità nella paziente, prima e dopo trattamenti farmacologici. Sorpren- interagiscono con due differenti recet-
l’inizio del trattamento con cannabis dentemente, l’obiettivo di migliorare tori, CB1 e CB2, distribuiti in maniera
medica. la qualità di vita della paziente è sta- differente nel corpo umano. I recet-
to raggiunto, senza particolari effetti tori CB1 sono sostanzialmente con-
Fisiopatologia collaterali, anche perché questa for- centrati nel sistema nervoso centrale,
della sindrome mulazione di cannabis medica per- mentre i recettori CB2 lo sono princi-
da spasticità-plus mette di personalizzare il dosaggio, palmente nelle cellule del sistema im-
Una sindrome in medicina è classica- permettendo all’individuo di trovare munitario. Un consistente accumulo
mente definita come una combinazio- la migliore dose costo-beneficio. Le di recettori si ritrova poi proprio nel
ne di segni e/o sintomi che formano disfunzioni della vescica e, nel caso tronco cerebrale, dove funzioni/sin-
un quadro clinico distinto indicativo descritto, i disturbi da incontinenza tomi importanti, che si alterano nei
di una particolare malattia o distur- urinaria, la frequenza delle minzio- malati di SM, quali spasticità, sonno,
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Recettore CB1 presente
1. Corteccia
2. Nucleo caudato e putamen (n. accumbens)
3. Gangli della base
4. Ipotalamo
5. Cervelletto
6. Ippocampo
7. Amigdala
8. Midollo spinale
Recettore CB2 presente
1. Cellule gliali
Recettori CB1 + CB2 presenti
1. Tronco encefalico
Figura 2. Distribuzione dei recettori CB1 e CB2 nel sistema nervoso centrale.
vescica e dolore, sono mediati. La fi- ne generalizzata del tono muscola- lore e il tremore. La sola terapia con
gura 2 illustra la distribuzione del si- re di diversi distretti dell’organismo, cannabis medica, attraverso la sua
stema endocannabinoide nel sistema considerando la duplicità tipologica azione sui recettori CB1 e CB2, può
nervoso centrale. dei recettori per i cannabinoidi (8,9). In semplificare il trattamento di questa
I recettori CB1 e CB2 sono fisiolo- particolare, per le basse vie urinarie, ampia gamma di sintomi di contorno
gicamente attivati dagli endocanna- si può presumere che l’azione dello della spasticità, uno dei bisogni più
binoidi endogeni, cioè dei ligandi spray di questa formulazione di can- insoddisfatti nella cura della SM. Il
derivati da acidi grassi, in particolare nabis sia alla base del miglioramento trattamento di queste manifestazioni
dall’anandamide, un derivato dell’aci- della disfunzione nella muscolatura della malattia può altrimenti risulta-
do arachidonico prodotto dal corpo liscia della vescica (10). Va sottolineato, re particolarmente complesso perché i
umano, con effetti simili a quelli del tuttavia, che una recente review non pochi farmaci disponibili, spesso usa-
delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). supporta gli stessi benefici con altre ti in politerapia, possono determinare
Il THC è generalmente considerato il associazioni di cannabinoidi, estratti con i loro effetti avversi, la comparsa
capostipite dei cannabinoidi, non l’u- di cannabinoidi orali e il solo THC (11). di ulteriori problemi che pesano sul
nico principio, quello su cui sono state Diversi studi, con numeri ancora li- paziente.
effettuate più ricerche. Tra gli altri vale mitati, hanno aperto una prometten- I ricercatori propongono il concet-
la pena in particolare ricordare il can- te area di ricerca, avendo evidenziato to di sindrome da spasticità-plus una
nabidiolo (CBD), una sostanza senza che l’uso della formulazione in spray promettente ipotesi di lavoro, che do-
azione psicoattiva, priva cioè di effet- di THC:CBD è in grado di alleviare, vrà essere confermata e sostenuta da
ti sul cervello, ma tuttavia in grado di oltre la spasticità muscolare, comune nuovi studi in futuro, aprendo la stra-
modulare l’azione del THC a livello in particolare nelle forme progressive da ad una nuova area di ricerca su cui
cerebrale, prolungandone la durata di SM, altri sintomi invalidanti che si investire nell’ambito delle terapie sin-
d’azione e limitandone gli effetti colla- presentano nella malattia demieliniz- tomatiche per la SM. Una possibile
terali. Il CBD attenua, quindi, l’effetto zante, quali spasmi, crampi, disturbi critica e limitazione di questa ipotesi
euforico del TCH e ne aumenta l’ef- dell’andatura, regolazione del sonno, è rappresentata dal fatto di non sape-
fetto rilassante, ma soprattutto ne ri- le disfunzioni vescicali diurne e not- re se tale concetto possa trovare ap-
duce gli effetti nocivi. Il meccanismo turne quali la frequenza delle min- plicazione in altre patologie cerebrali,
alla base dell’associazione TCH:CBD zioni, l’urge incontinence, la nicturia, i in particolare nella spasticità esito di
del nabiximols sarebbe una riduzio- disturbi sessuali, la percezione del do- disturbi del circolo cerebrale (4,12,13) n
80Supplemento 3 - 2021
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