FECAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS - JESSICA MANDRIOLI
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FECAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION
FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
JESSICA MANDRIOLI
UO Neurologia
UNIMORE - AOU Modena
Acronimo: FETR-ALS
AOU Modena- UNIFI – Policlinico Gemelli
18 Giugno 2021
ALS:
ALS facts
facts
2
ALS:
ALS facts
facts
3
Background and rationale
Gut microbiota in ALS patients
Studies supporting a role of gut microbiota in ALS
Fang, 2016; 3 case-control studies with less than 10 decreased Firmicutes/Bacteroidetes ratio at phylum level in P; increased genus Dorea (harmful
Rowin, 2017; Zhai, patients! microorganisms) and reduced genus Oscillibacter, Anaerostipes, Lachnospiraceae (beneficial
2019 microorganisms) in P
Mazzini, 2018; prospective longitudinal GM differences regardless of the disability degree; GM composition changed over disease
Di Gioia, 2020 case-control (50 PALS and 50 HC) course (decrease in the number of the observed operational taxonomic units during the follow-
probiotic supplementation up); probiotic supplementation has no effect on disease progression
Zeng, 2020 case-control (20 PALS and 20 HC) over-representation of Bacteroidetes phylum and other bacterial genera in P; Firmicutes and
Megamonas genus down-regulated in P, with reduced Firmicutes/Bacteroidetes ratio; increased
species diversity in P
Nicholson, 2020 case-control (66 PALS, 61 HC and 12 NC) Low abundance of the dominant butyrate-producing bacteria Eubacterium rectale and
Roseburia intestinalis in P compared to C; 8 dominant species producing butyrate were lower in
P, independently from age, sex or presence of constipation
Studies not supporting a role of gut microbiota in ALS
Brenner, 2018 case-control (25 PALS and 32 HC) no substantial alteration of the GM composition; differences in the overall number of microbial
species and the abundance of uncultured Ruminococcaceae in P
Ngo, 2020 case-control (49 PALS and 50 HC) no correlation between metabolic and clinical features of P and the composition of their fecal
microbiome; greater risk for earlier death in P with increased richness and diversity of the
microbiome and in those with greater Firmicutes to Bacteroidetes ratio
GM in animal models of ALS Nature 572, 474–480 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1443-5 In antibiotic-treated Sod1-Tg mice Akkermansia muciniphila (AM) ameliorates whereas Ruminococcus torques and Parabacteroides distasonis exacerbate the symptoms of ALS. Furthermore, Sod1-Tg mice that are administered AM are found to accumulate AM-associated nicotinamide in the CNS, and systemic supplementation of nicotinamide improves motor symptoms and gene expression patterns in the spinal cord of Sod1-Tg mice.
FMT in C9 ALS mouse
Background and rationale for FETRALS study
FMT restores
immunity (TREG)
Centri & partners
Centro coordinatore: AOU Modena, J. Mandrioli
A UNIVERSITA’ DI MODENA E REGGIO EMILIA R. D’Amico, R. Vicini
B UNIVERSITA’ DI FIRENZE E. Niccolai, A. Amedei
C POLICLINICO GEMELLI, ROMA L. Masucci, G. Cammarota
Centro Nome Referente
01 AZIENDA OSPEDALIERO UNIVERSITARIA DI MODENA - UNIMORE J. Mandrioli
02 CENTRO CLINICO NEMO, FONDAZIONE SERENA ONLUS, ROMA M. Sabatelli
03 CAMPUS BIOMEDICO, ROMA V. Di Lazzaro
04 AOU CAREGGI, FIRENZE S. Mata
05 AO PERUGIA, PERUGIA P. Brunori
06 OSPEDALE CLINICIZZATO S. ANNUNZIATA, CHIETI M. Capasso
07 UNIVERSITA’ DI SIENA F. Giannini
Obiettivi dello studio
Obiettivo primario Obiettivi secondari
Valutare se FMT induce un aumento Safety
del n. dei Tregs circolanti nel gruppo
dei trattatti rispetto al gruppo di
controllo
Efficacia clinica:
ALSFRS-R, FVC, MRC, spv
Risposta positiva:
se il 50% dei trattati rispetto ad un
massimo del 5% dei pazienti del Attività biologica:
gruppo di controllo presentano un --microbiota
incremento di almeno il 20% dei Treg --biomarcatori periferici e centrali
circolanti -- citochine e NFDisegno dello studio
Disegno dello studio
Fecal microbiota
transplantation
Control
Randomization stratified by ∆FS (0.7)
FMT:control (2:1)
Trial clinico randomizzato, multicentrico, controllato, in doppio ciecoPopolazione in
Popolazione in studio
studio
SLA DIAGNOSTICATA SECONDO EL ESCORIAL-R
• Definita
• Clinicamente probabile
• Probabile con supporto di laboratorio
SLA SPORADICA O FAMILIARE
42 PAZIENTI ARRUOLATI IN 2 GRUPPI
• Trapianto di microbiota fecale
• Nessun trattamentoo
12Criteri di inclusione età tra 18 e 70 anni; durata di malattia ≤18 mesi (esordio-v screening); funzione respiratoria: FVC ≥ 70% dell’atteso stato nutrizionale: BMI >18 e peso >50 Kg il paziente deve essere in trattamento con Riluzolo 50 mg due volte al giorno da almeno 1 mese il paziente deve essere in grado di comprendere e aderire a quanto richiesto dal protocollo dello studio e fornire consenso informato; attuazione di contraccezione altamente efficace per tutta la durata dello studio
Criteri di esclusione Malattie GI, celiachia, intolleranze Infezioni acute che richiedano antibiotici alimentari documentate (es. Lattosio) Uso di antibiotici nelle ultime 4 settimane Pregresse neoplasie gastrointestinali; Malattie infiammatorie (LES, AR, ecc.), neoplasie attive infezioni croniche (HIV, HBV, HCV, TB) Uso di farmaci immunosoppressori o GB
Visita di screening Foglio informativo e consenso informato; lettera MMG Anamnesi, farmaci concomitanti, contraccezione EOG (parametri vitali, H, Kg), EON MRC, ALSFRS-R, FVC Es. Urine, Esami ematici, Test gravidanza (donne non in menopausa), HBV, HCV, HIV ECG se non eseguiti nei 12 mesi precedenti RX torace se non eseguito nei 12 mesi precedenti Verifica criteri inclusione ed esclusione
Visita basale
Entro 3 settimane dallo screening
Routine di laboratorio Visite ed esami strumentali
• Criteri incl/escl
• Segni vitali+BMI
• Rachicentesi – facoltativa
(congelare liquor dopo
centrifugazione)
• Sangue da congelare
• ALSFRSR
• MRC
• FVC
• ALSAQ40
• Appuntamento per FMT
al Gemelli a RomaVisita basale
Campioni da congelare a -80°C Centrifuga a 1500 g (3000
centrifuga a 3000 rpm rpm) per 10 min a T ambiente.
per 10 min, raccogliere Raccogliere il supernatante
il surnatante e (senza cellule) e aliquotare in
aliquotare in eppendorf in PP da 1,8 mL (2)
eppendorf da 1,8 mL e da 0.5 mL (>4)
Attiv coagulazione 7 Polipropilene 4 mL
ml
- 80°C entro 1 h
Alla fine Campioni da inviare a FirenzeTrattamenti concomitanti
Trapianto di MF
Selezione donatore
Sedazione e doppio
cieco
Biopsia intestinale
18Trattamento: flowchart Trattamento: flow chart
Trattamenti
Trattamenti concomitanti
concomitanti
Trattamenti concomitanti
• Tutti le terapie concomitanti devono essere documentate nella cartella del paziente e riportati in
eCRF.
• I pazienti non possono entrare nello studio se assumono farmaci proibiti o che determinanino una
controindicazione allo studio (es TAO), se non possono essere sospesi o ridotti.
Farmaci/sostanze proibiti
probiotici di qualsiasi tipo
farmaci sperimentali di qualsiasi tipo (inclusi quelli per la SLA)
trattamenti con cellule staminali, ASOS o qualsiasi altro tipo di trattamento cellulare avanzato
Avvertenze speciali
• Antibiotici e lassativi possono alterare il microbiota fecale; dovrebbero essere assunti con
moderazione e solo se clinicamente appropriati
20SC,
SC, DSMB, IEAB
DSMB, IEAB
STEERING COMMITTEE
Lo Steering Committee dello studio è costituito dal ricercatore MONITORAGGIO DELLO STUDIO
principale di ciascun centro partecipante allo studio o da un Il monitoraggio sarà condotto da
suo rappresentante. una CRO (Contract Research
Organization) appositamente
DATA AND SAFETY MONITORING BOARD (DSMB) identificata dal Promotore.
Ettore Beghi
Reetta Satokari
Josbert Keller
INDEPENDENT ETHICS ADVISORY BOARD (IEAB)
Gabriele Semprebon
Antonio G Spagnolo
21Stato
Work in dell’arte
progress….
N pazienti Eventi/Reazioni
Approvazioni Eventi gravi Drop out
arruolati avverse L/M
• CE AVEN • Dal 24-7-20 al • Lieve • Un decesso • Un paziente
(Modena) 11-6-21 discomfort legato alla per assenza di
• CNT e CSS • 20 pazienti addominale:2 progressione percepita
• CE Gemelli • Alterazione della SLA efficacia
(Roma) consistenza • Un paziente
• Contratti e feci: 3 per
SIV: inizio arruolamento
2020 in altro trial
22Grazie!
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