FATTORI IN GRADO DI MODIFICARE LE RISPOSTE AI FARMACI - Mariapia Vairetti

FATTORI IN GRADO DI
MODIFICARE LE RISPOSTE
      AI FARMACI

                 Mariapia Vairetti
      Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica
Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare

I: Peso corporeo e altezza

Ampiezza della risposta funzione della concentrazione di
farmaco al sito d azione
Concentrazione si correla al volume di distribuzione
Maggiore il volume di distribuzione e minore la
concentrazione nei diversi distretti
Il volume apparente di distribuzione direttamente
proporzionale al peso corporeo

     I: Peso corporeo e altezza
Dose: quantit di farmaco capace di produrre una
determinata risposta nel 50% dei soggetti di una
popolazione compresa tra 18-65 anni dal peso di circa 70
Kg
Per individui estremamente magri o obesi l aggiustamento
della posologia deve tener conto del diverso rapporto
acqua/massa corporea
Obesi: acqua 50% del peso; Magri: acqua 70% del peso

I: Peso corporeo e altezza

Indice pi preciso: area della superficie
corporea calcolata sulla base di peso
ed altezza
Obesit e farmaci altamente lipofili:
accumulo

                       II: Et
Nella prima parte della vita l et correlata alla massa
corporea
L et maggiormente pu modificare l azione del farmaco:
bambino e anziano
In genere aumentata risposta per modificazione nell assor-
bimento, distribuzione, biotrasformazione e/o escrezione

Et : Neonato
Sistemi enzimatici responsabili delle normali conversioni
metaboliche e delle biotrasformazioni sono immaturi: es.
glucuronazione
Esempi:
   Bilirubina o farmaci come l esobarbitale: poco o niente metabolizzati
   Cloranfenicolo: emivita 24 ore nel bambino ripetto 3-4 ore
   nell adulto
   ZIDOVIDINA (antivirale per HIV): maggiore emivita

Maturazione veloce: dopo 1-8 settimane simili all adulto;
massima capacit entro l anno.

            Et : Neonato

Diffusione passiva aumentata a causa dell immaturit delle
barriere anatomiche
Sistema enzimatico del Citocromo P450 varia con l et :
diversi isoenzimi che a volte sono maggiori nel feto.

Et : Neonato

Neonato ≠ Piccolo adulto

          Et : Bambino
Escrezione renale dei farmaci meno efficiente
Maggiore acqua corporea        maggior volume di
distribuzione     meno farmaco arriva al rene
Volume totale di sangue filtrato dal rene nell unit di tempo
  minore
Emivita dell inulina 3 volte maggiore.
Farmaci secreti dalle cellule tubulari renali: acido para-
amminoippurico eliminato lentamente per ridotto trasporto
attivo
Effetto farmacologico amplificato o prolungato o entrambe
anche dopo aggiustamento della posologia

Et : Bambino

Esempio A: farmaci somministrati per via endovenosa
concentrazione vicina a quella prevedibile, ma
concentrazione efficace potr persistere pi a lungo

Esempio B: Somministrazione lenta (sottocutanea)     la
concentrazione al picco determinata dalla velocit di
assorbimento RAPPORTATA a quella di eliminazione

               Bambino - Adulto

Anziano
Incidenza di patologie, politerapia con aumento delle
interazioni, diversa funzionalit degli organi
Riduzione dell effetto di primo passaggio
Variazioni della distribuzione e del legame con proteine
plasmatiche (riduzione albumina)
Declino della funzionalit renale (inizia dopo 30 anni, 50% a
90 anni): riduzione della clearance renale della creatinina
endogena
Clearance renale di molte sostanze declina in modo lineare
con l avanzare dell et

    Gli anziani hanno un       rischio di sviluppare patologie
    iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani.

                            
             
    1
     ricovero
           su
                            !   !#" $%

Anziano

Scarsezza di studi specifici di farmacologia clinica
nell anziano.
Variazioni note: involuzione degli organi e delle funzioni
Variazioni NON note; recettori e/o loro funzioni
Variazioni ormai note: modificazioni farmacocinetiche

                          Sesso

Effetto terapeutico con dosi inferiori nella
femmina rispetto al maschio

Minore peso corporeo; diversa composizione
massa.
Durante gravidanza sconsigliato qualsiasi
farmaco

Soltanto circa la met dei pazienti che escono da uno
studio medico con una prescrizione assume il
farmaco secondo le direttive indicate.
I bambini sono meno portati degli adulti a seguire un
piano terapeutico.
Le persone pi anziane possono assumere diversi
farmaci contemporaneamente; il regime terapeutico
pu essere complesso e difficile sia da ricordare sia
da seguire, aumentando quindi la probabilit di
un'interazione farmacologica indesiderata

CAUSE DI MANCANZA DI COMPLIANCE

            Legate al paziente                              Legate al farmaco

  Incomprensione delle istruzioni della              Effetti indesiderati (reali o supposti)
prescrizione                                         Complessit del regime terapeutico
  Dimenticanza                                     (p.es., somministrazioni frequenti, molti
  Negazione della malattia o del suo significato   farmaci di versi)
  Mancanza di fiducia nell'efficacia del farmaco     Farmaci con aspetto simile
  Riduzione, variabilit o scomparsa della            Odore o sapore sgradevole
sintomatologia                                       Precauzioni poco gradite o troppo
  Timori sull'assunzione dei farmaci (p.es.,       restrittive (p.es., eliminazione dell'alcol o
effetti indesiderati, dipendenza)                  dei formaggi)
  Preoccupazioni di natura economica
  Apatia
  Difficolt materiali (p.es., a deglutire
compresse o capsule, ad aprire flaconi, a
seguire in ogni punto la prescrizione)

       Conseguenze della mancanza di
               compliance
Senza la collaborazione del paziente, anche il miglior piano terapeutico
destinato a fallire.
La mancanza di compliance pu peggiorare la qualit della vita, oltre ad
aumentare il costo dell'assistenza sanitaria.
La mancanza di compliance responsabile di 125000 decessi per
malattia cardiovascolare ogni anno. Se i pazienti assumessero i loro
farmaci secondo le prescrizioni, potrebbe essere evitato fino al 23% dei
ricoveri.
Esempi: La mancata assunzione di un farmaco cardiologico pu
provocare aritmie e arresto cardiaco; la mancata assunzione di un
antiipertensivo pu causare un ictus; non assumere le dosi prescritte di
un antibiotico pu causare la riaccensione di un'infezione e pu portare
alla selezione di batteri resistenti al farmaco.

Metodi per migliorare la compliance
   pi probabile che i pazienti si attengano alle prescrizioni se hanno
fiducia nel medico.
La chiarezza della prescrizione e le spiegazioni sui motivi per cui il
trattamento necessario e su cosa ci si possa attendere da esso (p. es.,
un ritardo nella comparsa del beneficio clinico o l'insorgenza di effetti
collaterali sistemici).
Incoraggiare i pazienti a porre domande e a esprimere le loro
preoccupazioni pu aiutarli ad adattarsi alla gravit della loro malattia e a
soppesare in modo consapevole i vantaggi e gli svantaggi di un regime
terapeutico. Essi devono essere esortati a riferire al loro medico
qualunque effetto indesiderato o inaspettato prima di modificare o
interrompere il trattamento da soli.
Gli infermieri possono individuare e aiutare a risolvere i problemi di
compliance: possono accorgersi di un errore di comprensione o di
qualche timore da parte del paziente.

Individui appartenenti ad una stessa popolazione
omogenea rispondono ai farmaci in maniera
diversa ed altamente imprevedibile.
Diversit sia quantitativa che qualitativa

                   IDIOSINCRASIA:
Il termine viene dal greco idiosynkrasia, composto
       da idios (proprio, particolare) e sykhrasis
             (costituzione, temperamento).

    DNA-Gene-Cromosoma

IERI:   Anormale reazione dell’organismo a determinate
  sostanze
OGGI:    abnorme    risposta individuale  al  Farmaco
  geneticamente determinata

Farmacogenetica: branca della farmacologia che studia le
  modificazioni della risposta al farmaco su base genetica

  Variazioni genetiche della risposta ai farmaci.
  Fra i soggetti normali, i parametri cinetici spesso
  variano notevolmente: l attivit degli enzimi che
  metabolizzano i farmaci; le velocit di eliminazione
  dei farmaci variano da quattro a pi di quaranta
  volte
  Numerosi studi condotti su gemelli e gruppi
  familiari hanno dimostrato che i fattori genetici
  sono i principali responsabili di queste ampie
  variazioni osservabili tra un individuo e l'altro.

La capacit intrinseca di eliminare un farmaco pu
essere differente fra un paziente e l'altro.
 Un paziente con un metabolismo rapido pu
richiedere dosi pi elevate e pi frequenti per
raggiungere le concentrazioni terapeutiche;
Un paziente con un metabolismo lento pu avere
bisogno di dosi pi basse e meno frequenti per
evitare la tossicit , specialmente nel caso di
farmaci con un ristretto margine di sicurezza.

Variabilit farmacocinetica

Acetilazione: in circa il 50% della popolazione degli USA,
l'inattivazione dei farmaci da parte della N-acetiltransferasi epatica
avviene lentamente. Tali individui (acetilatori lenti) richiedono un tempo
pi lungo per metabolizzare i farmaci eliminati per acetilazione e sono
quindi pi suscettibili agli effetti indesiderati di questi farmaci (p. es.,
neuriti periferiche da isoniazide, antitubercolare).
Nel resto della popolazione, l'acetilazione avviene rapidamente.
Rispetto agli acetilatori lenti, tali individui richiedono dosi pi elevate o
pi frequenti dei farmaci che vengono acetilati (es., l'isoniazide) per
ottenere la risposta terapeutica desiderata.

Variabilit farmacocinetica

    Ossidazione: in circa il 5-10% della popolazione bianca
    nordamericana ed europea, la biotrasformazione ossidativa della
    debrisochina ridotta; se queste persone assumono debrisochina per
    l'ipertensione, vanno soggette a un aumento del rischio di tossicit
.
    Circa il 50% dei giapponesi, dei cinesi e degli individui di altre
    popolazioni asiatiche ha un deficit di aldeide deidrogenasi 2, un enzima
    coinvolto nel metabolismo dell'etanolo. In queste persone, l'ingestione
    di alcol provoca un aumento notevole dell'acetaldeide ematica e la
    comparsa di effetti indesiderati (p. es., arrossamento del volto,
    aumento della frequenza cardiaca).

    Variabilit farmacocinetica

    Deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la G6PD
    fondamentale per le reazioni di riduzione che avvengono all'interno dei
    GR, destinate al mantenimento dell'integrit del citoscheletro. I pazienti
    con deficit di G6PD, che si osserva nel 10% circa dei maschi di razza
    nera, presentano un aumento del rischio di sviluppare anemia
    emolitica quando vengono trattati con farmaci ossidanti, come gli
    antimalarici (p. es., la clorochina), l'aspirina.

    Deficit di glutatione sintetasi: nei pazienti con deficit di glutatione
    sintetasi eritrocitaria (un difetto simile al deficit di G6PD, ma pi raro), i
    farmaci ossidanti causano anemia emolitica. Maggior tossicit al
    paracetamolo.

FINE