Cosa sono i marcatori tumorali - Massimo Gion Centro e Programma Regionale Biomarcatori
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Cosa sono i marcatori tumorali
Massimo Gion
Centro e Programma Regionale Biomarcatori
Ospedale SS Giovanni e Paolo, Venezia, Aulss13 Serenissima
Agenda – Definizione – Classificazione – Marcatori per la pratica clinica
Biomarcatore Una caratteristica che sia oggettivamente misurabile e valutabile come indicatore di un processo biologico normale, di uno stato patologico o di risposta a un trattamento. (AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative Consensus Report, Clin Cancer Res 2010)
Una “caratteristica” ?
• Caratteristiche molecolari
• Caratteristiche cliniche
• Ipertensione (da farmaco antitumorale)
• Eruzione acneiforme (da farmaco antitumorale)
• …
• Parametri di “Imaging” (es SUV della PET)
• Caratteristiche demografiche-epidemiologiche
(fenotipiche, antropometriche, etnia, stili di vita …)
(AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative Consensus Report, Clin Cancer Res 2010)Clinical characteristic - Acne-like rush First-cycle rash might be a surrogate clinical marker that could be used to tailor cetuximab treatment for advanced NSCLC to those patients who would be most likely to derive a significant benefit (Gatzemeier U, et al. Lancet Oncol. 2011 Jan;12(1):30-7)
Imaging parameters
18F-FDG PET for early prediction of response to trastuzumab
plus taxane-based neoadjuvant chemotherapy in HER2-
positive breast cancer patients
• Un valore di SUV massimo (Maximum Standardized Uptake
Value) ≤ 2.0 risulta il più efficace fattore predittivo di
risposta già dopo il primo ciclo di terapia
Humbert O al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014Biomarcatori
Biochimici-
Clinici molecolari
Demografici, Imaging
epidemiologici,Biomarcatori circolanti
(“marcatori tumorali”)
Cosa sono?
?Biomarcatore circolante Ogni segnale biochimico, misurabile nei liquidi corporei, potenzialmente correlato alla presenza di una neoplasia o alla modificazioni indotte dalla terapia
Prima segnalazione di un marcatore come segnale biochimico associato alla presenza di una neoplasia Bence Jones H. On a New Substance Occurring in the Urine of a patients with Mollities Ossium. Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1848;138:55-62. • Ruolo come marcatore e ipotesi di applicazione clinica: 'This substance must again be looked for in acute cases of mollities ossium' • Importanza per lo studio della fisiopatologia della malattia associata: '… should be a special subject of investigation, … to the comprehension of the nature of the disease which affects the bones‘
Evoluzione del concetto di Biomarcatore – 1845: nasce il concetto di marcatore come segnale biochimico tumore-associato (H. Bence-Jones) – ’70: sviluppo dei dosaggi immunometrici e scoperta dei recettori ER – ’80: Ab monoclonali, l’uso dei marcatori tumorali diventa routine. – ‘80-90: consapevolezza di limiti e criticità – ‘90-oggi: farmaci a bersaglio biologico, associazione farmaco-marcatore (cognate biomarker), medicina di precisione
Agenda – Definizione – Classificazione – Marcatori per la pratica clinica
Criteri di classificazione – Classe biochimica di appartenenza – Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare – Materiale biologico dove sono principalmente misurati per scopi clinici – Ambito di applicazione clinica – Significato biologico
Criteri di classificazione
Classe biochimica di appartenenza
1. Acidi nucleici
2. Proteine
3. Altre molecole (peptidi, amine, …)Criteri di classificazione
Classe biochimica di appartenenza
1. Acidi nucleici:
– Ruolo fondamentale nello sviluppo delle conoscenze
e nella diagnostica;
– Grande sviluppo delle tecnologie.
Genetica e genomica hanno acquistato la massima
rilevanza nel campo delle cosiddette scienze “omiche”.Criteri di classificazione
Classe biochimica di appartenenza
2. Marcatori proteici:
– Molte funzioni cellulari (crescita, morte,
differenziazione cellulare, mobilità, …) sono
controllate da proteine con attività enzimatica;
– Le manifestazioni cliniche della malattie, incluso il
cancro, sono causate da proteine;
– La maggior parte dei farmaci agiscono modulando
l’attività di proteine anomale o iper-espresse e non,
tranne eccezioni ancora aneddotiche, difetti genetici.Criteri di classificazione – Classe biochimica di appartenenza – Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare – Materiale biologico dove sono principalmente misurati per scopi clinici – Ambito di applicazione clinica – Significato biologico
Criteri di classificazione Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare 1. Marcatori specifici per organo 2. Marcatori espressi da alcuni tipi cellulari prevalenti in certi organi o tessuti 3. Marcatori oncofetali 4. Marcatori costituiti da antigeni carboidratidici
Criteri di classificazione Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare 1. Marcatori specifici per organo – PSA: epitelio ghiandolare prostatico e dalle – Tireoglobulina: cellule follicolari della tiroide
Criteri di classificazione Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare 2. Marcatori espressi da alcuni tipi cellulari prevalenti in certi organi o tessuti … … ma prodotti e rilasciati dagli stessi tipi cellulari, presenti e diffusi anche in differenti distretti – Calcitonina: cellule parafollicolari della tiroide, cellule neuroendocrine presenti nell’apparato respiratorio o nel tratto gastroenterico
Criteri di classificazione Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare 3. Marcatori oncofetali (CEA, AFP, HCG, …) – Molecole espresse ad alti livelli durante la vita fetale che possono essere prodotti da neoplasie di vari distretti a causa della de-differenziazione della neoplasia rispetto al tessuto di origine.
Criteri di classificazione Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare 4. Marcatori costituiti da antigeni carboidratidici (CA125, CA15-3, CA19.9, …) – Molecole altamente glicosilate coinvolte in tutti i processi di adesione e di barriera … Per tale ragione possono essere espresse dalla maggior parte degli organo e dei tessuti
Criteri di classificazione – Classe biochimica di appartenenza – Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare – Materiale biologico dove sono principalmente misurati per scopi clinici – Ambito di applicazione clinica – Significato biologico
Criteri di classificazione
Materiale biologico dove sono misurati
1. Marcatori tessutali
2. Marcatori circolanti
3. Marcatori in altri liquidi periferici (urine,
versamento pleurico, ascite, saliva, …)Criteri di classificazione
Materiale biologico dove sono misurati
Tessuto
Scenari clinici Sangue
tumorale
Valutazione del rischio di sviluppare una neoplasia No Si
Screening (popolazione o soggetti a maggior rischio) No Si
Diagnosi (orientamento diagnostico) No Si
Prognosi Si No/Si
Predizione della risposta alla terapia Si No
Riconoscimento precoce della ricaduta nel follow-up No Si
Monitoraggio della risposta alla terapia per la
No Si
malattia avanzataCriteri di classificazione – Classe biochimica di appartenenza – Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare – Materiale biologico dove sono principalmente misurati per scopi clinici – Ambito di applicazione clinica – Significato biologico
Criteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
1. Marcatori diagnostici
2. Marcatori prognostici
3. Marcatori predittiviCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
1. Marcatori diagnostici
Diagnosi
Selezionare le persone con maggior rischio di avere
un tumore
Monitoraggio
Monitorare il corso della malattia nei pazienti che
hanno o hanno avuto un tumoreCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
1. Marcatori diagnostici
Monitoraggio
• Il tumore è presente oppure è stato presente ed il
marcatore è quindi usato come marker “tumorale”
• Il razionale biologico dei marcatori nel monitoraggio
è sostenibile (purchè la probabiltà che si verifichi la
reciva sia più alta che nella popolazione normale)Criteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
1. Marcatori diagnostici
Diagnosi
• Nella fase diagnostica i marcatori che misuriamo
possono essere prodotti da tessuti non tumorali
anche in modo prevalente (marcatori di organo o
tessuto più che marcatori “tumorali”)
• Il ruolo biologico dei marcatori in fase diagnostica è
quindi controversoCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
Diagnosi di neoplasia
• Esami di conferma diagnostica
Servono a dare la certezza della diagnosi
• Esami di orientamento diagnostico
Servono ad identificare soggetti o gruppi con un
maggior rischio di essere portatori della neoplasiaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
• Orientamento diagnostico
• Sintomi
• Esame clinico
• Imaging
• Esami di laboratorio (marcatori tumorali
indicati in pochi tipi di neoplasia)
• Conferma diagnostica
• BiopsiaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
Quindi dai marcatori “tumorali” non ci mai
dobbiamo aspettare “una diagnosi”, ma solo un
orientamento e solo in alcune neoplasie ….
…. una probabilità “post test” più elevata della
probabilità “pre test” di avere la neoplasiaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
1. Marcatori diagnostici
2. Marcatori prognostici
3. Marcatori predittiviCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
2. Marcatore prognostico
• Associato all’andamento della malattia, in
assenza di/o indipendentemente dal trattamentoFattore prognostico puro
Fattore neg.
Buona
Prognosi
Fattore pos.
Fattore neg.
Cattiva
Fattore pos.
Nessuna Terapia
terapiaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
2. Marcatore prognostico
• Dove si misura: ➔ tessuto
• Cosa si valuta: ➔ un unico dato (+/-)
• Campo di applicazione: ➔ malattia iniziale (prevalente)
➔ malattia avanzata
• Impatto decisionale: ➔ scelta strategia terapeutica
• terapia adiuvante si/no
• intensità terapia
• Terapia influenzata: ➔ qualsiasiCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
3. Marcatore Predittivo
• E’ associato alla probabilità di risposta ad uno
specifico trattamento
• E’ quindi associato all’andamento della malattia
solo se viene applicato lo specifico trattamentoFattore predittivo puro
Buona Fattore neg.
Prognosi
Fattore pos.
Cattiva
Fattore pos. o neg
Nessuna Terapia
terapiaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
3. Marcatore predittivo
• Dove si misura: ➔ tessuto
• Cosa si valuta: ➔ un unico dato (+/-)
• Campo di applicazione ➔ malattia iniziale
➔ malattia avanzata
• Impatto decisionale: ➔ tipo di terapia adiuvante
➔ tipo di terapia per la ricaduta
• Terapia influenzata: ➔ terapie ormonali
➔ terapie molecolari
➔ chemioterapia citotossicaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
Prognosi
• Indicazione indipendente dalla terapia
Predittività
• Indicazione dipendente dalla terapiaCriteri di classificazione
Ambito di applicazione clinica
• Molti biomarcatori hanno una relazione
complessa con l’outcome in quanto hanno
un ruolo sia prognostico che predittivoFattore prognostico e predittivo
Buona Fattore neg.
Prognosi
Fattore pos.
Fattore neg.
Cattiva
Fattore pos.
Nessuna Terapia
terapiaCriteri di classificazione – Classe biochimica di appartenenza – Specificità per organo, tessuto o tipo cellulare – Materiale biologico dove sono principalmente misurati per scopi clinici – Ambito di applicazione clinica – Significato biologico
Criteri di classificazione
Significato biologico
1. Marcatori associati alla estensione della
neoplasia
2. Marcatori che esprimono l’interazione
tumore/ospite
3. Marcatori associati a meccanismi molecolari notiCriteri di classificazione
Significato biologico
1. Marcatori associati alla estensione della neoplasia
• Antigeni organo specifici (PSA, Tireoglobulina)
• Antigeni onco-fetali o tumore-associati (CEA, AFP,
beta-HCG…),
• Antigeni carboidratidici (CA125, CA15.3, CA19.9, …),
• Ormoni e sub-unità (calcitonina, …)
• Acidi nucleici circolanti (DNA, microRNA, …)Criteri di classificazione
Significato biologico
2. Marcatori che esprimono l’interazione tumore/ospite
• Espressione di danno dei tessuti dell’ospite o di risposta
infiammatoria o immunologica: emoglobina, albumina,
proteina C reattiva e numerosi enzimi espressione di danno
d’organo.
• Alterazioni di questi parametri possono indicare una
invasione e un danno di tessuti normali da parte del tumore;
il loro ruolo resta quindi in genere limitato alla valutazione
dello stato di organi e tessuti nei pazienti con malattia
avanzata)Criteri di classificazione
Significato biologico
3. Marcatori associati a meccanismi molecolari noti
Fattori associati a:
• infiammazione,
• risposta immune,
• neoangiogenesi,
• proteasi e loro inibitori,
• signaling di oncogeni e geni oncosoppressori.Criteri di classificazione
Significato biologico
• Cytokines/GF • Adhesion molecules
– VEGF – E-caderin
– IL8 – ICAM-1
– IL6 – Laminin-5
– IL10 – Osteopontin
– IL18 – …
– TGFb1 • Proteinases
– HGF/SF & c-Met – MMPs
– …. – uPA system
• Markers of genetic imbalance – SCCA
– erbB2 – …..
– erbB1
– erbB1R
– ….Criteri di classificazione
Significato biologico
3. Marcatori associati a meccanismi molecolari noti
Razionale biologico “a priori”
• Sono espressione di meccanismi biologici conosciuti
(attivazione oncogeni, angiogenesi, apoptosi,
attivazione proteasi, …)
• Sono associati a variazioni del fenotipo tumorale
correlate a comportamenti biologico-clinici
(aggressività, sensibilità ai farmaci, ...)Criteri di classificazione
Significato biologico
3. Marcatori associati a meccanismi molecolari noti
Sequestro del farmaco
• Livelli elevati del marcatore nel sangue potrebbe legare il
farmaco e renderlo non disponibile a livello del tessuto
Indicatore di risposta/resistenza
• Il blocco di un sistema di segnale a livello tissutale da parte
del farmaco potrebbe indurre il rilascio di una quantità del
marcatore nel sangue
– ridotta, in caso di risposta,
– aumentata, in caso di insorgenza di resistenzaCriteri di classificazione
Significato biologico
3. Marcatori associati a meccanismi molecolari noti
Sequestro del farmaco
• Relazione inversa tra la concentrazione di HER2/neu nel sangue
e la risposta al trastuzumab nelle donne con tumore della
mammella avanzato (Thureau et al, 2012)
• Rapporto tra VEGF libero e VEGF legato al bevacizumab nel
plasma è risultato un fattore predittivo per la risposta al
farmaco (Azzariti A et al, 2016)Agenda – Definizione – Classificazione – Marcatori per la pratica clinica
Marcatori per la pratica clinica
Per un utilizzo appropriato è cruciale
distinguere fra prospettive e realtà
Quali marcatori sono validati per la
pratica clinica?
?Marcatori per la pratica clinica • Molecole a struttura chimica nota (marcatori classici, es. CEA, AFP, PSA, ormoni, ...) • Glicoproteine immunologicamente identificabili (epitopi noti, CA125, CA15.3, CA19.9, …) ✓Sono marcatori associati alla quantità di neoplasia presente ✓Sono molecole identificate da oltre 30-40 anni
Marcatori per la pratica clinica
Cosa misuriamo nel sangue?
?Marcatori per la pratica clinica Fattori influenti sui livelli circolanti dei “marcatori tumorali” • Produzione (da parte del tumore) Aumento (appropriato) • Rilascio (da parte del tumore) Aumento (appropriato) • Produzione in tessuti non neoplastici Aumento (spurio) • Sostanze cross-reagenti Aumento (spurio) • Diluizione nel volume ematico Diminuizione • Metabolismo Diminuizione • Escrezione Diminuizione
Marcatori per la pratica clinica I marcatori cosiddetti “tumorali” nel siero danno informazioni che sono la somma di numerose variabili fra le quali può essere compreso anche un tumore.
Marcatori tumorali ? Marcatori o biomarcatori in oncologia
Marcatori per la pratica clinica • I marcatori cosiddetti “tumorali” sono sostanze biochimiche prodotte delle cellule viventi • La quantità di marcatori prodotti o rilasciati dalle cellule: – è bassa/molto bassa in condizioni normali – aumenta in condizioni anomale
“Condizioni anomale” che inducono la cellula a produrre o rilasciare maggiori quantità di marcatori • Presenza di un tumore • Infiammazione • Infezioni • Malattie autoimmuni • Traumi • Effetto di farmaci • Aumento delle dimensioni del tessuto (iperplasia) • ….
Marcatori per la pratica clinica
Sono specifici per neoplasia ?
?Cause di variazioni non tumore-specifiche dei biomarcatori • Patologie non tumorali • Eventi fisiologici, abitudini di vita, cause iatrogene
Patologie non tumorali (1) CONDIZIONE BIOMARCATORE Cirrosi epatica CEA, Cyfra21.1, CA19.9, CA15.3, CA125 Epatite acuta CA19.9, CA15.3, CA125 Pancreatite acuta CA19.9 Pancreatite cronica CA19.9, CA125 Ipertrofia prostatica benigna PSA, Ischemia prostatica PSA Prostatite PSA Ritenzione urinaria PSA Flogosi peritoneale CA125 Polmonite CA125 Pleurite CA125 Malattie tiroidee Tg Infarto cerebrale NSE Danni del SNC S100 Psoriasi SCCA
Patologie non tumorali (2) CONDIZIONE BIOMARCATORE Ittero CEA, CA15.3, CA19.9, Cyfra21.1 Malattie respiratorie croniche CEA, Cyfra21.1 Insufficienza renale cronica CEA, HE4, SCCA, CA125, Tg, NSE Malattie reumatiche CA19.9 Diabete CA19.9 Insufficienza cardiaca congestizia CA125
Eventi fisiologici ed abitudini di vita CONDIZIONE BIOMARCATORE Gravidanza AFP, hCG, CA125, Tg Ciclo mestruale CA125 Attività sessuale PSA Fumo CEA, Tg, SCCA Alcool CEA, SCCA Attività sportiva pesante PSA Uso della bicicletta PSA
Cause iatrogene MANOVRA/FARMACO BIOMARCATORE Agobiopsia tiroidea Tg (+) Trauma chirurgico sul peritoneo CA125 (+) (++) Biopsia prostatica PSA (++) (+++) Finasteride, Dutasteride PSA (-) Inibitori pompa protonica CgA (+) (++) Statine PSA (-) G-CSF CA15.3 (+)
Marcatori per la pratica clinica
Vale anche per i valori elevati dei
marcatori?
?Esempio 1 – Alfa-Fetoproteina
Esempio 1 – Alfa-Fetoproteina • When the false positive rate was set at 10%, the patient-level true positive rate using AFP alone at a threshold level of 400 ng/ml was 53.9% • AFP was > 400 ng/ml in 36.1% of cancer patients • AFP true positive rate was 32.7% at a cutoff level of 200 ng/ml
Esempio 2 – PSA
Esempio 2 – PSA
Marcatori per la pratica clinica 1. Prima limitazione Bassa specificità per tumore = non vedono SOLO i tumori
Marcatori per la pratica clinica
Sono specifici per una data neoplasia ?
?Marcatori per la pratica clinica
Sono specifici per organo?
Sono specifici per un dato tipo di tumore?
….
Servono per identificare la sede di origine del
tumore primitivo nelle metastasi a partenza
ignota o nelle sindromi paraneoplastiche?Marcatori per la pratica clinica
Ricerca sede di origine di metastasi
• Le metastasi multiple (in particolare quelle epatiche)
sono spesso causa di elevazione dei livelli ematici di
numerosi marcatori (mucine, CEA, citocheratine, …)
• L’uso dei marcatori può essere utile solo nei tumori
secernenti marcatori organo specificiMetastasi a partenza ignota
consenso neoplasia marcatore problemi
alto ca. testicolo hCG -
ca. prostatico PSA -
ca. tiroide (differenziato) hTG -
carcinoide cromogranina A, identificazione
amine e metaboliti approssimativa della
sede di origine
medio ca. tiroide (midollare) hCT possibile produzione
da altre neoplasie
ca. a piccole cellule del
NSE neuroendocrine
polmone
basso - tutti gli altri marcatori -Marcatori di tipo mucinico:
specificità d’organo
neoplasie frequentemente causa di
marker immunogeno
incremento quando avanzate
ovaio, mammella, pancreas, polmone,
CA 125 linee cell. di ca. ovarico
colon-retto
CA 19.9 linee cell. di ca. del colon colon-retto, stomaco, pancreas, ovaio
CA 15.3 meta. di ca. mammario e HMFGM mammella, ovaio, polmone, pancreasMarcatori per la pratica clinica 1. Prima limitazione bassa specificità per tumore = non vedono solo i tumori 2. Seconda limitazione Bassa specificità per organo = non vedono un dato tipo di tumore
Fattori influenti sui livelli ematici dei “marcatori
tumorali”
• Produzione (da parte del tumore) Aumento (appropriato)
• Rilascio (da parte del tumore) Aumento (appropriato)
• Produzione in tessuti non neoplastici Aumento (spurio)
• Sostanze cross-reagenti Aumento (spurio)
• Diluizione nel volume ematico Diminuizione
• Metabolismo Diminuizione
• Escrezione DiminuizioneMarcatori per la pratica clinica • Molecole a struttura chimica nota (marcatori classici, es. CEA, AFP, PSA, ormoni, ...) • Glicoproteine immunologicamente identificabili (epitopi noti, CA125, CA15.3, CA19.9, …) ✓Sono marcatori associati alla quantità di neoplasia presente ✓Sono molecole identificate da oltre 30-40 anni
Marcatori per la pratica clinica 1. Prima limitazione bassa specificità per tumore = non vedono solo i tumori 2. Seconda limitazione Bassa specificità per organo = non vedono un dato tipo di tumore 3. Terza limitazione Bassa sensibilità diagnostica = non vedono un tumore piccolo
Grazie per l’attenzione
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