CONSERVAZIONE DELLA FERTILITA' - Annamaria Baggiani 27-28 giugno 2016 Rozzano (MI) - Delphi Formazione e ECM
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27-28 giugno 2016 Rozzano (MI)
CONSERVAZIONE DELLA FERTILITA’
Annamaria Baggiani
Responsabile del Servizio di Infertilità Femminile e Procreazione Medicalmente Assistita
Humanitas Fertility Center, Rozzano (MI)
In una coppia di 25 anni il rischio di essere
fecondata è solo del 20-25% se il rapporto
avviene nel periodo fecondo di un ciclo
ovulatorio.
Il patrimonio follicolare ovarico è definito
nel periodo fetale, non è rinnovabile e si
riduce in modo progressivo, giungendo a
poche migliaia di follicoli, nel lungo
periodo che precede la menopausa.
Dopo I 30 anni questo numero si riduce a velocità esponenziale con una
significativa riduzione della fertilità, inoltre, si aggiunge l'"invecchiamento"
degli ovociti che determina una progressiva riduzione della loro qualità
genetico-cromosomica.
RISERVA OVARICA Quantità di patrimonio follicolare presente nelle ovaie Il test fino ad oggi più utilizzato è il dosaggio dell’FSH al 2°/3° giorno del ciclo mestruale: all’aumentare dello stesso (FSH >10-12) la percentuale di gravidanze evolutive ottenute con la fecondazione assistita si riduce. Più recentemente la valutazione della riserva ovarica si ottiene con il dosaggio dell'ormone antimulleriano (AMH). La conta ecografica dei follicoli antrali e la misurazione della volumetria ovarica in fase mestruale, resa possibile dal perfezionamento dei macchinari ecografici con sonde transvaginali ad altissima risoluzione.
AMH 6,0
5,8
5,5
5,3
5,0
4,8
4,5
4,3
4,0
3,8 3rd
3,5
10th
3,3
3,0 25th
2,8 50th
2,5
2,3
75th
2,0 90th
1,8
1,5
1,3
1,0
0,8
0,5
0,3
0,0
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
Normogramma AMH (Almog Fertil Steril 2011)
AFC
20
19
18
17
16
15
14
13
3rd
12
11 10th
10 25th
9 50th
8 75th
7
90th
6
5
4
3
2
1
0
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
Normogramma Conta Follicoli Antrali (Almog Fertil Steril 2011)
• Fattori genetici, infezioni, interventi chirurgici pelvici,
fattori tossici e iatrogeni possono condizionare il
patrimonio ovarico in modo irreversibile
La chemioterapia può indurre nella donna un Agente utilizzato
esaurimento della riserva ovarica che può
- combinazione di più agenti
tradursi nell’induzione di una menopausa
precoce o comunque in un danno ovarico.
chiemioterapici
- Combinazione chemio-radioterapia
Dose e numero di cicli di
somministrazione
Tipo di tumore
Età
Riserva ovarica
Variabilità individuale
Trattamenti Insufficienza Ovarica Antitumorali Disagio Psicosociale Infertilità Secondaria La funzione ovarica e il mantenimento della miglioramento della prognosi fertilità sono due degli spostamento in avanti dell’età alla aspetti che preoccupano le prima gravidanza pazienti e che influiscono sulla qualità della loro vita e sulla stima di se stesse.
Neoplasie Ormono Sensibili
terapia ormonale (antiestrogeni o inibitori delle aromatasi)
terapia soppressiva dell’attività ipofisaria (analoghi del
releasing hormone delle gonadotropine)
Posticipo della ricerca di una gravidanza
Linee guida ASCO 2006 e ASRM 2013
rischio oncologico
Fornire informazioni
su effetti e conseguenze
funzione endocrino/riproduttivaLess than half of US physicians are following the guidelines from the American
Society of Clinical Oncology, which suggest that all patients of childbearing age
should be informed about Fertility Preservation.
Quali fattori interferiscono con lo scambio di informazioniScarsa conoscenza dell’argomento
Mancanza di percorsi semplificati
Mancanza di team multidisciplinari ad hoc
Proposta di FP a pazienti con grado di istruzione più elevato
Influenza dello stato civile o economico
Comunicazione vs maschi (80%) vs femmine (48%)
Medico donna più propenso
Pazienti provenienti da aree geografiche e culture diverse
(J.Clin.Onc. 2012)La corretta informazione sui rischi di infertilità
iatrogena e sulle strategie disponibili per ridurre
l’incidenza di tale effetto andrebbe proposto alle
giovani pazienti oncologiche subito dopo la
diagnosi e la successiva stadiazione della malattia
oncologica.
Il counselling richiede un’approccio
multidisciplinare e una comunicazione efficace
fra chirurgo, oncologo e specialista della
riproduzione
Linee guida ASCO 2006/2013 e ASRM 2013La preservazione della fertilità è una disciplina che è entrata nella routine clinica circa 10 anni fa. Una ricerca su PubMed che utilizzava le “keywords” “cancer” and “fertility preservation” mostrava solamente 3 articoli maggiori nel 1993–94. Questo numero saliva a 50 nel periodo 1999–2000, e raggiungeva 87 nel 2003–04. K.Oktay , Apr 2005 ,The Lancet Oncology, Vol. 6 No. 4 pp 192-193 ……..Attualmente quasi 4500…………………………
COUNSELING FERTILITY/SEXUALITY PRESERVATION Valutare la riserva ovarica pre trattamento Proporre la procedura di Fertility Preservation più appropriata Proporre la metodica per ridurre al massimo la tossicità gonadica dei trattamenti Bilanciare rischi e benefici e probabilità future di gravidanza In corso di F.Up: Valutare la presenza di sintomi da carenza estrogenica Al termine dei trattamenti valutare la funzione ovarica residua
Fert.Ster.2011
Embrioni
Tecnica utilizzata da più tempo
e più consolidata
Richiede la presenza di un partner/donatore
Delay 2 settimane
Vietata in Italia dall’art 14 comma 1 della
Legge 19 febbraio 2004 n. 40 (Norme in
materia di PMA)Tessuto ovarico Svantaggi
Vantaggi • Richiede procedura chirurgica in
VLS
• Non ritarda l’inizio del • Necessità di reimpianto
trattamento CT • Possibilità di reimpianto di cellule
• Non richiede donatore o tumorali
stimolazione ormonale • Basse possibilità di successo
• Non esposizione del tessuto ai • Tecnica sperimentale che
trattamenti gonadotossici o utilizzano pochi Centri altamente
radioterapici specializzati
• Ripresa della funzione endocrina
• Ripresa della funzione
riproduttiva
• Utilizzo in età premenarcale• Dichiarata non più
sperimentale dal 2013
• Ampio utilizzo dopo
l’introduzione della legge
40/2004
• Nascita di > 2000 bambini
• Non richiede un partner o
un donatore
• Stimolazione ormonale
(delay 2 settimane)
• No problemi legali o etici
OvocitiConcede alla paziente piena
decisione in autonomia sul suo
futuro riproduttivo rispetto al
congelare embrioni.
Evita le problematiche etiche e
religiose associate con lo
stoccaggio di embrioni in pazienti
che possono non sopravvivere.
In generale, è meglio crioconservare ovociti (che appartengono alla
donna) che embrioni che appartengono alla coppia.National ART Register Results Frozen Oocytes (FO) 2005-2011
Started
Years Centers Transfers Pregnancies Deliveries * % cycle % transfer Delivery rate %
cycles
2005 169 2.711 2.261 257 133 9,5 11,4 5,9
2006 184 2.977 2.366 298 159 10,0 12,6 6,7
2007 181 2.994 2.428 327 213 10,9 13,5 8,8
2008 158 3.284 2.662 402 253 12,2 15,1 9,5
2009 180 3.102 2.535 434 255 14,0 17,1 10,1
2010 174 2.441 1.962 335 221 13,7 17,1 11,3
2011 179 2.507 2.012 352 226 14,0 17,5 11,2
Total 20.016 16.226 2.405 1.460 12,0 14,8 9,0
* pregnancy outcome follow up 2111 pregnancies (87%)IVM Evita l’induzione della multiovulazione
Immature Oocyte Retrieval and
In Vitro Oocyte Maturation
The basis of IVM is the maturing in vitro of oocytes from Germinal Vesicle
(GV) stage of development to metaphase (MII) stage.
Oocytes are retrieved for IVM from antral follicles 3 – 10 mm diameter and
matured in vitro for 28 – 52 h.
Barnes FL 1996, Trounson AR 1998.Wynn P 1998,Smith SD 2000,
Mikkelsen AL 2004IVM è un’opzione importante con molteplici vantaggi da considerare in un selezionato gruppo di pazienti ►Pazienti a rischio di OHSS -Donne molto giovani -PCO -Pregressa OHSS -↓ BMI ►Controindicazione alla stimolazione con gonadotropine ►Mancanza del tempo per la stimolazione ►Cancer patients (cryopreserving their oocytes or embryos)
Induzione della multiovulazione • Durata di circa 2 settimane con FSH-r dal ciclo mestruale durante le quali lo sviluppo dei follicoli viene monitorato tramite ecografie transvaginali e dosaggi plasmatici di estradiolo • Somministrazione di HCG/analogo GnRH al fine di indurre la maturazione ovocitaria • Agoaspirazione degli ovociti sotto controllo ecografico transvaginale in sedazione
Prelievo transvaginale ecoguidato degli ovociti
Sedazione o analgesia adeguata
Sala di Day Surgery
Dimissione dopo poche oreMA
L’induzione dell’ovulazione nelle
pazienti con tumore mammario può
indurre un aumentato rischio di
ripresa della malattia?Ovarian stimulation and Oocyte/Embryo
cryopreservation in cancer patients
• ► Ovarian stimulation for IVF requires exposure to hormones and elevation of oestradiol to
supraphysiological concentrations.
• ► The risk of breast cancer is consistently found to be associated with persistently elevated blood estrogen
levels (Yager 2006). ~ 60% of premenopausal breast cancer will have HR+ve cancer.
• ► Serum estradiol (E2) levels are increased during ovarian stimulation for IVF and can reach levels twenty
times higher than those of a natural cycle (Cahill 2000).
• ► Anyway the levels achieved during a stimulation cycle for one or more times do not appear to be
sufficient to affect cell proliferation [Brinton 2005].
• ► Although the effect of a temporary increase in serum E2 levels on the risk of recurrence of breast cancer
is controversial, these facts cause concern among both physicians and patients. Some oncologists refuse
ovarian stimulation.
• ► Studies assessing the effect of the length of time between surgery and the initiation of chemotherapy on
the survival of women with breast cancer report no detrimental effect of a delay in treatment if
chemotherapy is started within 12 weeks after surgery (Cold 2005, Lohrisch 2006).
• ► The combination of ovarian stimulation with the protection of tamoxifen and or letrozole may be a good
option for breast-cancer patients (Oktay, 2006, Oktay et al., 2007; Quintero et al., 2010).However the estradiol level reached during pregnancy is far higher, and
for a longer period of time, so it seems contradictory to authorize
pregnancy but refuse ovarian stimulation [Olivennes 2010]
Pregnancy in a woman with previous
breast cancer does not increase the risk of
recurrence and death
Azim HA jr, J Clin Onc 2013
Azim HA jr, Eur Cancer 2011
Lawrenz B, Onkologie 2012
Cordoba O, Breast 2012
Litton JK, Curr Treat Options Oncol 2012
Oktay K, J Clin Onc 2015
Azim HA, Peccatori FA, Espert Rev Anticancer Ther 2011
Goldrat O, Peccatori FA, Eur J of Cancer, 2015Letrozole vs long protocol
Inibitore dell’aromatasi di 3^
generazione
Altamente selettivo
Diminuisce i livelli di E2 fino al 90 %For women with ER + breast cancer the American Society of Clinical Oncology recommends alternative hormonal stimulation with letrozole (or tamoxifen) to reduce the risk of estrogen exposure.
Nota Informativa Importante su Femara
(letrozolo) (19/12/2005)
Le Autorità Regolatorie Europee, tra cui l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo
con il titolare A.I.C. (Novartis) hanno deciso di divulgare una Nota Informativa Importante
rivolta ai medici per ricordare che l'uso di letrozolo per indurre l'ovulazione o per altri
scopi in donne in premenopausa non rientra nelle indicazioni terapeutiche approvate.
Controindicato in età fertile su base di dati allarmanti sull’incidenza di malformazioni
nei nati pubblicati in un Abstract presentato alla ASRM nel 2005 (Biljan M.M., Fert. Ster)
Fert.Ster. 2006
These rates of major anomalies were not statistically
different between the 2 groups, and were similar to
the quoted rates of anomalies found in the general
population (2–3%).GnRH agonist 0,2 ml/2 mg
79 patients had COH, Mean age : 36.1 ± 3.8, N- : 62%, ER+ : 81%, HER-2+ : 26% HR : 0.56 (95%CI 0.17-1.9) Log rank test p= 0.36 ,Mean follow up 28 months
Comparison of ovarian stimulation response in patients with breast cancer
undergoing ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins to patients
undergoing ovarian stimulation with gonadotropins alone for elective
cryopreservation of oocytes†
Nigel Pereiraa*, Kolbe Hancocka, Christina N. Cordeiroa, Jovana P. Lekovicha, Glenn L. Schattmana & Zev Rosenwaksa
•Published online: 26 Apr 2016
Our findings suggest that COS with letrozole and gonadotropins yield more mature oocytes at lower estradiol
levels compared to COS with gonadotropins alone. Breast cancer patients undergoing FET after oncologic
treatment have live birth rates comparable to age-matched counterparts
Long-Term Safety of Letrozole and Jayeon Kim, Volkan Turan, and Kutluk Oktay
Gonadotropin Stimulation for Fertility 2016 Apr;101(4):1364-71. doi: 10.1210/jc.2015-3878. Epub 2016 Jan 11.
Preservation in Women With Breast Cancer
This prospective non-randomized controlled study showed no increased
recurrence risk in breast cancer patients who pursued fertility
preservation via controlled ovarian stimulation with letrozole during the
5 years after diagnosis.E domani?.....
Gli spermatozoi Incubazione
vengono Fertilizazione
microiniettati negli Divisione
ovociti
Trasferimento in utero degli embrioniTRASFERIMENTO IN
UTERO atraumatico
in pochi microlitri di medium
ecoguidato
lontano dal fondoFert Ster 2013 Acknowledgment: Our Institute contributed with more than 50% (1280/2265) of the cycles analyzed.
Of the 2265 thawing/warming cycles, 1,962 and 303 were after SF and VF. These cycles involved 11,122 SF and 1,957 VF oocytes originally retrieved and frozen between 1997 and 2009.
ESPERIENZA FERTILITY CENTER - ICH
In 2012 a pathway of fertility preservation was set up
inside the Cancer Center
Mesothelioma /
Head and neck
Gynecological
Pituitary Unit
Colo -Rectal
Hematology
Melanomas
Breast Unit
Thymoma
Sarcomas
Upper GI
Pancreas
Urology
Prostate
Brain
Lung
Liver
Cancer free clinic
Transversal pathways
Fertility Preservation pathway
Anti smoking Center
Oncothrombosis Clinic
Andrologic pathway
Oncology treatments
Clinical pharmacologyQuesto progetto è cresciuto progressivamente fino alla
creazione di un servizio con un team multidisciplinare
La stretta collaborazione tra oncologi, chirurghi, senologi e specialisti
della medicina della riproduzione e la consapevolezza delle opzioni di
preservazione della fertilità sono le ragioni che hanno portato a un
crescente numero di procedure eseguite ogni anno.Ovulation induction cycles for oocyte cryopreservation 132 women 134 cycles 12 stopped therapy
Distribution of cancers in our population
1459 oocytes cryopreserved
12,2 oocytes/pt (1-35 oocytes)
Average age 32.1 years (17.1-45.7 years)Cryopreservation of ovarian tissue
Età Patologia Terapia
23 Angiosarcoma arto inferiore CHT
25 Linfoma mediastinico CHT
22 Pseudomixoma Peritoneale Intervento/CHT
14 Drepanocitosi Trapianto MidolloConclusioni
Dovrebbero essere messi in atto
tutti gli sforzi per aumentare lo
scambio di informazioni le
breast unit, gli oncologi e i
medici specialisti in PMA, al fine
di non puntare solo alla
guarigione dei malati, ma anche
al mantenimento dei loro
obiettivi futuri, compresi quelli
di una progettualità familiare.Conclusioni
L’accettazione da parte delle
pazienti di una proposta di
crioconservazione è totalmente
correlata da:
1. approccio iniziale dell’oncologo/chirurgo a questa tematica
2. disponibilità in tempi brevi di una consulenza efficace
3. programma efficiente di fertility preservationCOUNSELING RIPRODUTTIVO
Buona Prognosi
Età inferiore a 38-40 anni
Chemioterapia
Terapia ormonale
Subito dopo la diagnosi, ma anche prima dell’interventoAmbulatorio Preservazione della Fertilità Femminile
02.82244646 fertility.preservation@humanitas.it
Grazie per l’attenzionePuoi anche leggere
