Come si evolve la terapia con immunoglobuline Come si evolve la terapia con immunoglobuline - Carlo Agostini
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Come si evolve la terapia con immunoglobuline
Come si evolve la terapia con immunoglobuline
Carlo Agostini
Università di Padova
Dipartimento di Medicina (DIMED)
Allergologia ed Immunologia Clinica
Disclosure
In relation to this presentation, I declare the following, real
or perceived conflicts of interest:
• C.A. participated in advisory board meetings for Intermune/Roche, Inc, CSL Behring GmbH,
Inc, Baxter Int, Inc, LFB, Inc.
• C.A. received consultancy fees from Intermune, Inc, Baxter Int., Boehringer Ingelheim,
Centocor, Inc
• C.A. received travel grants from CSL Behring GmbH, Inc, Boehringer Ingelheim,
Intermune/Roche, Inc
• His institution (Dipartimento di Medicina) received grants from Intermune/Roche, Inc, CSL
Behring GmbH, Inc, Baxter International, Inc, Boehringer Ingelheim, Actelion, Inc, Gilead,
Inc, Janssen Phar. Comp.
• No other fees or grants relevant to this lecture are reported
Carlo Agostini
Internal Medicine - Allergy Clinical Immunology Department of Medicine – DIMED
Internal Medicine - Allergy Clinical Immunology Department of Medicine – DIMED
Centre for Immune Mediated Rare Diseases
Centre for Immune Mediated Rare Diseases
Diagnosis and treatment of immunological and allergic
diseases, including patients with primary and
secondary immunodeficiency, autoimmune diseases,
autoinflammatory disorders, immunomediated and
other rare interstitial lung diseases, including
sarcoidosis
Padua
Padua University
UniversityHospital
Hospital Hospital
Treviso Ca’ Foncello Cittadella Sanitaria University
Treviso Ca’ Foncello Cittadella Sanitaria University Hospital
Venetian
VenetianInstitute
Institute
ofofMolecular
MolecularMedicine
Medicine
Identification of potential
therapeutic targets
in immune mediated and
allergic disorders
1952: report of an 8-y-old boy with extreme
susceptibility to infections.
Electrophoretic analysis revealed a lack of
gammaglobulins in the patient’s serum.
Furnishing IgG may control infections
First report of therapy with IG in PID
Colonel Ogden C. Bruton
IG therapy in primary IG therapy in secondary
IG therapy in primary
immunodeficiency IG therapy in secondary
immunodeficiency
immunodeficiency immunodeficiency
PubMed search filtered for primary PubMed search filtered for secondary
PubMed search and
immunodeficiency filtered
IVIG:for
658primary
papers PubMed search filtered
immunodeficiency for163
and IVIG: secondary
papers
immunodeficiency and IVIG: 658 papers immunodeficiency and IVIG: 163 papers
Pietre
Pietre miliari
miliari nella
nella storia
storia della
della terapia
terapia con
con
immunoglobuline
immunoglobuline (IG)
(IG)
Jeneway tratta i Vengono introdotte Le IG
suoi pazienti con le pompe sottocute sono
con IG automatiche per le disponibili in
intramuscolo IG sottocute Italia
1950 1953-1955 1980 1990s 2007
Bruton tratta il L’FDA approva
primo paziente con l’uso delle IG
immunodeficienza endovena che
con IG sottocute diventano il gold
standard per la
terapia delle
infezioni nei
pazienti con ID
Terapia Sostitutiva con IG:
E’ indicata nelle
ipogammaglobulinemie
primitive secondarie
Immunodeficienza comune variabile (IDCV)
Agammaglobulinemia di Bruton (X-linked)
Agammaglobulinemia autosomica recessiva
Altre agammaglobulinemie
Immunodeficienza combinata severa (SCID)
Hyper-IgM-Syndrome
Deficit di sottoclassi di IgG
Terapia Sostitutiva con IG:
E’ indicata nelle
ipogammaglobulinemie
primitive secondarie
Farmaci (Rituximab, Cellcept, glucocorticoidi, etc)
Disordini linfoproliferativi (LLC, LNH, MM)
Crioglobulinemia
Ipercatabolismo delle immunoglobuline
Perdita delle immunoglobuline (nefrosi, ustione
grave, linfoangectasia, diarrea grave)
Anti-CD20 mAb Rituximab
induced hypogammaglobulinemia
• Widely used in hematological malignancies.
• Commonly used in autoimmune disorders.
• It induces a dysregulation of immune
homeostasis, impacting regulatory functions
of normal B cells.
• Hypogammaglobulinemia represents a
common negative consequences of this
imbalance
Immunoglobulins Market to 2020
Demand in Primary and Secondary Immunodeficiences
1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020
PID
Complemento
PID Fagociti 2%
18%
PID Cellulare
10%
PID combinate
20% PID Anticorpale
50%
70% delle PID sono
caratterizzate da una difettosa
produzione di anticorpiIgG levels which allow to prevent infectious pulmonary
IgG levels which allow to prevent infectious pulmonary
complications
complications
> 7.0 g/L 7.0-5.0 g/L 5.0-2.5 g/L < 2.5 g/L
Serum IgG levels
Normal IVIG or SCIG IVIG
Follow-up
if symptomatic or SCIG
Quinti I et al. J Clin Immunol 2011Terapia
Terapiasostitutiva
sostitutivacon
conIg:
Ig:
modalità di somministrazione
modalità di somministrazione
IVIg versus SCIgSCIG “Le necessaire”
Pompa Deflussori
AghiLa somministrazione delle SCIg E' essenziale un programma di ADDESTRAMENTO del paziente o del caregiver. L' addestramento si realizza in ambiente protetto, ma al termine del programma si possono somministrare le SCIg a domicilio. Con 1 infusione / settimana occorrono circa 12 settimane per raggiungere lo steady state È possibile un carico con somministrazione giornaliera per 5 giorni consecutivi
La somministrazione delle SCIg Applicazione simultanea in due o più siti: Volume iniettabile: fino a 20-25 ml per sito Velocità di infusione: 10 – 20 ml/h Frequenza: variabile
Le SCIg sono disponibili a diverse
concentrazioni
SCIg al 16 o 16,5%
1,6 o 1,65 g/10 mL
SCIg al 20%
2 g/10 mL sol. iniettabileSubcutaneous immunoglobulin therapy
SCIg are safe and greatly appreciated in patients
with antibody immunodeficiencies
• self administered at home
• do not require venous access
• decrease of the incidence of systemic
adverse effects
Local reactions are usually mild and do not affect the
good tolerability of the treatmentSottocute e endovena: pro e
Sottocutecontro
e endovena: pro e
contro
IVIG SCIG
Trattamento con IVIG Trattamento con SCIG
Pros Permette un infusione una Permette l’autosomministrazione a
volta al mese domicilio da parte del paziente stesso
Permette la somministrazione Non richiede accesso venoso
di un ampio volume di IG in un Richiede un training specifico
unico sito d’infusione
Cons Deve essere somministrato in Richiede somministrazioni più
ospedale da personale frequenti, 1-2 volte a settimana
specializzato (medico, Più siti d’infusione
infermiere ecc.) E’ associato ad effetti collaterali locali
Rischio di effetti collaterali (gonfiore, arrossamento ecc.)
sistemici (cefalea, nausea ecc.)
Richiede un accesso venoso
18?
Dal 2007
SCIG Somministrazione
domiciliari domiciliare
Identificazione
paziente
da trattare
(PID o SID)
IVIG Somministrazione
intraospedaliere intraospedalieraI VANTAGGI DELLA
I VANTAGGI DELLA
DEOSPEDALIZZAZIONE
DEOSPEDALIZZAZIONE
Attualmente i pazienti che in terapia sostitutiva con
SCIG c/o l’Immunologia Clinica di Padova sono più di
200, di cui il 45% affetto da immunodeficienza
anticorpale secondaria, il 55% da immunodeficienza
anticorpale primitiva
45.00%
55.00% Primitive
SecondarieIVIg: frequenza d’infusione ogni 3-4 w
SCIg: frequenza d’infusione
“classica”SCIg: frequenza d’infusione ogni 10
ggNumero degli accessi in DH
Con l’attuale numerosità di pazienti e
prevedendo una somministrazione media ogni 4
settimane (talvolta è necessaria una maggior
frequenza) sarebbero necessari circa 50
accessi/settimana, ovvero 10 al giorno per
eseguire la prevista terapia con IVIG
Con le SCIG abbiamo limitato al massimo a 12
accessi al mese e solo per addestramento (max
3 pazienti ogni sabato mattina)TRAINING FOLLOW-UP ANNUALE
3 sabati di training DEL TRAINING
4 ore/infermiera 3 ore/infermiera
3 ore/paziente 2 ore/paziente
SCIG Somministrazione
domiciliari domiciliare 52 somministrazioni
Identificazione
paziente
da trattare
(PID o SID)
IVIG Somministrazione
intraospedaliere intraospedaliera 12 somministrazioni
INFUSIONE H
mensile
2 ore/infermiera
4 ore/pazienteMiglioramento nell‘ organizzazione
e Miglioramento nell‘ dell‘
nei tempi di lavoro organizzazione
UO
e nei tempi di lavoro dell‘ UO
2005 2006 2007 2008 2009 2010
≈ 40 IVIG ≈ 35 IVIG ≈ 30 IVIG 25-27 IVIG 25-27 IVIG 25 IVIG
settimana settimana settimana settimana settimana settimanaHogy B et al.: Eur J Health Econ 2004 Pharmacoeconomic evaluation of immunoglobulin treatment in patients with antibody deficiencies from the perspective of the German statutory health insurance Primary antibody deficiencies are the most common forms of primary immunodeficiencies. Substitution therapy with polyvalent immunoglobulins has been established as the standard therapy for antibody deficiencies for several decades. Until now mainly intravenous immunoglobulins (IVIG) have been used in Germany, and the majority of patients receive treatment in hospital outpatient clinics. In recent years subcutaneous administration of immunoglobulins (SCIG) has been developed which is administered as home self-infusion. Studies indicate no significant differences in immunoglobulin substitution therapy between SCIG and IVIG concerning outcome. We carried out a cost-minimization analysis to compare the two treatment alternatives in Germany. Under base case assumptions the treatment with SCIG is cost saving from the perspective of the German statutory health insurance. The main cost drivers are IVIG and SCIG; the incremental cost of SCIG compared to IVIG is most sensitive to changes in the immunoglobulin price and changes in the body weight of the
A. Matucci et al.: Giornale Italiano di Health Technology Assessment 2008; Analisi di minimizzazione dei costi della terapia con immunoglobuline (Ig) per il trattamento di pazienti con immunodeficienza primaria: confronto tra terapia con Ig s.c. vs e.v.. Summary: The aim of this study was to assess the costs of immunoglobulin treatment in patients with antibody deficiencies from the perspective of the Tuscany Health Service. We conducted a Cost- Minimization Analysis (CMA) to compare the annual costs of subcutaneous immunoglobulins (SCIG) vs. intravenous immunoglobulins (IVIG). We built a model in which two cohorts of patients received SCIG or IVIG. The model observed the patients for 12 months and was populated using data from Careggi’s Immunoallergology Centre. The model considered only direct medical costs (immunoglobulin, premedication, infusion pump, infusion materials, medical staff, ambulatory). Sensitivity analysis on key economic parameters were performed. SCIG showed the best expected cost versus IVIG of €15,195.91 and €17,408.89, respectively. The difference in favour of SCIG (€2,212.98) is made by lower costs both for medical staff and ambulatory. This economic evaluation showed that SCIG is a cost-saving strategy compared with IVIG in the treatment of patients with antibody deficiencies from the perspective of the Tuscany Health Service.
SCIg versus IVIg Analisi della durata di 3 anni in cui sono stati comparati i costi in termini sanitari ed i costi indiretti (trasporti ed assenze lavorative) dell’utilizzo di immunoglobuline endovena e delle immunoglobuline sottocutanee
Le immunoglobuline sottocute sono meno costose per la spesa sanitaria rispetto alle endovena avendo un miglior impatto clinico-sociale
9.630
I VANTAGGI DELLA
I VANTAGGI DELLA
DEOSPEDALIZZAZIONE
DEOSPEDALIZZAZIONE
L’utilizzo delle immunoglobuline sottocutanee permette la
somministrazione domiciliare della terapia, consentendo una
maggiore autonomia del paziente nella gestione della malattia
favorendo così l’aderenza al regime terapeutico e migliorando la
qualità della vita del paziente.
Migliora la qualità della vita e la soddisfazione del paziente nei
confronti della terapia per due principali motivi:
•Riduce i costi vivi per il paziente (viaggio, tempo speso per il DH)
•Riduce la necessità di assentarsi dal lavoro o da scuola
Da un punto di vista economico, lo switch da Ig vena a Ig
sottocute è associato ad un risparmio in termini di spesa sanitaria
ed impatto socialePazienti
Pazienti in
in cui
cui le
le SCIG
SCIG sono
sono indicate
indicate
• Reazioni avverse alle IVIg: reazioni anafilattiche,
cefalee post-infusionali, rischio di sindrome da
iperviscosità, rischio di trombosi
• Difficoltà nell’accesso venoso
• Pazienti che necessitano di infusioni ev sempre più
ravvicinate per mantenere adeguati livelli di IgG
• Pazienti con difficoltà logistiche
• Pazienti con pressanti impegni lavorativi
• Pazienti che vogliono essere indipendentiSCIG modalità alternative
SCIG modalità alternative
Pompa Deflussori
AghiRapid
Rapidpush:
push:
Study Protocol GAN-06
Study Protocol GAN-06
modalità
modalitàdi
di CONFIDENTIAL
CONFIDENTIAL
Final Version 03
Final Version 03
EudraCT No. 2014-003746-27 26-11-2014
EudraCT No. 2014-003746-27 26-11-2014
somministrazione
somministrazione
Subcutaneous administration of IgG
Subcutaneous administration of IgG
Use of a thin 25G syringe (0.50 mm) subcutaneously at a 45° angle
Infusione “manuale” con siringa ed ago butterfly
Use of a thin 25G syringe (0.50 mm) subcutaneously at a 45° angle
5.4 Dosage
La
The dose
treatment mensile
5.4 Dosage
will be initiated totale
and monitored vabyby frazionata in somministrazioni
a investigator experienced in the treatment of a
The treatment will be initiated and monitored a investigator experienced
immunodeficiencies. It may be necessary to adjust the dosage for each patient based on in the treatment of
giorni
residual IgGalterni
immunodeficiencies.
levels and Itclinical
may be necessary
response to adjust
according to IBtheguidelines.
dosage forThe each patient dosages
following based on
areresidual IgG levels
for reference only.and
Theclinical response according
dose administered to IB guidelines.
subcutaneously should help Theto following
achieve a dosages
stable
Un are
singolo
for
concentrationreference
sito
only.
of IgG. The
d’infusione
dose
An initial administered
al togiorno
subcutaneously
dose of at least 0.2 should help to achieve
0.5 g/kg is recommended. When a stable
the
IgG level is stable, maintenance doses will be administered at regular intervals to reach athe
concentration of IgG. An initial dose of at least 0.2 to 0.5 g/kg is recommended. When
IgG level monthly
is stable,dose
maintenance doses willg/kg.
be administered at regular intervals to reach
in a
Max
cumulative
1-2
cumulative mL/minuto,
monthly dose
of about 0.4
of about
order to adjust the dose and dosing interval. 25
to 0.8
0.4 to mL
0.8 per
g/kg. The sito
The IgG trough
IgG trough
level will
level will
be measured
be measured in
order and
Dosing to adjust
dose the dose andare
adjustment dosing
at theinterval.
discretion of the investigator.
Dosing and dose adjustment are at the discretion of the investigator.
5.5 Preparation and modes of administration
5.5 Preparation and modes of administrationSCIg: frequenza d’infusione nella push
therapySCIG:
SCIG: rapid
rapid push
push
DOSE IgG
“RAPID PUSH”
LIVELLI IgG
• Somministrazione SCIG a cadenza giornaliera (e/o ogni 2 giorni)
• volume totale 10-20 cc in 5-10 min (velocità 1-2 cc/min)
• siringa e un ago farfalla 23-25 gauge
• Vantaggi: economici (no pompe)
• Svantaggi: ritmo infusioniSCIg facilitate - fSCIg
(+ ialuronidasi)
IVIG
SCIG + ialuronidasi
SCIG
IgG
(g/L
)
GiornoHyQvia
HyQvia
Approvato FDA/EMA e recentemente in
Italia
“DUAL VIAL” IG 10% (100 mg/ml)
• 1 flacone da 25 ml (2,5 g), 50 ml (5 gr), 100 ml (10 gr), 200 ml (20 gr), 300 ml (30gr)
• 1 flacone rHuPH20 (ialunoridasi) da 1.25, 2.5, 5, 10 o 15 ml rispettivamente
• stabilizzata da glicina
• IgG >98%
• IgG1 >56,9%; IgG2 >26,6%; IgG3 >3,4%; IgG4 >1,7%
• contenuto massimo IgA: 140 ug/mL
Mantiene IgG trough levels buoni con dosi variabili tra 320 - 1000 mg/kg meserHuPH20
Hyaluronidase: Over 65 years of Clinical History
2013 2015
HyQvia Pregnancy,
approved in the lactation, and
2005 European Union3 fertility restrictions
1948
rHuPH20 for HyQvia were
Hyaluronidase
approved in HERCEPTIN SC eased in the
approved in the HYLENEX in approved in the European Union5
United States11 the United States22 European Union
1950 1960 2005 2013 2015
1960s-2000
Hyaluronidase reported use in6-9
2014
• SC hydration in paediatric patients HyQvia approved
• Drug delivery in the United States1
• Infiltration/extravasation MABTHERA SC
• Spread of local anaesthetics approved in the
European Union
• Pain managementMethod of Administration for HyQvia
The 2 components of HyQvia must be Administration of HyQvia
administered sequentially
1. Recombinant Human Hyaluronidase
at 1-2 ml/minute per infusion site
IG 10% 2
2. Immune Globulin Infusion 10% (Human) rHuPH20
through same SC needle set within enzyme
~10 minutes 1
The pump must have the ability to
titrate flow rate up or down if required
to improve tolerability
To the patientimmunoglobulins
trastuzumab C1 esterase
inhibitor
rituximab insulin
tocilizumab alpha 1-antitrypsin
cephtriaxoneHyQvia
HyQvia -- somministrazione
somministrazione
• “training-period” (almeno 4 sedute)
• Infusione Ig con pompa peristaltica 10 min dopo rHuPH20 (infusa
manualmente)
• Un sito per volume somministrato medio di 292.2 ml
• Rapida rigenerazione ECM (24-48h)
• Dose-equivalenza 108% per biodisponibilità del 93%
• Velocità massima 300ml/hrfSCIg: frequenza d’infusione ogni 3-4
wTrough IG Levels through Treatment
Trough IG Levels through Treatment
After After
switching to switching to
7 Average during SCIG 20% f-SCIG
6.5
IVIGtreatment 6.3
6 6.1 6.1 6
6
5.5
5
IG Trough Level (g/L)
4
3
2
At XLA diagnosis;
1 0.9 prior to IG therapy
initiation
025
20
Ig (g/L)
15
10
5
0
Day 0 7 14 21 28
4 hours 24 hours 48 hours
Prior to infusion End of infusion after infusion after infusion after infusion
After 300 mL After 500 mL 24 hours after
Prior to infusion* infused infused infusionPerchè il paziente chiede le f-SCig
Le cose che non
Cosa ha ottenuto
andavano
…per giorni mi sentivo la parete
addominale dolente e già 2 o 3 giorni Ho ancora dolenzia ma molto minore
prima mi innervosivo quando pensavo e poi ho 4 settimane libere
che a distanza di pochi giorni avevo
una nuova infusione. Una tortura
Io viaggio molto per lavoro. Una
quindicina di giorni in un posto poi a Programmando il mio lavoro nell’arco
casa per qualche giorno e via di nuovo. di 4 settimane non occorre che mi
Devo portarmi via le sottocute in porti via più nulla
aereo quando viaggio
Ho cefalea sia con le IVIg che con le
SCIg normali speriamo che queste Per ora non ho problemi speriamo che
duri
nuove siano meglio
Ho paura degli aghi è più forte di me.
Ogni settimana è angosciante Ogni quattro settimane va meglio…..
affrontarli
Troppe le infusioni ogni settimana. Mi Non è la panacea ma almeno ho
annoio e mi metto di malumore già dal ridotto le infusioni
53 giorno primaPersonalizzazione della terapia Dose: la dose raccomandata per terapia sostitutiva con IVIg è 400 mg/Kg di peso corporeo ogni 3-4 settimane Le indicazioni iniziali (FDA) prevedevano una dose di SCIg pari al 137% della dose di IVIg; attualmente la raccomandazione è per un rapporto 1:1 Possiamo usare la modalità classica o la push therapy Usando fSCIg la dose raccomandata è la stessa
Personalizzazione della terapia Frequenza: la dose di IVIg viene somministrata ogni 3-4 settimane Le SCIg prevedono una frequenza settimanale, almeno all’inizio; la frequenza va poi adattata al paziente Nella push terapy la somministrazione può essere estremamente personalizzata Le fSCIg vengono somministrate ogni 3-4 settimane, come le IVIg
Personalizzazione della terapia Livello target di IgG: il livello minimo pre-infusione è la nota dolente della terapia con IVIg. E’ inevitabile essere sotto i livelli protettivi Il livello pre-infusione è il valore di riferimento anche per la terapia con SCIg e fSCIg, in cui la differenza picco-valle non supera il 10% allo steady state Il livello target di IgG è quello a cui il singolo paziente non si ammala
DIMED PID Study Group DEPARMENT OF MEDICINE & VENETIAN INSTITUTE OF MOLECULAR MEDICINE Carlo Agostini Francesco Cinetto Monica Facco Nicolò Compagno Riccardo Scarpa Giacomo Malipiero Marcus Kuhn Maddalena Marconato Stefania Celeste Ilaria Lazzarato Francesca Rizzo Anna Kuzenko Sandra Iannacone Elisa Boscaro
November 16, 2016
Do not forget PID and pick up
the signs. A correct treatment
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