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Numero 2 - 2021
ASSEGNA
BIBLIOGRAFICA
a cura della Redazione
Hung IF, Lung KC, Tso EY, Liu R et al.
Triple combination of interferon beta-1b,
lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment
of patients admitted to hospital with COVID-19:
an open-label, randomised, phase 2 trial
Lancet. 2020 May 30;395(10238):1695-704.
Effective antiviral therapy is important for tackling the coronavirus disease 2019 (COVID-19)
Background
pandemic. We assessed the efficacy and safety of combined interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir,
and ribavirin for treating patients with COVID-19.
Methods This was a multicentre, prospective, open-label, randomised, phase 2 trial in adults with COVID-19
who were admitted to six hospitals in Hong Kong. Patients were randomly assigned (2:1) to a 14-day
combination of lopinavir 400 mg and ritonavir 100 mg every 12 h, ribavirin 400 mg every 12 h, and
three doses of 8 million international units of interferon beta-1b on alternate days (combination
group) or to 14 days of lopinavir 400 mg and ritonavir 100 mg every 12 h (control group). The
primary endpoint was the time to providing a nasopharyngeal swab negative for severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2 RT-PCR, and was done in the intention-to-treat population.
The study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04276688).
Between Feb 10 and March 20, 2020, 127 patients were recruited; 86 were randomly assigned to
Findings
the combination group and 41 were assigned to the control group. The median number of days
from symptom onset to start of study treatment was 5 days (IQR 3-7). The combination group had
a significantly shorter median time from start of study treatment to negative nasopharyngeal swab
(7 days [IQR 5-11]) than the control group (12 days [8-15]; hazard ratio 4·37 [95% CI 1·86-10·24],
p=0·0010). Adverse events included self-limited nausea and diarrhoea with no difference between
the two groups. One patient in the control group discontinued lopinavir-ritonavir because of
biochemical hepatitis. No patients died during the study.
Early triple antiviral therapy was safe and superior to lopinavir-ritonavir alone in alleviating
Interpretation
symptoms and shortening the duration of viral shedding and hospital stay in patients with mild to
moderate COVID-19. Future clinical study of a double antiviral therapy with interferon beta-1b as a
backbone is warranted.
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Informazione Letteratura Evidenze
L’impegno senza precedenti della ricerca scientifica mon- camente ottenibili quando somministrato dopo il contagio.
diale per contrastare la pandemia da COVID-19 ha porta- I dati preclinici hanno dunque suggerito di includere gli
to alla rapida realizzazione di vaccini e, nel contempo, ad interferoni in diversi trials, all’inizio ovviamente realizza-
una mole impressionante di studi su altri possibili inter- ti soprattutto in Cina, in combinazione con altri antivirali
venti terapeutici, ad esempio sugli anticorpi monoclonali (remdesivir, lopinavir, ritonavir, ribavirin, titonavir, etc.).
e sugli antivirali. Ne è un esempio lo studio cinese di fase 2 di Hung IF et al.,
Particolarmente vivace il dibattitto sul potenziale ruolo pro- da loro stessi indicato come il primo di questo tipo, da cui
tettivo degli interferoni (IFN) di tipo I, di cui è dimostra- è emerso che, almeno nei pazienti con forme di lieve-me-
ta la “generica” azione antivirale. Inoltre, alcune evidenze dia gravità di COVID-19, la precoce somministrazione (en-
sperimentali (cellule, modelli animali) correlano la gravità tro 7 giorni dai primi sintomi) della triplice combinazione
dell’infezione da COVID-19 a deficit innati o acquisiti di IFNβ-1b, lopinavir-ritonavir e ribavirin è sicura e superio-
una risposta interferonica di tipo I efficace contro il Coro- re alla semplice associazione lopinavir–ritonavir nell’alle-
navirus. Ne consegue l’ipotesi suggerita da alcuni esperti viare i sintomi, nel ridurre diffusione del virus e degenza e
che i soggetti con SM siano in qualche modo “protetti” dal nel negativizzare i tamponi. Da notare che nel database sta-
trattamento interferonico in atto, quanto meno dalle forme tunitense ClinicalTrials.gov si avverte in premessa (disclai-
gravi di malattia, ipotesi che poggia su alcune preliminari mer) che “the safety and scientific validity of this study is the
evidenze presentate all’ECTRIMS 2020, tra cui quelle emer- responsibility of the study sponsor and investigators”, formula
se da uno studio italiano, l’Italian MUSC cohort, coordinato utilizzata per pressoché tutti gli studi pubblicati “in emer-
dalla Prof.ssa Maria Pia Sormani. genza”, ovvero di fatto senza peer review. Nel database, dove
Inoltre, un recente studio italiano in vitro [Clementi N, non sono presenti i dati definitivi, si indica comunque al 31
et al. Interferon-β-1a Inhibition of Severe Acute Respira- marzo 2021 il completamento del trial, le cui limitazioni (ad
tory Syndrome-Coronavirus 2 In Vitro When Administe- esempio, l’assenza di un braccio placebo, invero non accet-
red After Virus Infection. J Infect Dis. 2020; 222(5):722-5] tato nella cultura cinese, e la ridotta numerosità campiona-
ha confermato che l’IFNβ-1a è altamente efficace nell’ini- ria) sono peraltro riconosciute dagli stessi Autori nella loro
bire la replicazione di SARS-CoV-2 a concentrazioni clini- replica alle tante osservazioni critiche ricevute.
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Numero 2 - 2021
Monk PD, Marsden RJ, Tear VJ, Brookes J, Batten TN et al.
Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon
beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2
infection: a randomised, double-blind,
placebo-controlled, phase 2 trial
Lancet Respir Med. 2021 Feb;9(2):196-206.
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection carries a
Background
substantial risk of severe and prolonged illness; treatment options are currently limited.
We assessed the efficacy and safety of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for
the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19.
We did a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 pilot trial at nine UK
Methods
sites. Adults aged 18 years or older and admitted to hospital with COVID-19 symptoms,
with a positive RT-PCR or point-of-care test, or both, were randomly assigned (1:1) to
receive SNG001 (6 MIU) or placebo by inhalation via a mouthpiece daily for 14 days.
The primary outcome was the change in clinical condition on the WHO Ordinal Scale
for Clinical Improvement (OSCI) during the dosing period in the intention-to-treat
population (all randomised patients who received at least one dose of the study drug).
The OSCI is a 9-point scale, where 0 corresponds to no infection and 8 corresponds to
death. Multiple analyses were done to identify the most suitable statistical method for
future clinical trials. Safety was assessed by monitoring adverse events for 28 days.
This trial is registered with Clinicaltrialsregister.eu (2020-001023-14) and ClinicalTrials.
gov (NCT04385095); the pilot trial of inpatients with COVID-19 is now completed.
Between March 30 and May 30, 2020, 101 patients were randomly assigned to SNG001
Findings
(n=50) or placebo (n=51). 48 received SNG001 and 50 received placebo and were
included in the intention-to-treat population. 66 (67%) patients required oxygen
supplementation at baseline: 29 in the placebo group and 37 in the SNG001 group.
Patients receiving SNG001 had greater odds of improvement on the OSCI scale (odds
ratio 2·32 [95% CI 1·07-5·04]; p=0·033) on day 15 or 16 and were more likely than those
receiving placebo to recover to an OSCI score of 1 (no limitation of activities) during
treatment (hazard ratio 2·19 [95% CI 1·03-4·69]; p=0·043). SNG001 was well tolerated.
The most frequently reported treatment-emergent adverse event was headache (seven
[15%] patients in the SNG001 group and five [10%] in the placebo group). There were
three deaths in the placebo group and none in the SNG001 group.
Interpretation Patients who received SNG001 had greater odds of improvement and recovered more
rapidly from SARS-CoV-2 infection than patients who received placebo, providing a
strong rationale for further trials.
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Più recente e particolarmente interessante questo stu- polmonite, con un profilo di sicurezza del farmaco assolu-
dio del Regno Unito sulle potenzialità anti-COVID 19 tamente favorevole. In altri termini, nei pazienti trattati il
dell’IFNβ-1a utilizzato non in combinazione con altri an- rischio di sviluppare una malattia grave è inferiore dell’80%
tivirali. Il trial, anch’esso di fase 2, è placebo-controllato e circa rispetto al placebo, con riduzione notevole della ne-
con arruolamento ancora attivo, ma soprattutto è pecu- cessità di ventilazione meccanica e più del doppio delle
liare perché prevede la somministrazione dell’interferone probabilità di guarire da COVID-19. Come ribadito dagli
per inalazione (formulazione spray nebulizzante). Il cita- Autori, si tratta di risultati da validare in studi più ampi.
to ClinicalTrials.gov, anche in questo caso, premette un di- I dati ottenuti confermano comunque che l’inalazione di
sclaimer “cautelativo”. In premessa Monk et al. segnalano le IFNβ-1a può mitigare le conseguenze cliniche dell’infezio-
numerose evidenze che indicano una compromissione del- ne da COVID-19.
la risposta antivirale interferone-mediata nei pazienti “su- Il dibattitto sull’efficacia degli antivirali attualmente dispo-
scettibili” all’infezione da Coronavirus, al pari dei soggetti nibili nel contrastare l’impatto del Coronavirus resta aperto
più anziani e di quelli affetti da broncopneumopatie cro- e animato da opinioni contrastanti. In tal segno, va segna-
niche. Inoltre, la grave polmonite da COVID-19 (SARS- lata una sorta di “doccia fredda” sull’opportunità del loro
CoV-2, severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2) è impiego, ovvero i risultati ad interim, recentemente pub-
in grado di sopprimere la produzione di interferoni, limi- blicati, del WHO Solidarity Trial (NCT04315948), lo stu-
tando così l’iniziale risposta immune del soggetto infettato. dio internazionale promosso dall’Organizzazione Mondiale
D’altra parte, numerose sono le evidenze sugli effetti bene- della Sanità per valutare alcuni di quelli proposti per l’attua-
fici (anche antivirali) dell’inalazione di interferone beta-1a le pandemia (30 Nazioni, oltre 400 Centri ospedalieri , oltre
in pazienti con asma o broncopolmoniti. 12.000 soggetti arruolati). Tutti gli antivirali testati (remde-
Nello studio multicentrico inglese sono stati arruolati, nel sivir, idrossiclorochina, lopinavir, IFNβ-1a) hanno mostra-
periodo compreso fra il 30 marzo e il 27 maggio 2020, cir- to scarsi o nulli effetti terapeutici in soggetti ospedalizzati,
ca 100 soggetti con sintomi di infezione non grave, com- senza alcun significativo impatto su mortalità, ricorso alla
parsi mediamente 10 giorni prima dell’ospedalizzazione. I ventilazione meccanica e durata della degenza [WHO Soli-
soggetti randomizzati a ricevere il farmaco hanno un in- darity Trial Consortium, Pan H, et al. Repurposed Antiviral
cremento significativo (vs placebo) di un rapido migliora- Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results.
mento delle condizioni cliniche fino alla risoluzione della N Engl J Med. 2021 Feb 11;384 (6):497-511].
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PIGOLATURE STORICHE
Possibili casi di sclerosi multipla pre-Charcot
Prima che il grande clinico francese la caratterizzasse nosograficamente, casi cosid-
detti storici di possibile sclerosi multipla sono riportati in varie mitologie, saghe,
genealogie, diari, corrispondenze personali e annotazioni mediche. Ci si riferisce
perlopiù a malattie caratterizzate da molteplicità di sintomi neurologici ad evoluzio-
ne “capricciosa”, non di rado reversibili anche in tempi rapidi. Le più antiche di que-
ste segnalazioni sono di epoca medievale e non sorprende quindi che tali malattie, al
tempo “misteriose”, potessero essere considerate “un castigo di Dio” o, all’opposto, un
“dono catartico” di espiazione dei peccati individuali e “sociali”.
Il carattere “remittente-intermittente” dei sintomi spesso faceva gridare al miracolo.
È il caso, ad esempio, di Halladora, una giovane donna islandese vissuta intorno al
1200, che – secondo quanto riportato nella “Saga dei vescovi della penisola scandi-
nava” – improvvisamente perse la vista che però, grazie alle preghiere di tutta la Co-
munità, recuperò in soli 7 giorni, ma ebbe anche importanti disturbi della mobilità,
Fig. 1 - San Torlaco, su una
soffrendo a lungo di paresi intermittenti che la costrinsero a letto per alcuni anni. tovaglia d’altare conservata al
Anche la disabilità motoria “miracolosamente” si risolse dopo che alla donna apparve Museo Nazionale d’Islanda.
in sogno il vescovo Thorlak (Fig. 1), consigliandole un per lei faticoso pellegrinaggio
alla Chiesa di Skalholt, la capitale dell’Islanda medievale. Da notare che nel 1984 Tor-
lak fu canonizzato da Giovanni Paolo II e ufficialmente dichiarato patrono d’Islanda.
Nella citata “Saga” si riporta la malattia di un’altra giovane donna, Halla, vissuta circa
100 anni dopo di Halladora, nella quale la malattia esordì con perdita subitanea della
vista e dell’eloquio e ptosi palpebrale bilaterale, con risoluzione pressoché immediata
(dal terzo giorno) e comunque completa dopo due settimane e, per questo, da tutti Fig. 2 - Santa Ludovina cade
pattinando sul ghiaccio
allora considerata come un altro miracolo di San Thorlak. La scarsità di dettagli dei (da Johannes Brugman, Vita di
due casi di fatto impedisce una diagnosi certa, ma re- Lijdwine, Schiedam 1498).
sta almeno plausibile l’ipotesi di SM-RR (si è anche
parlato di un “gene vichingo”), o quanto meno che
all’epoca nell’area scandinava esistevano paresi e ce-
cità “intermittenti”.
Un terzo significativo caso “storico” è quella di San-
ta Lidwina (Ludovina, in italiano), nata nel 1380 in
Olanda (Fig. 2). Dall’età di 15 anni, dopo una frattu-
ra costale (e forse altre lesioni) per una caduta pat-
tinando sul ghiaccio, fu di fatto costretta a letto per
periodi sempre più lunghi fino alla sua morte (a 53
anni), soffrendo di molteplici sintomi, alcuni plau-
sibilmente riferibili alla SM (cecità e ipoacusia im-
provvise ma remittenti; paresi motoria progressiva
degli arti inferiori e poi del superiore destro; dolo-
ri ricorrenti da probabile nevralgia del trigemino;
cefalea ricorrente), molti altri assolutamente “non
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coerenti” (carcinomi del volto e del torace; emorragie dalla bocca, dal naso, dalle
orecchie; distacchi cutanei, perdite ossee, fuoriuscita di visceri addominali; piaghe da
decubito infette, pullulanti di vermi ma “miracolosamente” emananti un buon pro-
fumo; la peste, etc.). La donna parlava dei suoi mali come “doni” di Dio da sopporta-
re in espiazione dei peccati. Fu trasportata anche lei al cospetto del vescovo Thorlak
e dopo l’incontro con il futuro Santo sembrò per un certo periodo del tutto guarita.
La “commistione” tra scienza e misticismo emerge anche dall’opera del suo principale
biografo/agiografo - Joris-Karl Huysmans (1848-1907), convertitosi al cattolicesimo
ad oltre 40 anni - in cui si legge che ella si nutrì per lunghi periodi soltanto dell’ostia
consacrata, ebbe visioni di angeli e santi e addirittura le stimmate (traduzione italia-
na “Santa Ludovina”, SAS editore, Roma 1941 – Fig. 3).
I casi descritti lasciano dunque molti dubbi, tanto che alcuni - forse in maniera che
oggi definiremmo “non corretta politicamente”, se non addirittura “misogina” – han-
no ipotizzato anche l’isteria, ribadendo anche la forte fede delle giovani malate.
Del tutto recentemente due ricercatori, di cui uno italiano, con interessi per la me-
dicina olistica e più in generale per le medicine complementari e alternative (CAM,
complementary and alternative medicines), hanno pubblicato un articolo interessan-
te fin dal titolo [Fuzimoto AD, Brigo FJ. The “Treatise on the spleen and stomach” (Pí
Wèi Lùn) as the first record of multiple sclerosis in the medical literature - A hypothesis
Fig. 3 - Copertina della biografia
based on the analysis of clinical presentation and herbal medicine. Tradit Complement
di Joris-Karl Huysmans su Santa
Med. 2020;10(3):288-300]. Ludovina raffigurata nell’atto di
Gli Autori avrebbero identificato nel Trattato (Fig. 4), redatto dal medico cinese ricevere le stimmate da Cristo
(traduzione italiana a cura di Rosa
Li Dong-Yuan (conosciuto anche come Li Gao – 1180-1251), la descrizione di un
Chiaiso, SAS editore, Roma 1941).
quadro sindromico teoricamente riferibile a un caso di SM. In sintesi, secondo la me-
dicina tradizionale cinese, la malattia potrebbe manifestarsi quando “the spleen and
stomach are vacuous and weak … [e] the Qi of the upper burner is insufficient”, ovvero
Fig. 4 – Una copia moderna del
per insufficienza del “riscaldatore” superiore. Trattato di Li Dong-Yuan
Tra i sintomi descritti, particolare significato ha la comparsa di “fire-like he- (detto Li Gao: 1180-1251).
at being caused and worsened during summer time” (un calore intenso, come
un fuoco, che compare/si esacerba in estate). Il sintomo può essere inter-
pretato, secondo gli Autori, come fenomeno di Uhthoff, descritto nel 1890
dall’oftalmologo tedesco come la transitoria comparsa di alterazioni visive
in pazienti con neurite ottica, dopo esercizio fisico o aumento della tempe-
ratura corporea, come dopo un bagno caldo.
È noto che nelle patologie demienilizzanti, SM e neuromielite ottica com-
prese, è possibile un peggioramento della conduzione nervosa quando il
corpo è esposto a temperature elevate.
Nella loro disamina, Fuzimoto e Brigo ipotizzano altre correlazioni, quali:
fire sparks emitted in the eyes come possibile espressione di neurite ottica,
molto spesso prima manifestazione di SM; insufficient essence spirit come
depressione/disforia emotiva, frequente nelle persone affette dalla malattia;
e altre ancora. Come per quelli “storici” già descritti, anche il caso “cinese”
resta di fatto un’ipotesi più o meno plausibile.
Si può comunque concordare con gli Autori che una visione “olistica” è im-
portante anche nella gestione della SM, considerando non tanto le poten-
zialità delle erbe medicinali, quanto i rapporti fisiopatologici emergenti tra
microbiota intestinale e neuropatie, ovvero tra gut e brain.
continua...
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