Lo screening di popolazione per il carcinoma della prostata - Nicola Nicolai Urologia Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano
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Nicola Nicolai
Lo screening di
popolazione per il
Urologia
carcinoma della prostata
Fondazione IRCCS Istituto
Nazionale Tumori MilanoCriteri per l’applicazione dello screening
Criteri Applicazione per CaP
Malattia frequente e con prognosi Sì. Primo tumore per incidenza,
severa secondo per mortalità
Tests semplici di facile impiego in Sì. PSA
grado di far porre diagnosi in fasi di (DRE?)
malattia precoci e asintomatiche
Il trattamento della malattia in fasi più Probabile riduzione della
precoci comporta una riduzione della mortalità
morbilità e mortalità Aumento della morbilità
Favorevole rapporto costo/beneficio: Non provato
costo dell’esame, dei trattamenti,
delle complicazioniStudi di screening per CaP • Aspetti metodologici • I biases legati all’applicazione dello screening • I limiti del PSA • Dati disponibili
Aspetti clinici e metodologici di un programma di
screening
Reclutamento coerente Periodo, età ed aree geografiche omogenee
Randomizzazione Non influenze sul gruppo di controllo:
e mascheramento Evitare “contaminazione” (che soggetti control
effettuino uno screening opportunistico)
Metodo diagnostico Frequenza, strumenti (DRE, PSA, n° bx)
Distorsione derivata
dalla tipologia della malattia Lead bias e Length bias
rilevata con lo screening
Elevato numero di malattie Entità del rilievo di malattie
apparentemente o di fatto nei periodi di intervallo (interval cancers)
meno aggressive
Sovradiagnosi Sovratrattamento
(diagnosi di malattia che non (trattamento della malattia sovradiagnosticata:
avrebbe condizionato la vita) Effetti collaterali da trattamento non giustificati)Aspetti clinici e metodologici che condizionano
un programma di screening
Reclutamento coerente Periodo, età ed aree geografiche omogenee
Randomizzazione Non influenze sui gruppi (selection bias)
e mascheramento Evitare “contaminazione” (che soggetti control
effettuino uno screening opportunistico)
Metodo diagnostico Strumenti (DRE, PSA, n° bx) e frequenza (ogni quanto)
Length bias e proporzione del numero di malattie
Aggressività della malattia
diagnosticate nei periodi di intervallo (interval cancers)
Prolungamento apparente
della storia naturale Anticipazione diagnostica (lead bias)
Aumento delle diagnosi Rischio di sovradiagnosi e quindi sovratrattamento
SI Effetto favorevole dello screening
Riduzione della mortalità?
NO Effetto nullo dello screeningLenght bias
Cancer death
Distant Mets
Nodal Mets
Extraorgan
Extent
Organ
Confined
Tumour
initation
Time
Interval btw screeningLenght bias
Cancer death
Distant Mets
Area of curable diseases
Nodal Mets
Extraorgan
Extent
Organ
Confined
Tumour
initation
Time
Interval btw screeningLenght bias
Cancer death INTERVAL
CANCER
Distant Mets
Area of screen detectable
Nodal Mets diseases
Extraorgan
Extent
Organ
Confined
Tumour
initation
Time
Interval btw screeningScreening tends to detect more slowly progressive cancer than aggressive ones
Zone of DIAGNOSTIC detection
Length time bias
Sotto screening è più facile fare diagnosi di malattie a storia clinica più lunga; le
malattie più aggressive tendono a “scappare dalle maglie” dello screeningLead time bias Lo screening anticipa la diagnosi di malattia fornendo l’apparenza di intervalli di sopravvivenza più lunghi
Effetti dell’anticipazione diagnostica e della
terapia
Diagnosi clinica di malattia Exitus da cause competitive
Exitus da malattia
Anticipazione diagnostica
Lead time
Effetto dei trattamenti
Allungamento a sinistra è lead time Exitus da malattia
Diagnosi di malattia
In questo segmento ci sono le forme
Allo screening
meno aggressiveProstatic cancer: screening trials
Studio Tipo, end point Tot Commenti
Screening Screen/C
CaP ontrol
Quebec R DSS 46486 Quebec city area (R 2:1)
Labrie et Al. S 31133
Prostate
q 1 anno; DRE-PSA-(TRUS)
C15353
2004;59(3):311-8 Bx: sestanti ± mirate
Norkopping Non R non 9026 Norrköping (R 1:6)
Sandblom et Al. mascherato S 1494
q 3 anni; DRE (MMG e Urol, poi solo
Eur Urol C7532
2004;46:717-24 DSS MMG per 2 rounds) e PSA (dopo)
Bx: sestanti
PCLO R 76693 10 centri USA (R 1:1)
Andriole et Al. N S 38343
Engl J Med
mascherato q 1 anno: PSA (per 6 a) + DRE (per
C 38350
2009;360:1310-9. DSS 4 a)
ERSPC R 162243 8 paesi europei (R 1:1)
Schröder et Al. N S 72890
Engl J Med
mascherato q 4 anni; PSA
C 89353
2009;360:1320- DSS Bx: sestanti22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00
Cfr tra screen Vs no screen
effettivo nei 2 bracci
(24%) (93%)
62% di riduzione di rischio
di morte22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00
Voci p
Organ
Confined .001
M1 .001
HGAfter 20 years of follow-up the rate of death
from prostate cancer did not differ
significantly between men in the screening
group and those in the control group
BMJ 2011;342:d153922 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00 Sistematic Screening
Screening PSA/yr for 6 + DRE/yr for 4
Vs
Usual Care 52% of contamination!
92% followed to 10 years
57% followed to 13 years
cumulative PCa mortality intervention arm: 3.7 x 10000 person/years
control arm: 3.4 x 10000 person/years
non-statistically significant difference s (RR = 1.09, 95% CI = 0.87 to 1.36)
No statistically significant interactions for age (P interaction = .81)
pretrial PSA testing (P interaction = .52)
comorbidity (P interaction = .68).
J Natl Cancer Inst 2012;104:125–132PLCO: 1993-2001, 76,693 men randomly assigned at 10 U.S. study centers
to receive either annual screening (PSA & DRE) or usual care (NEJM march 2009)
incidence of death per 10,000
person-years: 2.0 (50 DOD)
in the screening group Vs 1.7
(44 DOD) in the control group
(RR, 1.13; 95% CI, 0.75 to
1.70).
incidence per 10,000 person-
years: 116 (2820 ca) in the
screening group Vs 95 (2322 ca)
in the control group (RR, 1.22;
95% CI,
1.16 to 1.29);
Compliance: 85% for PSA; 86% for DRE. FU: 7 yrs.• PLCO • ERSPC
• 76,693 men • 182,000 men
• annual PSA testing for 6 years and • PSA screening every 4 yearsVs control
DRE for 4 years Vs control
• Compliance: 82% accepted
• Compliance: 85% PSA and 86% DRE
• median FU: 9years
• Median FU: 7 years
• cumulative incidence of prostate
• incidence rate ratio: 1.22 for cancer was 8.2% in the screening
screened arm (95% CI, 1.16 to 1.29) group and 4.8% in the control group
• rate ratio for death from PC in the • rate ratio for death from PC in the
screened group: 1.13; 95% (CI, 0.75 screening group: 0.80 (95% CI, 0.65
to 1.70) to 0.98)
• The data at 10 years were 67% • The absolute risk difference: 0.71
complete and consistent with these death per 1000 men
overall findings
• 1410 men would need to be
• Death from PC was very low and did screened and 48 additional cases of
not differ significantly between the prostate cancer would need to be
two study groups treated to prevent one death from
prostate cancer
• PSA-based screening reduced the
rate ofdeathfrom PC by 20%
butassociatedwith a high risk of
overdiagnosisScreening PSA/yr for 6 + DRE/yr for 4
Vs
Usual Care 52% of contamination!
92% followed to 10 years
57% followed to 13 years
cumulative PCa mortality intervention arm: 3.7 x 10000 person/years
control arm: 3.4 x 10000 person/years
non-statistically significant difference s (RR = 1.09, 95% CI = 0.87 to 1.36)
No statistically significant interactions for age (P interaction = .81)
pretrial PSA testing (P interaction = .52)
comorbidity (P interaction = .68).
J Natl Cancer Inst 2012;104:125–1327408 in the intervention group (SA) rate ratio of PCa mortality
6107 in the control group (CA) 0·85 (0·70–1·03) at 9 years
0·78 (0·66–0·91) at 11 years,
0·79 (0·69–0·91) at 13 years
absolute risk reduction at 13 yrs:
The rate ratio (SA/CA) 0·11 per 1000 person-years
1·91 (95% CI 1·83–1·99) at 9 years, or 1·28 per 1000 men randomised
1·66 (1·60–1·73) at 11 years, one PCa death averted per 781 men
1·57 (1·51–1·62) after 13 years. invited for screening
one per 27 additional prostate cancer
detected
Rate ratio of PCa mortality in men
screened was 0·73 (95% CI 0·61–
0·88), after adjustment for non-
www.thelancet.com Published online August 7, 2014 participation
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60525-0The main weakness of screening is a
high rate of overdiagnosis and
overtreatment.
We conclude that the time for
population-based screening has not
arrived.
In the present situation, early
diagnosis cannot be refused to men
who are well informed and request
to be tested.
www.thelancet.com Published online August 7, 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60525-0ERSPC: NEJM march 2009
Lo screening opportunistico • Lo screening effettuato individualmente • È oramai talmente diffuso che surroga la condizione dello screening di massa
Totale popolazione ed esami eseguiti
Fonte dati: Nsis - Flusso di specialistica ambulatoriale Art 50 (Legge 326/2003)
– Anno 2011 e 2012
Courtesy Dott. Massimo Gion2011 2012
Tot. marcatori prescritti 13.693.468 13.207.289
PSA 6.340.326 6.205.532
Tot. CEA, CA125, CA19.9,
5.779.421 5.834.167
CA15.3
AFP 1.010.223 964.768
Altri (esoterici) 203.931 190.278
Courtesy Dott. Massimo Gion2011 2012
PSA/1000 PSA/1000
abitanti PSA abitanti PSA
abitanti abitanti
totale 28.730.886 6.340.326 221 28.871.641 6.205.532 215
età 45-75 10.868.443 6.340.326 583 11.050.960 6.205.532 562
Courtesy Dott. Massimo GionIncidenza* del tumore della prostata in Italia e per area
geografica nel tempo
120
Nord-ovest
Nord-est
100
Centro
Tassi di incidenza standardizzati
Sud
80
Italia
60
40
20
0
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030
Anni
* Tassi standardizzati per 100.000 persone/anno (popolazione standard europea), età 0-99 anniIncidenza del tumore della prostata in Europa e nel mondo
nel tempo - tassi standardizzati (popolazione mondiale)
CI5.iarc.fr
NORDCAN (www.ancr.nu) Australia: www.aihw.gov.au
ECO (eco.iarc.fr) New Zealand: www.health.govt.nz
England: www.ons.gov.uk USA: seer.cancer.gov * Dati regionaliProstatic cancer: general overview and specific findings
General overview
1 yr RS 95%
5 yr RS 83%
5 yrs CondS 88%
Specific findings
5-yr RS decreased with
increasing age,
55–64 yrs 90%
75-85 yrs 77%
> 85 yrs 54%
Trama A et al EJC 2015:51;2206–2216Prostatic cancer: geographic variations
> 90% age-
standardised 5-year
RS in non-eastern
European patients
(except: Denmark,
69%; Croatia 71%,
Slovenia 74%).
72% 5-yrs RS for
those from Eastern
Europe (Bulgaria,
50%; except Lithuania
83%)Prostatic cancer: survival trends
Survival improved from 73% to 82% + 18% in Eastern Europe +
11% in UK/Ireland and Northern Europe
+ 8% in Southern Europe
+ 6% in Central Europe
Trama A et al EJC 2015:51;2206–2216Prostatic cancer: relationship btw age-std incidence and
age-std 5 RS
Incidence is
correlated with
RS (R: 0.74)
In almost all
countries
incidence and 5
yr RS increase
In Italy, Germany,
Finland, Austria,
Switzerland,
incidence in the
3rd trienniium
decreased, while
RS still increased
Trama A et al EJC 2015:51;2206–2216Prostatic cancer: analysis
PCA incidence increased
since the early 1900 as
a consequence of PSA US
testing diffusion which
is followed by a
reduction
Mortality is slightly
decreasing 120 100
90
100 80
Tassi standardizzati per 100.000
70
Tassi di incidenza
standardizzati
60
80 50
(pop. Europea)
40
Ita 60 30
20
40 Nord-ovest 10
0
Nord-est
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
20
Centro anno di calendario
0 incidenza mortalità
1960 1980 2000
Anni 2020 2040
Fonte: Rossi et al; Estimates of cancer burden in Italy, Tumori
* Tassi standardizzati per 100.000 2013; 99: 416-424
persone/anno (popolazione standard
europea), età 0-99 anni Courtesy Dr. A. TramaPSA made the difference!
120 Prostate cancer incidence and mortality
estimates in Italy
Tassi di incidenza standardizzati
100 100
90
80
80
Tassi standardizzati per 100.000
70
60
60 50
(pop. Europea)
40
Nord-ovest 30
40
20
Nord-est 10
20 Centro 0
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
Sud
anno di calendario
0
1960 1970 1980 1990Anni2000 2010 2020 2030 incidenza mortalità
* Standardised rates per 100.000 persons/year Rossi et al; Estimates of cancer burden in Italy, Tumori 2013; 99: 416-424
(standard european population), age 0-99 years
STIME project analysis (courtesy Dr. A. Trama)
New cases DOD Prevalent cases
1990 12,295 5,567 36,307
2020 32,661 7,155 347,55422 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00
Carcinoma della prostata in Italia
NUMERO DI CASI
anno morti casi incidenti casi prevalenti
1990 5660 12600 36500
1999 6960 25900 93500
2005 9200 43000 174000
Fonte: stime MIAMOD, ISS, Roma22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00
NUMERO DI CASI
Ca di Polmone e di Prostata in Italia
(proiezioni al 2005)
tumore morti casi incidenti casi prevalenti
prostata 9200 44000 174000
polmone 22000 26000 55000
Fonte: stime MIAMOD, ISS, RomaStime di incidenza e mortalità
per tumore della prostata in Italia
100
90
80
Tassi standardizzati per 100.000
70
60
50
(pop. Europea)
40
30
20
10
0
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
anno di calendario
incidenza mortalità
25,00
20,00
Nord-ovest
15,00
Nord-est
10,00 Centro
Sud
5,00
Italia
0,00
1960 1980 2000
Anni 2020 2040
Courtesy Dott. Annalisa TramaIl progetto “Prostate cancer survival patients in Italy” Obiettivi: • descrivere le pratiche diagnostico-terapeutiche per il tumore della prostata nella popolazione italiana e nel tempo (1996-1999 vs 2005-2007) • analizzare ed interpretare la diversa sopravvivenza per tumore della prostata in alcune popolazioni residenti in diverse regioni italiane Courtesy Dott. Annalisa Trama
Incidenza* del tumore della prostata in Italia e per area
geografica nel tempo
120
Nord-ovest
Nord-est
100
Centro
Tassi di incidenza standardizzati
Sud
80
Italia
60
40
20
0
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030
Courtesy Dott. Annalisa Trama Anni
* Tassi standardizzati per 100.000 persone/anno (popolazione standard europea), età 0-99 anniAnalisi e Registri coinvolti
120
Nord
100
-
Tassi di incidenza
ovest
standardizzati
80
60
40
20
0
1960 1970 1980 1990Anni2000 2010 2020 2030
Courtesy Dott. Annalisa TramaClasse di rischio alla diagnosi
diagnosi:: 1996
1996--1999 vs 2005-
2005-2007
1996-1999 2005-2007
Classe di rischio No % No %
bassa 338 16 830 34
intermedia 387 18 626 26
alta 997 47 807 33
non nota 418 19 175 7
Totale 2,140 100 2,438 100
Courtesy Dott. Annalisa TramaClasse di rischio per età (< 75 vs ≥75 anni) per
periodo
1996-1999 2005-2007PSA alla diagnosi
1996-1999 2005-2007
No. % No. %
20 565 49 451 25
Total 1149 100 1838 100
Courtesy Dott. Annalisa TramaGleason score alla biopsia
1996-1999 2005-2007
No. % No. %
2 28 3 12 1
3 60 5 20 1
4 110 10 80 4
5 209 19 312 17
6 220 20 603 34
7 281 25 512 28
8 113 10 161 9
9 76 7 84 5
10 19 2 14 1
Total 1116 100 1798 100
Courtesy Dott. Annalisa TramaSopravvivenza relativa a 5 e 10 anni, per periodo e classe di
rischio
Courtesy Dott. Annalisa Trama
Classe di rischio bassa Classe di rischio intermedia
1,2 1,2
1 1996- 1
0,8 1999 0,8
0,6 2005- 0,6
0,4 2007 0,4
0,2 0,2
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Classe di rischio alta * Metastatici
1 1
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
*statisticamente significativa22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00
May 22nd 2012
“Prostate cancer is a serious health problem that affects thousands of men and their families.
But before getting a PSA test, all men deserve to know what the science tells us about PSA
screening: there is a very small potential benefit and significant potential harms. We
encourage clinicians to consider this evidence and not screen their patients with a PSA test
unless the individual being screened understands what is known about PSA screening and
makes the personal decision that even a small possibility of benefit outweighs the known risk
of harms.”
Based on this work, the Task Force concludes that many men are harmed as a result of
prostate cancer screening and few, if any, benefit.A better test and better treatment options
are needed. Until these are available, the USPSTF has recommended against
screening for prostate cancer.1. No < 40 anni 2. Not recommended 40-54 but high risk 3. Individualized 55-69 4. Every 2 yrs 5. Not recommended > 70 but excellent health
There is currently no evidence for introducing widespread
population-based screening programmes for early PCa
detection in all men [8] (LE: 2).Screening e PSA
Che fare di fronte ad una richiesta individuale di un
soggetto asintomatico?
Fattori di rischio MMG e specialista Individuo
Familiarità ed età Informazione Motivazione
Risk Calculators
ScreeningCome comportarsi?
Medico Paziente
• Considerare il paziente • Approccio
– Morbilità e attesa di vita
deliberativo e
• Considerare rischio di malattia ad alto grado
– Se il rischio è < 5%, valutare i rischi della procedura multidisciplinare
(es: rischio infezione severa (US) è tra 2 e 4% • Enpowerment
• Considerare il rapporto tra rischio di malattia a
basso grado e di malattia ad alto grado
del pz
– Se il rapporto è nettamente sfavorevole (es: 10 • Decisione che
volte maggiore la p di basso rischio), valutare
l’impatto negativo sulla vita del paziente di tale rispetta la
diagnosi (costi, rischi di overtreatment, spese persona e la sua
assicurative)
volontàLo screening di
popolazione per il
carcinoma della
prostata
nicola.nicolai@istitutotumori.mi.itPuoi anche leggere
