ALBERTO RAGNI DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE SCDU ENDOCRINOLOGIA ONCOLOGICA UNIVERSITÀ DI TORINO

DIABETE INDOTTO DA ANTIRETROVIRALI E
           CHEMIOTERAPICI

                 ALBERTO RAGNI
  DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE
 SCDU ENDOCRINOLOGIA ONCOLOGICA
             UNIVERSITÀ DI TORINO

DISCLOSURES
 Il dottor Alberto Ragni dichiara di NON aver ricevuto negli ultimi due anni
    compensi o finanziamenti da Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche.

Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal
      nominare, in qualsiasi modo o forma, aziende farmaceutiche e/o
    denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo
 relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci, strumenti,
                      dispositivi medico-chirurgici, ecc…)

DIABETE E ANTIRETROVIRALI

INFEZIONE DA HIV, HAART E DIABETE

 I pazienti HIV+ o quelli con AIDS presentano spesso
 diabete mellito (DM)
 Era pre-HAART  bassa incidenza di DM in pz con HIV
                                                            Noubissi EC et al. Diabetes and
 «treatment-naïve» (2-2.6%)                                   HIV. Curr Diab Rep 2018;
                                                                        18:125
 Era post-HAART  rapido aumento dell’incidenza di DM
 e sindrome metabolica (fino al 14% in alcune casistiche)

TERAPIA ANTIRETROVIRALE E HAART

                                  Palmisano L, & Vella S. A brief history
                                      of antiretroviral therapy of HIV
                                  infection: success and challenges. Ann
                                     Ist Super Sanità 2011; 47:44-48

INIBITORI DELLA PROTEASI

                                                               Effetti collaterali
                                                                Dislipidemia
                                                                Iperglicemia e diabete mellito
 Lv Z et al. HIV protease inhibitors: a review of molecular     Lipodistrofia
selectivity and toxicity. HIV AIDS (Auckl) 2015; 7:95-104

INIBITORI DELLA PROTEASI – OFF-TARGET EFFECTS
 SREBP-1  media l’espressione genica a livello
 degli adipociti; PIs riducono la sua attivazione 
 ridotta espressione adiponectina, insulino-
 resistenza a livello degli adipociti
 GLUT-4  inibizione diretta da parte di PIs
 (Indinavir +++)
 Proteasoma  inibito dai PIs  mancata
 degradazione di Apo-B
 Akt/PKB  inibita dai PIs  apoptosi beta-
 cellule

    Lv Z et al. HIV protease inhibitors: a review of molecular selectivity and toxicity. HIV AIDS (Auckl) 2015; 7:95-104

INIB. NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA

                                                                                        Meccanismi patogenetici
                                                                                         Lipodistrofia
                                                                                         Insulino-resistenza
                                                                                         Disfunzione mitocondriale

 Wit SD et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infected patients: the Data
 Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008; 31:1224-1229

PATOGENESI DEL DM NEL PAZIENTE CON HIV/AIDS
 HAART  rischio metabolico acuto con i PIs; rischio cumulativo con NRTIs
 Lipodistrofia  indotta dalla terapia o dall’infezione stessa
 Coinfezione da HCV e TBC  steatosi epatica, aumento TNF-alfa
 Età avanzata
 Fattori di rischio «classici» (obesità centripeta, dislipidemia, steatosi)  sempre
 più importanti con l’invecchiamento dei pazienti

 Il maggiore contributo all’iperglicemia nell’infezione da HIV è iatrogeno

                     Noubissi EC et al. Diabetes and HIV. Curr Diab Rep 2018; 18:125

DIAGNOSI DEL DM ASSOCIATO A HIV/AIDS
 Quando effettuare screening per DM?
 Diagnosi/prima di avvio di HAART
 A 3 e 6 mesi dopo avvio di HAART e poi annualmente
 A ogni modifica dello schema di HAART           Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito,
                                                                                    2018
                                                              European AIDS Clinical Society Guidelines, 2018
 Quali metodiche diagnostiche?                                Avari et al. Human Immunodeficiency Virus and
                                                              Type 2 Diabetes. London J Prim Care (Abingdon)
  Glicemia a digiuno                                                          2017; 9:38-42
  Glicemia post-prandiale/OGTT
  NO HbA1c  possibile sottostima per aumentato turnover dei
  globuli rossi in pazienti HIV+

TERAPIA DEL DM HAART-INDOTTO
 Scelta della terapia abbastanza complessa, principalmente per il rischio di
 interazioni farmacologiche tra antiretrovirali ed ipoglicemizzanti orali
  Metformina  Dolutegravir aumenta le concentrazioni di Metformina; altri antiretrovirali aumentano le
  concentrazioni di acido lattico
  Pioglitazone  Farmaco di scelta per la lipodistrofia ma rischio di interazioni con PIs
  DPP4i  Ritonavir aumenta le concentrazioni di Saxagliptin; hanno target molecolari su cellule
  immunocompetenti
  SGLT2i  PIs aumentano la loro concentrazione plasmatica (Canagliflozin); rischio di infezioni delle vie
  urinarie

 Il farmaco di scelta è l’insulina
                                                       Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito, 2018
  Assenza di interazioni
                                                          European AIDS Clinical Society Guidelines, 2018
  Flessibilità, efficacia                              Avari et al. Human Immunodeficiency Virus and Type 2
  Azione anabolica                                    Diabetes. London J Prim Care (Abingdon) 2017; 9:38-42

INTERAZIONI CON IPOGLICEMIZZANTI ORALI

          Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito, 2018

INTERAZIONI CON IPOLIPEMIZZANTI

                                  Standard Italiani per la Cura del
                                  Diabete Mellito, 2018

DIABETE SECONDARIO A
CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

CHEMIOTERAPICI E METABOLISMO GLUCIDICO

       Gallo M et al. Adverse glycaemic effects of cancer therapy: indications for
        a rational approach to cancer patients with diabetes. Metabolism 2018;
                                     78:141-154

CHECKPOINT INHIBITORS

CHECKPOINT INHIBITORS
Il blocco dei meccanismi regolatori della tolleranza immunitaria rende più comuni
 effetti collaterali a patogenesi autoimmune
Le endocrinopatie autoimmuni sono tra i più comuni effetti collaterali
 Surrene
 Ipofisi
 Tiroide
 Pancreas endocrino  sviluppo di diabete mellito di tipo 1

DIABETE DA CHECKPOINT INHIBITORS
 Circa 1% dei pazienti trattati
 Anti-PD1/PD-L1 >>> anti-CTLA-4         Tempo di esordio                   11 settimane (range 1-
                                                                            228)
 Non nota associazione con pregressa
                                         Chetoacidosi                       75% dei casi
 autoimmunità (molti pz con tireopatie
 pregresse)                              HbA1c media                        7.9% (range 5.8-10.7)
                                         C-peptide indosabile               91% dei casi
 Nessuna risposta a cortisonici (a
 differenza degli altri AEs)             Autoanticorpi (GAD)                48% dei casi
                                         Presenza di HLA-DR4                62% dei casi
 Terapia sostitutiva insulinica
 necessaria praticamente in tutti i
 pazienti                                Perdigoto AL et al. Checkpoint inhibitor-induced insulin-dependent
                                         diabetes: an emerging syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;
 Marker di efficacia?                                             7:421-423

TYROSINE KINASE INHIBITORS (TKI)

DIABETE DA TKI
 Alcuni TKIs hanno un effetto negativo sul metabolismo glicidico
 Inibizione di vie di trasduzione del segnale coinvolte nella regolazione del
 metabolismo energetico cellulare

   TKI            Target      Meccanismo patogenetico                    Note/altri effetti metabolici

   Nilotinib      Bcr-abl     Insulino-resistenza                        Iperglicemia reversibile e
                                                                         correlata al BMI;
                                                                         Ipercolesterolemia
   Ponatinib      Bcr-abl     Insulino-resistenza                        -

   Everolimus     mTOR        Insulino-resistenza;                       Ipercolesterolemia
                              Utilizzo preferenziale di acidi grassi a
                              livello muscolare

TKI COME TERAPIA PER IL DIABETE?

TKI COME TERAPIA PER IL DIABETE?

 Fountas A et al. Tyrosine kinase
 inhibitors and diabetes: a novel
   treatment paradigm? Trends
     Endocrinol Metab 2015;
            26:643-656

GESTIONE DEL DIABETE DA CHEMIOTERAPICI
 Sconsigliato dosaggio di HbA1c (alto turnover RBC, anemia, trasfusioni)
 Profili glicemici da preferire (individuano ipoglicemie e picchi iperglicemici)

 Diverso approccio
  Monitoraggio
  Target glicemici
  Terapia antidiabetica

               Gallo M et al. Adverse glycaemic effects of cancer therapy: indications for
                a rational approach to cancer patients with diabetes. Metabolism 2018;
                                             78:141-154

TERAPIA ANTIDIABETICA NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
Farmaco/classe Vantaggi                                                     Svantaggi
Metformina        Tollerabilità, maneggevolezza                             Sintomi GI
 Nessuna    classe   farmacologica
                  Inibizione di pathwayha  una controindicazione
                                        tumorali (migliore OS?)     assoluta nel paziente
 neoplastico
Sulfoniluree     Basso costo                                                Ipoglicemie
                 Gestione iperglicemia post-prandiale in DM metasteroideo   Interazioni farmacologiche
 Spesso la dietoterapia risulta impraticabile
Pioglitazone     Insulino-sensibilizzante                                   Ritenzione idrica
 Spesso necessità di contrastare la cachessia neoplastica                  Interazioni farmacologiche
DPP-IVi          Tollerabilità                                              Scarsa potenza
GLP-1 RA         Potenza, efficacia                                         Sintomi GI
                 Effetti benefici sul rischio CV                            Iniettivi (training)
SGLT2i           Potenza, efficacia                                         Deplezione di volume,
                 Effetti benefici sul rischio CV                            disidratazione, IVU
Insulina         Potenza, efficacia, maneggevolezza                         Iniettiva (training)
                 Effetto anabolico                                          Ipoglicemie
                 Aumento di peso (cachessia neoplastica)

TAKE HOME MESSAGES
 Antiretrovirali  importanti fonti di rischio metabolico
 Screening del paziente HIV+ per patologie metaboliche
 Attenzione alle interazioni farmacologiche

 Nuovi antitumorali  nuovi tipi di diabete secondario
 Approccio personalizzato al paziente diabetico oncologico
 Attenzione agli effetti collaterali degli ipoglicemizzanti

RINGRAZIAMENTI
   SCDU ENDOCRINOLOGIA ONCOLOGICA – MOLINETTE - TORINO

    Prof.ssa Emanuela Arvat         Dott.ssa Alice Nervo
    Dott. Marco Gallo               Dott.ssa Valentina D’Angelo
    Dott. Alessandro Piovesan       Dott.ssa Marta Cacciani
    Dott. Emidio Grossi
    Dott.ssa Nicoletta Fortunati

GRAZIE PER
L’ATTENZIONE!