Vaccini prossimi e futuribili - Elisabetta Franco Dip. Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi di Roma - EtaGamma
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Vaccini
prossimi e
futuribili
Elisabetta Franco
Dip. Biomedicina e Prevenzione
Università degli Studi di Roma
«Tor Vergata»
Conflitto di
interessi
• Ho ricevuto contributi per ricerca
scientifica e/o rimborsi per
partecipazione a Convegni ed Advisory
Board da GSK, MSD, Pfizer,
SanofiPasteur
VACCINI ANTITUMORALI
Introduzione
Lo sviluppo di vaccini profilattici in grado di prevenire
l'insorgenza di tumori associati ad infezioni con
patogeni è un traguardo ormai realistico.
• Epatocarcinoma: virus dell’epatite B
• Carcinoma della cervice uterina:
virus del papilloma umano (HPV)
• Linfoma a cellule B: virus di Epstein-Barr
• Cancro dello stomaco: Helicobacter pylori
VACCINI ANTITUMORALI
Evoluzione negli ultimi 20 anni
• Crude extracts • Well-characterized
• Non-specific antigens
immunomodulators • Tumor-specific therapies
• Patient-specific • Cross-tumor target
VACCINI
VACCINIANTITUMORALI
ANTITUMORALI
Requisiti per immunoterapia antineoplastica
1. Capacità di avviare un’immunità attraverso:
• Immissione nell’organismo di antigeni tumore-
specifici E/O
• Favorire la cross-presentazione di antigeni
tumorali endogeni
2. Capacità di concentrare cellule effettrici
immunitarie nel sito tumorale
3. Capacità di mantenere la funzionalità delle cellule
immunitarie
VACCINI ANTITUMORALI
Requisiti di un vaccino antitumorale ideale
• Un antigene target presente esclusivamente (o
quasi) sulle cellule neoplastiche, contro cui
indirizzare la risposta immune
• Una valida capacità di presentare l’antigene al
sistema immunitario per stimolarne l’attivazione;
• Un adiuvante in grado di potenziare l’attivazione del
sistema immunitario
• Appropriate tecniche di monitoraggio
Curigliano G et al. Immunizing against breast cancer: a new swing for an old sword. The Breast 18 (2009) S3,S51–S54.
Schreibelt G, Bol KF, Aarntzen EH, Gerritsen WR, Punt CJ, Figdor CG, de Vries IJ. Importance of helper T-cell activation in dendritic
cell-based anticancer immunotherapy.Oncoimmunology. 2013 Jun 1;2(6):e24440.
Marino MG, Bagnato B, Franco E. Vaccini terapeutici contro il cancro: solo speranza o concreta prospettiva per il futuro? Ig. Sanità
Pubbl. 2012; 68: 497-511.
VACCINI ANTITUMORALI Difficoltà nella realizzazione di vaccini efficaci 1. Meccanismi di elusione del sistema immunitario da parte della neoplasia: • Anergia cellule T • Tolleranza al tumore (linfociti Treg) • Down-regulation o perdita degli antigeni del sistema HLA nelle cellule tumorali 2. Condizione clinica/immunitaria del malato (stadio avanzato e frequente immunodepressione)
VACCINI ANTITUMORALI
Esempi di antigeni tumorali riconosciuti dalle cellule T
Tumor-specific/Shared antigens Over-expressed in cancer
• Cancer / testis only
HER-2 Swanton 2006
MAGE-A3 Sienel 2004
MUC 1 Ho 1993
Weynant 1994
SURVIVIN Falleni 2003
NY-ESO-1 Tajima 2003
TRAG-3 Zhu 2003
Mutated, unique
• Expressed in a few normal tissues
P53 Takahashi 1989
WT1 Oji 2002
PRAME Ikeda 1997 a-Actinin-4 Echchakir 2001
SURVIVIN-2B Ichiki 2005 Malic enzymes Karanikas 2001
PRINCIPALI NEOPLASIE OGGETTO DI
RICERCA SU IMMUNOTERAPIA
I primi ad essere studiati,
Melanomi hanno il maggior numero di
trials di fase II e III effettuati
Linfomi e leucemie negli ultimi trenta anni
Tumori della mammella
Tumori renali
Tumori prostatici
Tumori cerebrali
Tumori polmonari Di più recente
Tumori del colon-retto sperimentazione,
spesso ancora in fase di studio
Tumori esofagei su cavie
Tumori epatici
……………………..van Montfoort et al., NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.028
VACCINI ANTITUMORALI
• risultati relativamente incoraggianti
• avanzamento delle conoscenze biomolecolari su struttura e
funzionamento delle cellule tumorali
• vaccini con una buona tollerabilità e sicurezza
ma
• conoscenze ancora parziali
• mancanza di una definitiva standardizzazione delle procedure
• limiti intrinseci delle sperimentazioni: pazienti con tumore
metastatico che non ha risposto alle terapie convenzionali
• maggiori possibilità di successo come intervento adiuvante nella
fase di remissioneTERAPIA COMBINATA
Chemioterapia+immunoterapia
• La terapia “convenzionale” elimina la maggior parte delle cellule
neoplastiche, lasciando sopravvivere solo cellule resistenti,
caratterizzate dall’iperespressione di determinate proteine
• Un vaccino con target antigenico specifico per queste cellule
neoplastiche residue induce linfociti T altamente specifici, in grado di
eliminare anche la popolazione tumorale resistente
Andersen MH et al. Cancer treatment: the combination of vaccination with other therapies. Cancer Immunol
Immunother (2008) 57:1735–1743.
Houot R, Levy R. Vaccines for lymphomas: idiotype vaccines and beyond. Blood Rev. 2009 May;23(3):137-42.LINFOMI
• Primo clinical trial nell’uomo con un vaccino
contro il linfoma circa 20 anni fa
• Risultati promettenti di clinical trials (fase I e II)
con vaccini che stimolano la produzione di
anticorpi diretti contro la regione idiotipica
tumore-specifica sia in termini di sopravvivenza
che di assenza di progressione della malattia
• Solo uno dei 3 clinical trials randomizzati di
fase III con vaccini anti-idiotipo ha dimostrato
un aumento della sopravvivenza libera da
malattia
Park HJ, Neelapu SS. Developing idiotype vaccines for lymphoma: from preclinical studies to phase III clinical trials.Br J Haematol.
2008 Jun;142(2):179-91.LEUCEMIE
Gli approcci di immunoprofilassi, che hanno dimostrato in alcuni
casi risultati incoraggianti in termine di mancata progressione
della malattia e miglioramento clinico riguardano l’utilizzo di:
• vaccini anti-idiotipo nella leucemia linfocitica cronica a
cellule B (alemtuzumab, ofatumumab)
• vaccini peptidici con antigeni leucemia associati
• cellule dendritiche da donatori sani stimolate con lisati
delle cellule tumorali
• cellule T autologhe attivate in coltura e poi reinfuse
• monociti da sangue periferico irradiati e poi reinfusi
Faderl S, Ferrajoli A, Frankfurt O, Pettitt A. Treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia with nonchemotherapeutic agents:
experience with single-agent and combination therapy. Leukemia. 2009 Mar;23(3):457-66.
Schmitt M, Casalegno-Garduño R, Xu X, Schmitt A. Peptide vaccines for patients with acute myeloid leukemia.
Expert Rev Vaccines. 2009 Oct;8(10):1415-25.LEUCEMIE – SVILUPPI RECENTI
Ofatumumab
• Approvato nel 2009 (USA) e 2010 (UE) per il trattamento
della leucemia linfocitica cronica (LLC) in pazienti
refrattari alla terapia con alemtuzumab e fludarabina
• Anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega ad un
epitopo distinto comprendente sia lo small che il large
loop extracellulare della molecola CD20
• Agisce legandosi al CD20 sulla membrana dei linfociti B
inducendo reclutamento e attivazione della via del
complemento sulla superficie cellulare, portando a
citotossicità complemento-dipendente e dando luogo alla
lisi delle cellule tumorali
• Allo studio anche nel trattamento dei linfomi non-Hodgkin
in combinazione con chemioterapiaLEUCEMIE – SVILUPPI RECENTI
Ofatumumab
Confronto dei siti di legame di rituximab e ofatumumabMELANOMA
Il melanoma è stato uno dei primi tumori ad
esser studiato per un trattamento con vaccino
Kirkwood JM et al. Next Generation of Immunotherapy for Melanoma. J Clin Oncol 2008.26:3445-3455MELANOMA – SVILUPPI RECENTI
Ipilimumab
• Approvato nel 2011 (USA e UE) per il trattamento del
melanoma in fase avanzata (non resecabile o metastatico)
negli adulti che hanno ricevuto una precedente terapia
• Anticorpo monoclonale umano che agisce sul sistema
immunitario interagendo con CTLA-4 (Cytotoxic T-
Lymphocyte Antigen 4)
• Agisce modulando (bloccando) la cascata inibitoria
dell’attività citotossica dipendente da CTLA-4
• Allo studio anche nel trattamento del tumore a piccole
cellule del polmone (SCLC), nel tumore non a piccole
cellule (NSCLC) e nel tumore alla prostataMELANOMA – SVILUPPI RECENTI
Ipilimumab
A.
Blocco dell’azione inibitoria
legata a CTLA-4 sui linfociti
T porta a un prolungamento
dell’attivazione delle cellule
T
B.
Blocco dell’interazione tra
CTLA-4 e CD80/86 induce
la proliferazione delle cellule
T favorendo azione del
sistema immunitario contro
le cellule neoplasticheCarcinoma polmonare non a piccole cellule
± Radiotherapy
Treatments in 2002 Surgery Chemo
Proof of Concept Trial
Stages Preneo IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV
MAGE-A3 expression 35-50%
5-year survival 67% 57% 55% 39% 25% 7% 1%
(Mountain et al., 1997)
• 122 pazienti/1214 dosi di MAGE-A3 somministrate
• Buona tolleranza: Reazioni lievi locali o sistemiche
• Reazioni moderate gravi in 48- pazienti:
21 -
Solo 3 eventi
probabilmente correlati alla somministrazione di MAGE-A3Risultati clinici: intervallo libero da malattia (DFI)
MAGE-A3 ASCI
Placebo
Disease Free Interval Distribution
HR=0.75 (95% CI = 0.46 - 1.23)
one-sided logrank p= 0.122
Median follow-up 44 months
Time from Surgery (months)
DFI: Interval from the date of surgical resection to the date of recurrence
HR: Hazard ratio calculated by Cox analysis
- 22 -
(Vansteenkiste et al., ESMO-IASLC 2008)CARCINOMA MAMMARIO
SVILUPPI RECENTI
Pertuzumab
• Approvato nel 2012 (USA) e 2013 (UE) per il trattamento,
in associazione con trastuzumab e docetaxel, in pazienti
adulti, del carcinoma mammario HER2 positivo, non
operabile, metastatico o localmente recidivato, non trattati
in precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per
la malattia metastatica
• Ab monoclonale umanizzato ricombinante mirato al
dominio di dimerizzazione extracellulare (sottodominio II)
del recettore del fattore di crescita epiteliale umano 2
(HER2)
• Agisce bloccando la eterodimerizzazione ligando-
dipendente di HER2CARCINOMA MAMMARIO SVILUPPI RECENTI
Pertuzumab
Meccanismi d’azione complementari di
trastuzumab e pertuzumab.
Adattato da Baselga J et al.
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; ECD = extracellular domainMALATTIE CRONICO-DEGENERATIVE
Introduzione
• Invecchiamento della popolazione ha portato
con sé aumento malattie cronico-degenerative
• Al di là delle terapie consolidate, sono in fase
di studio nuovi approcci immunoterapeutici in
patologie quali:
– Ipertensione
– Aterosclerosi
– Malattia di Alzheimer
Bagnato B, Marino MG, Franco E. Approccio immunoterapeutico per la prevenzione e
la terapia delle malattie cronico-degenerative. Ig. Sanità Pubbl. 2013; 69: 261-271.IPERTENSIONE (IP)
Razionale e targets della vaccinazione
• La compliance è un problema comune nella
terapia dell’IP
• L’approccio vaccinale (poche iniezioni all’anno)
potrebbe permettere di migliorare la
compliance
I principali targets studiati sono mediatori del
sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAS):
• Renina
• Angiotensina I e II
• Recettore AT1 per angiotensina IIIPERTENSIONE (IP)
Risultati
Vaccini anti-renina
• di interesse storico
• abbandonati a causa dell’insorgenza di
glomerulonefrite da immunocomplessi
Vaccini anti-AT1
• appaiono sicuri (immunocomplessi non
precipitano)
• non hanno mostrato efficacia clinica
(presumibilmente per quantità di Ab
insufficiente?)IPERTENSIONE (IP)
Risultati
Vaccino anti-AT2
• appare sicuro, ben tollerato e altamente
immunogenico (studio di fase I)
• abbassamento pressorio significativo e
prevenzione del picco pressorio mattutino
(studio di fase II controllato con placebo in
72 pz con IP lieve/moderata; tre dosi di
vaccino)
Martin F. Bachmann and Gary T. Jennings. Therapeutic vaccines for chronic diseases: successes and technical
challenges. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 October 12; 366(1579): 2815–2822.
Tissot AC, Maurer P, Nussberger J, Sabat R, Pfister T, Ignatenko S, Volk HD, Stocker H, Müller P, Jennings GT, Wagner F,
Bachmann MF. Effect of immunisation against angiotensin II with CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure: a double-
blind, randomised, placebo-controlled phase Iia study. Lancet. 2008 Mar 8; 371(9615):821-7.VACCINO CONTRO ATEROSCLEROSI
Razionale della vaccinazione
Processo infiammatorio cronico è alla base
dell’evoluzione dell’aterosclerosi
Possibilità di intervenire modulando l’attività del
sistema immunitario
Vaccino che abbassi I livelli di colesterolo
Vaccini peptidici contro la proproteina convertasi (PCSK9)
Immunizzazione nei topi con risultati incoraggianti.
Nilsson J, Wigren M, Shah PK. Vaccines against atherosclerosis. Expert Rev Vaccines. 2013 Mar;12(3):311-21
.
J Thorac Dis 2017;9(11):4291-4294In animali da esperimento i linfociti Th1 attivati dall’interazione con le
LDL ossidate (LDLox), promuovono la formazione della placca
aterosclerotica coinvolgendo sia l’immunità naturale che acquisita.
Risultati attesi Risultati ottenuti
Risposta anticorpale contro
Azione pro-infiammatoria
LDLox
Progressione processo
Inibizione processo
aterosclerotico
aterosclerotico
Peggioramento malattia
Parziale protezione verso la
malattia
Inhibition of T cell response to native low-density lipoprotein reduces atherosclerosis
Hermansson A et al. JEM. 2010 May
Vaccination against atherosclerosis? Induction of athero protective immunity
Hansson GK & Nilsson J. Semin Immunopathol. 2009 May
Vaccines modulating lipoprotein autoimmunity as a possible future therapy for cardiovascular disease
Nilsson J et al. J of Internal Medicine. 2009VACCINO CONTRO ATEROSCLEROSI
Hermansson A et al. JEM. 2010
Le LDL e LDL ossidate si legano ai loro recettori (residuo di lisina dell’ApoB100) sulle APC; i
frammenti peptidici, trasportati sulla superficie delle APC, sono riconosciuti dai recettori dei
LCD4+. L’attivazione delle cellule T porta da un lato alla secrezione di citochine infiammatorie,
dall’altro causa l’attivazione delle cellule B e la conseguente produzione di anticorpi rivolti sia
contro epitopi dei recettori che delle LDL ossidate.VACCINO CONTRO ATEROSCLEROSI
Negli animali è stata
dimostrata una riduzione
delle placche del 60-70% e
il vaccino è stato
prospettato come una vera
prevenzione primaria della
malattia aterosclerotica.IMMUNOTERAPIA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Attivazione risposta Th1 Attivazione risposta Th2
Azione pro- Meningoencefalite
infiammatoria autoimmune Rimozione Azione anti-
placche di infiammatoria
Accumulo
amiloide
metaboliti tossici
dell’amiloide
Scarsa efficacia rilevata in soggetti con malattia in fase avanzata o
sintomatica.IMMUNOTERAPIA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Evoluzione schematica della patologia
ASINTOMATICA
Accumulo di placche di β-amiloide (Aβ)*
FASE
FASE SINTOMATICA
Degenerazione progressiva delle strutture
cerebrali
* Al momento rappresenta il
principale correlato patologico
considerato come outcome
surrogato; permane comunque
l’incertezza se la sua diminuzione
a livello cerebrale abbia un effetto Sintomi clinici
sull’evoluzione clinica.
Jennifer Madeo and Marianne Frieri Alzheimer’s Disease and Immunotherapy. Aging Dis. 2013 August; 4(4): 210–
220.IMMUNOTERAPIA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Razionale dell’immunoterapia
• Attivazione del sistema immunitario nei
confronti di Aβ evitando risposte autoimmuni
dannose
• Intervento possibilmente in fase precoce
Problema di diagnosi precoce della
patologia
Necessità di integrazione con
la ricerca di nuove metodiche
diagnosticheIMMUNOTERAPIA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Immunoterapia attiva
CAD106
• Vaccino peptidico (frammento Aβ1–6 a livello N-
terminale) coniugato con carrier (composto da 180
copie della proteina di rivestimento del batteriofago
Qβ)
• Scopo:
✓ Produzione di Ab anti-Aβ1–6
✓ Evitare l’attivazione di una risposta cellulo-mediata
(linfociti T) nei confronti di Aβ (che rappresentava
problema causato da precedenti vaccini associati
all’insorgenza di meningoencefalite)CAD106 - Risultati
Risposta anticorpale media Aβ-specifica
(IgG e IgM)
Soglia di
risposta
sierologica
Bengt Winblad , Niels Andreasen , Lennart Minthon , Annette Floesser , Georges Imbert , Thomas Dumortier , R Paul ...
Safety, tolerability, and antibody response of active Aβ immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer's disease:
randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study
The Lancet Neurology Volume 11, Issue 7 2012 597 – 604.CAD106
Conclusioni
• Vaccino è dotato di buona immunogenicità.
• Nel corso dello studio (follow-up a 2 anni) non
sono stati riscontrati eventi avversi a genesi
autoimmune.
• Dato il limitato numero di pazienti e la
mancanza di outcome clinici, sono necessari
studi più estesi.
Novak et al. Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:108IMMUNOTERAPIA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Immunoterapia passiva
Anticorpi monoclonali anti Aβ:
• Bapineuzumab diretto contro parte N-terminale
di Aβ
• Solanezumab diretto contro parte mediana di Aβ
• Gantenerumab primo Ab completamente umano
• Ponezumab diretto contro parte C-terminale di Aβ
Madeo J, Frieri M. Alzheimer's disease and immunotherapy. Aging Dis 2013 Mar
6;4(4):210-20. Print 2013 Aug.IMMUNOTERAPIA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Immunoterapia passiva
• mAb in fase di sperimentazione (preclinica, fase I-
III)
• Primi risultati mostrano buon profilo di sicurezza* e
di attività farmacodinamica (diminuzione delle
placche di Aβ)
• Incertezza su correlazione placche-evoluzione
clinica
Vantaggi Svantaggi * bapineuzumab è
associato a
scarsa risposta cellulo- Necessità di fenomeni di
mediata (reazioni somministrare dosi microemorragie e
avverse autoimmuni) ripetute edema vasogenicoSOSTANZE DA ABUSO
Razionale della vaccinazione
Legame tra Ab e sostanza nel torrente
circolatorio
Formazione di immunocomplesso non
superante la BEE
La sostanza non ha effetti sul SNC
Tobias Raupach, Philippe H.J. Hoogsteder and Constant P. (Onno) van Schayck. Nicotine Vaccines to Assist with Smoking
Cessation Current Status of Research. Drugs 2012; 72 (4): e1-e16.
Zorzoli E, Bagnato B, Marino MG, Franco E. Vaccini contro la dipendenza da sostanze psicoattive. Ig San Pubbllica, 2016; 72:87SOSTANZE DA ABUSO
Razionale della vaccinazione
Martin F. Bachmann and Gary T. Jennings. Therapeutic vaccines for chronic diseases: successes and technical
challenges. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 October 12; 366(1579): 2815–2822.SOSTANZE DA ABUSO
Immunizzazione
Passiva Attiva
Ab preformati diretti Sostanza come antigene per
verso la sostanza indurre produzione di Ab
Effetto immediato ma di Potenziale immunità di
breve durata maggior durata
Necessità di coniugare
Tobias Raupach, Philippe H.J. Hoogsteder and Constant
P. (Onno) van Schayck. Nicotine Vaccines to Assist with la sostanza per ottenere
Smoking Cessation Current Status of Research. Drugs
2012; 72 (4): e1-e16. immunogenicitàSOSTANZE DA ABUSO
Nicotina
Sono stati testati 4 vaccini coniugati in fase I, II
e III:
a. NIC002 (con virus-like particle)
b. Niccine (coniugato con tossoide tetanico)
c. NicVAX (coniugato con esoproteina A di
Pseudomonas)
d. TA-NIC (coniugato con subunità B
ricombinante della tossina colerica)
Hartmann-Boyce J, Cahill K, Hatsukami D, Cornuz J. Nicotine vaccines for smoking cessation. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD007072.SOSTANZE DA ABUSO
Nicotina
Risultati dei trials:
• Attualmente non ci sono evidenze che i
vaccini anti-nicotina siano efficaci nel
prevenire la ripresa dell’abitudine tabagica
per periodi di tempo superiori ai 6-12 mesi
• L’incidenza di effetti avversi alla
vaccinazione è risultata essere bassa
• Sono necessari ulteriori studi controllati con
placebo
Hartmann-Boyce J, Cahill K, Hatsukami D, Cornuz J. Nicotine vaccines for smoking cessation. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD007072.SOSTANZE DA ABUSO
Altre sostanze
Sono in corso studi su vaccinazioni contro
sostanze quali cocaina, eroina, anfetamine
Il razionale è simile a quello precedentemente
esposto per la nicotina
Hwang, C.S., Heat shock proteins: A dual carrier-adjuvant for an anti-drug vaccine against
Heroin. Bioorganic & Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.11.027CONCLUSIONI • Immunoterapia ha acquisito grande rilevanza anche al di fuori delle malattie infettive • Nel campo dell’oncologia, esistono vari farmaci immunoterapici approvati che apportano benefici clinici • Negli altri ambiti terapeutici considerati, l’utilizzo di immunoterapie è ancora in fase di studi preclinici e clinici
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