Sartani: differenze, similitudini e costi - Semantic Scholar
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O. Zaniolo, S. Iannazzo
Sartani:
differenze, similitudini e costi
Orietta Zaniolo (1), Sergio Iannazzo (1)
REVIEW
ABSTRACT
The search for a more specific and complete blockade of the hypertensive effects of angiotensin and of better
tolerability than ACE-inhibitors has led to the development of angiotensin II receptor blockers (ARBs), which
were introduced about 10 years ago. During this period they have been evaluated in several large studies in
terms of efficacy and safety in reducing blood pressure, as well as for cardiovascular and renal protection. In
patients with heart failure, valsartan, candesartan and, partially, losartan have been shown to be associated
with positive outcomes both as monotherapy, when ACE-inhibitors are contraindicated or not tolerated, and in
combination with ACE-inhibitors standard therapy. Among ARBs, valsartan is the only that is also approved
for treatment of patients with both heart failure and recent myocardial infarction.
In light of the high costs related to cardiovascular disorders, agents that reduce cardiovascular risk, like ARBs,
represent a potential long-term health cost saving strategy, if used according to guidelines in approved indica-
tions. Valsartan has a daily cost which is lower than the mean cost of the class. Furthermore, this drug shows
one of the lowest costs for patient brought to blood pressure goals in its class.
In this paper, economic evaluations conducted on the results of large trials were reviewed. Their results add
economic rationale to the therapeutic algorithms recommended by clinical guidelines on heart failure manage-
ment; using valsartan, or other evaluated ARBs, in heart failure patients who are intolerant or contraindicated
to ACE-inhibitors therapy, is expected to be highly cost/effective. In combination with ACE-inhibitors in those
patients not on beta-blocker therapy, its cost/effectiveness is somewhat worse, but still acceptable, with an esti-
mated cost of 15,000 USDs for life year saved.
In summary, when used for approved indications, valsartan offers attractive economic features for the heal-
thcare provider and has a positive impact on the cardiovascular morbidity and health-related quality of life of
these patient populations.
Keywords: angiotensin II receptor blockers, valsartan, heart failure, cost/effectiveness
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2): 69-88
Introduzione candesartan, valsartan, eprosartan, irbesartan, Centro di Ricerche
(1)
losartan, olmesartan e telmisartan. Farmacoeconomiche,
Studiati con l’obiettivo principale di trattare Advanced Research srl,
i pazienti con ipertensione associata a un’ele- Torino
vata attività reninica, gli agenti che bloccano il Profilo farmacologico
sistema renina-angiotensina negli ultimi anni Il sistema renina-angiotensina è un im-
hanno visto espandersi il loro campo di utilizzo, portante elemento del meccanismo che regola
dimostrando la loro utilità in pazienti con insuf- l’emodinamica e il bilancio elettrolitico del no-
ficienza cardiaca, pregresso infarto miocardico stro organismo. I fattori che riducono il volume
o a rischio di diabete e nefropatia [1]. sanguigno o la pressione di perfusione renale
Dopo la scoperta quasi casuale degli tendono ad attivare il sistema e viceversa.
ACE-inibitori (inibitori dell’enzima di conver- Inizialmente, l’enzima renina agisce sull’an-
sione dell’angiotensina), la ricerca si è orientata giotensinogeno inducendone la conversione in
verso il blocco del sistema a livello dei recet- angiotensina I, la quale attraverso l’enzima di
tori dell’angiotensina II (bloccanti dei recettori conversione dell’angiotensina (ACE) è trasfor-
dell’angiotensina – ARB), partendo dall’ipotesi mata nel composto attivo, l’angiotensina II. Il
particolarmente interessante che esista una for- passaggio limitante nella produzione di angio-
ma di sintesi dell’angiotensina II non dipendente tensina II è la quantità di renina, la cui fonte
dall’ACE. Dagli anni Ottanta in poi sono state principale è il rene, presente nel plasma. Corresponding author
identificate numerose molecole di questo tipo, L’effetto principale dell’angiotensina II è Orietta Zaniolo
di cui sette sono attualmente disponibili in Italia: la stimolazione della sintesi e della secrezio- o.zaniolo@advancedresearch.it
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) © SEEd Tutti i diritti riservati 69Sartani: differenze, similitudini e costi
ne di aldosterone e l’aumento della pressione L’inibizione del sistema normalmente cau-
arteriosa attraverso la costrizione della musco- sa un marcato abbassamento della pressione;
latura liscia delle arteriole pre-capillari e, in tuttavia non sempre è stata riscontrata una re-
misura inferiore ma sempre significativa, delle lazione lineare tra la concentrazione di renina
venule post-capillari. L’aldosterone, a sua volta, e la pressione arteriosa media. Per esempio,
agisce sul tubulo distale e sul dotto collettore circa il 25% dei pazienti ipertesi ha un’attività
dove induce ritenzione di sodio ed escrezione reninica inferiore al valore atteso. Anche se il
di potassio e di idrogeno. Inoltre, tra gli altri funzionamento del sistema deve essere ulterior-
effetti esplicati dall’ormone è utile ricordare la mente chiarito, numerosi dati raccolti tendono
stimolazione cardiaca e del sistema simpatico, a indicare che esso è coinvolto nell’aumento
che contribuiscono all’ulteriore incremento del- della pressione soprattutto nei pazienti con di-
la pressione arteriosa. sturbi renali [2].
Oltre all’effetto indiretto sul rene, mediato Gli ACE-inibitori hanno molteplici effetti,
dall’aldosterone, l’angiotensina influenza la non tutti compiuti attraverso l’azione dell’an-
formazione delle urine tramite la costrizione giotensina; per tale ragione l’intenzione di par-
delle arteriole circondanti il glomerulo, la ridu- tenza con cui sono stati studiati gli ARB è ri-
zione della permeabilità dell’apparato filtrante conducibile soprattutto all’esigenza di produrre
e la stimolazione dello scambio ione sodio/ione un’azione più specifica, con conseguenti minori
idrogeno a livello del tubulo prossimale. effetti collaterali.
Il blocco del sistema renina-angiotensina La scoperta di specifici antagonisti dell’an-
ha effetti minori sulla pressione degli indivi- giotensina ha confermato l’esistenza di vari
dui normotesi. Esso supporta e influenza la sottotipi recettoriali: i recettori di tipo 1 (AT1)
pressione dei soggetti ipertesi indipendente- sono selettivamente inibiti da losartan e analo-
mente dall’eziologia della patologia, anche se ghi (punto 4 di Figura 1), mentre i recettori di
il suo ruolo è più facilmente comprensibile in tipo 2 (AT2) sono inibiti da PD 123177 e ana-
pazienti con ipertensione maligna o da stenosi loghi (punto 5 di Figura 1).
dell’arteria renale, in cui la renina plasmatica è Sia gli AT1 che gli AT2 appartengono alla
solitamente elevata. famiglia dei recettori accoppiati a proteine G
Angiotensinogeno
Beta-bloccanti Renina Inibitori della renina
1
AI Kinine
ACE/Kininasi II
Non-ACE (chimasi) ACE-I
2
A II Metaboliti
3
Saralasina
Valsartan
PD 123177
Candesartan
4 5 PD 123319
Eprosartan
Losartan
Irbesartan AT1 AT2
Aldosterone Recettori per angiotensina II
Telmisartan
Recettore Vasocostrizione Vasorilasciamento
per aldosterone Inotropismo Crescita cellulare
Filtrazione Glomerulare
Flusso ematico renale
Ipertrofia vascolare
Ipertrofia ventricolare
sinistra
Figura 1 Infiammazione
Fibrosi
Funzionamento Riassorbimento Na
Ossidazione
Deplezione K e Mg
del sistema renina- Potenziamento Sistema
angiotensina e diverse Nervoso Centrale
possibilità di blocco Fibrosi miocardica
(1,2,3,4 e 5)
70 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2)O. Zaniolo, S. Iannazzo
Affinità per Tempo Legame Dose
Biodisp. Effetto Metab. di emivita (h) con le proteine (%)
Molecola i recettori AT1 media
(%) del cibo attivi
(nmol/l) Farmaco Metab. attivo Farmaco Metab. attivo (mg)
Losartan IC50 20 33 No Sì 2 6-9 98,7 99,8 50 - 100
Valsartan IC50 2,7 25 Sì, No 9 95 80 - 320
-40%
Irbesartan IC50 1,3 70 No No 11 - 15 90* 150 - 300
Candesartan Ki 0,6 42 No Sì 3,5 - 4 3 - 11 99,5 4 - 16 (32)
cilexetil
Telmisartan Ki 3,7 43 No No 24 > 99 40 - 80
Eprosartan IC50 1,4 - 3,9 15 No +
No 5-7 98 400 - 800
Olmesartan - 26 No Sì 10 - 15 99,7 10 - 40
medoxomil
Tabella I
Proprietà farmacologiche degli antagonisti dei recettori per l’angiotensina II
Ki = costante di inibizione
IC50 = concentrazione in grado di inibire il 50% dei recettori
* = alcuni studi sostengono che il legame sia più alto (> 95%)
+
= per alcune formulazioni è stato riscontrato un effetto del cibo
che contengono 7 domini trans-membrana con bili la maggior parte degli effetti clinici; losartan
sequenze aminoacidiche altamente simili fra le e il suo metabolita sono escreti attraverso il rene
diverse specie e i diversi tessuti. (circa il 35%) e la bile (circa il 60%).
I recettori AT1 sono localizzati a livello rena- Valsartan è un antagonista non eterociclico
le, cardiaco, cerebrale, nella muscolatura liscia in cui l’anello imidazolico di losartan è stato
dei vasi, nelle ghiandole surrenali, nelle piastri- sostituito con un aminoacido. La sua potenza
ne, negli adipociti e nella placenta. Gli AT2 sono è molto elevata; l’IC50 è pari a 2,7 nmol/l. Val-
diffusi a livello fetale, ma il loro numero si ri- sartan non necessita di attivazione metabolica
duce nel periodo postnatale. Nell’adulto questo ed è escreto attraverso la bile (circa l’80%) e il
sottotipo recettoriale è scarsamente presente ed rene (circa il 20%). Il cibo ne riduce l’assorbi-
è stato individuato soprattutto a livello uterino, mento del 40%. Valsartan ha una selettività per
nelle ghiandole surrenali, nel sistema nervoso il recettore AT1 fra le più elevate all’interno della
centrale e, in parte, a livello cardiaco e renale. classe terapeutica, presentando un’affinità circa
In pazienti con ipertrofia cardiaca e infarto del 20.000 volte maggiore rispetto a quella per il
miocardio è stata osservata una sovraesposizio- recettore AT2 [7].
ne di questi recettori. Questa caratteristica acquista importanza se
Gli effetti conosciuti dell’angiotensina II si considera che il blocco selettivo dei recettori
sono mediati dai recettori AT1, mentre il ruolo AT1 induce un aumento dei livelli plasmatici
fisiologico dei recettori AT2 è solo parzialmente di angiotensina II con conseguente stimolazio-
compreso. Negli ultimi anni numerose nuove ne dei recettori AT2 non bloccati: ciò potrebbe
funzioni sono state attribuite a questi ultimi, controbilanciare l’azione dei recettori AT1 con i
inclusa l’inibizione della crescita cellulare, la noti vantaggi in termini di potenziamento degli
promozione della differenziazione cellulare e effetti vasodilatatori ed endotelioprotettivi/car-
l’apoptosi. dioprotettivi mediati dagli AT2. Si può quindi
Gli ARB attualmente a disposizione del ipotizzare una maggiore attività protettiva nei
medico, pur mantenendo diversi aspetti pecu- confronti del danno d’organo.
liari, condividono tra loro alcune caratteristiche Irbesartan presenta un’azione più prolun-
farmacologiche: l’alta affinità per i recettori AT1 gata nel tempo rispetto a losartan e valsartan.
(mentre è quasi nulla l’affinità per i recettori di Strutturalmente contiene un imidazolinone in
tipo 2) e l’elevato legame con le proteine pla- cui un gruppo carbonile agisce come accettore
smatiche (Tabella I) [3-6]. di idrogeni al posto del gruppo idrossimetilico
Losartan rappresenta il prototipo degli anta- di losartan. Esso è escreto in misura predomi-
gonisti dei recettori AT1 altamente selettivi ed è nante attraverso la bile (80%).
stato il primo farmaco della categoria immesso Anche candesartan è un antagonista dei
sul mercato. La concentrazione di losartan che recettori per l’angiotensina II a lunga durata
inibisce il 50% dei legami recettore-angioten- d’azione. Esso è disponibile sottoforma di
sina II (IC50) è pari a 20 nmol/l. Losartan ha un profarmaco, creato per la sua elevata biodispo-
metabolita principale, 10-20 volte più potente nibilità dopo somministrazione orale e la sua
del farmaco immodificato, a cui sono riconduci- rapida e completa conversione nel composto
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) © SEEd Tutti i diritti riservati 71Sartani: differenze, similitudini e costi
attivo. La sua affinità per i recettori AT1 è ri- che prevedeva due somministrazioni al giorno,
sultata circa 80 volte maggiore di quella di lo- nonostante la scheda tecnica indichi la mono-
sartan. Candesartan è eliminato principalmente somministrazione giornaliera. La sua escrezione
attraverso il fegato (circa il 67%). avviene per il 90% per via epatica.
Telmisartan è l’ARB ad azione più lunga Olmesartan medoxomil è un profarmaco
attualmente disponibile sul mercato; il suo tem- rapidamente convertito nel metabolita farmaco-
po di emivita è pari a circa 24 ore. Esso non dà logicamente attivo dalle esterasi della mucosa
origine a metaboliti attivi ed è escreto quasi intestinale e della circolazione portale. La quan-
completamente per via epatica. tità di olmesartan assorbito viene eliminata per
Eprosartan, al contrario, ha un tempo di escrezione renale (circa il 40%) ed epatobiliare
emivita breve rispetto alle altre molecole della (circa il 60%).
classe; per tale ragione molti trial clinici sono I sartani non presentano sostanziali differen-
stati svolti utilizzando uno schema posologico ze per ciò che riguarda le interazioni farmaco-
ARB Farmaco interagente Effetto
Tutti ACE-inibitori Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Alcol Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Aldesleuchina Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Alfa-bloccanti Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Analgesici Aumento del rischio di insufficienza renale quando somministrati con FANS
Antagonismo dell’effetto ipotensivo e aumento del rischio di ipercaliemia con ketorolac
Rischio di insufficienza renale con aspirina in dosi elevate
Tutti Anestetici generali Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Ansiolitici e ipnotici Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Eparina Aumento del rischio di ipercaliemia
Tutti MAO-inibitori Possibile aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Antipertensivi vasodilatatori Aumento dell’effetto ipotensivo con idralazina, minoxidil o nitroprussiato
Tutti Litio Casi rari di aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio; vista la carenza
di dati: monitorare i livelli sierici
Tutti Diuretici risparmiatori di potassio Aumento del rischio di ipercaliemia
o integratori di potassio
Tutti Alprostadil Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Antipsicotici Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Beta-bloccanti Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Bloccanti del neurone adrenergico Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Calcio-antagonisti Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Ciclosporina Aumento del rischio di ipercaliemia
Tutti Clonidina Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Corticosteroidi Antagonismo dell’effetto ipotensivo
Tutti Diazossido Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Epoetina Antagonismo dell’effetto ipotensivo e aumento del rischio di ipercaliemia
Tutti Estrogeni Antagonismo dell’effetto ipotensivo
Tutti Metildopa, levodopa Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Miorilassanti Aumento dell’effetto ipotensivo con baclofene o tizanidina
Tutti Moxisilite (timoxamina) Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Moxonidina Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Nitrati Aumento dell’effetto ipotensivo
Tutti Progestinici Rischio di ipercaliemia con drospirenone
Losartan Rifampicina, fluconazolo Riduzione concentrazione del metabolita attivo
Telmisartan Digossina Aumento concentrazioni plasmatiche di digossina
Tabella II
Principali interazioni farmacologiche dei sartani e loro effetto
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logiche con altri farmaci, eccetto losartan, che con placebo, con farmaci della stessa classe o
presenta un potenziale di interazione legger- di altre classi antipertensive.
mente maggiore (Tabella II) [4,5,7-15]. Nella Tabella III sono riportati i range di ri-
duzione media della pressione arteriosa sistolica
Collocazione terapeutica (PAS) e diastolica (PAD) risultanti da tale ana-
lisi e le corrispondenti percentuali di pazienti
Dopo la scoperta quasi casuale degli
responder (pressione diastolica inferiore a 90
ACE-inibitori e l’espansione del loro campo
mmHg o ridotta di almeno 10 mmHg).
d’impiego, la ricerca si è orientata verso lo studio
I risultati aggregati dell’analisi sono stati
e lo sviluppo di molecole in grado di bloccare il
divisi in tre categorie separate: effetto della mo-
sistema a livello dei recettori dell’angiotensina
noterapia con sartani alla dose fissa di partenza,
II per due ragioni fondamentali: il tentativo di
effetto della monoterapia con titolazione, eletti-
evitare, attraverso un’azione più specifica, gli
va o forzata, dalla dose di partenza alla massima
effetti collaterali dovuti all’inibizione dell’ACE
ed effetto della terapia di associazione alla dose
e di potenziare il blocco del sistema nell’ipotesi
di partenza. In Tabella III sono presentati solo i
accreditata che esista una forma di sintesi
risultati che riguardano la monoterapia.
dell’angiotensina II non ACE dipendente.
La media delle riduzioni della pressione dia-
A metà degli anni Novanta losartan è stato
stolica per le dosi di partenza varia fra 8,2 e 8,9
il primo farmaco della categoria a essere ap-
mmHg; il corrispondente valore per la mono-
provato per il trattamento dell’ipertensione;
terapia con titolazione risulta variabile fra 9,5 e
successivamente vennero immessi sul mercato 10,4 mmHg. Il tasso di risposta medio è risultato
valsartan, candesartan e irbesartan, fino ad ar- di circa il 50% con la dose iniziale raccomandata
rivare alla situazione attuale con sette molecole e aumenta fino al 55% in seguito all’aggiusta-
a disposizione. mento della dose. La titolazione ha dimostrato
una curva dose-risposta relativamente piatta alla
Efficacia clinica comparata luce del modesto incremento nell’effetto pres-
Le differenze farmacocinetiche e farmaco- sorio, rispetto alla dose di partenza.
dinamiche, soprattutto la biodisponibilità orale, I limiti principali di questa metanalisi riguar-
la trasformazione in metaboliti attivi e la diversa dano la scarsità degli studi di confronto diretto
selettività AT1/AT2, sono potenziali cause di dif- (4 su 43), la metodica eterogenea di misurazione
ferenze in termini di efficacia clinica. Il confronto della pressione arteriosa e la mancanza di dati
non è tuttavia immediato in quanto l’interpre- sui sartani di più recente introduzione, quali
tazione dei dati clinici esistenti è confusa dalla telmisartan e olmesartan.
presenza di trial perlopiù di piccole dimensioni, Una metanalisi di più recente pubblicazio-
condotti con metodologie non uniformi e dalla ne ha analizzato 80 trial clinici per un totale di
mancanza di trial head-to-head indipendenti. In 10.818 pazienti [17]. Per essere inclusi nell’ana-
una situazione di questo tipo una via alternativa lisi i trial dovevano valutare l’effetto antiper-
è quella di analizzare i dati disponibili nel loro tensivo di un farmaco in pazienti con iperten-
complesso attraverso le metanalisi pubblicate. sione essenziale da lieve a moderata (sistolica
Per quanto riguarda l’effetto antipertensivo 140-179 mmHg e/o diastolica 90-109 mmHg).
degli ARB, una metanalisi condotta su 43 studi Inoltre, l’effetto riportato si doveva riferire alla
clinici randomizzati [16] ha evidenziato ridu- variazione di pressione rispetto al baseline dopo
zioni pressorie abbastanza simili tra i vari sar- un periodo di trattamento variabile fra le 8 e le
tani. Gli studi coinvolti, per un totale di 11.281 12 settimane.
pazienti, hanno confrontato losartan, valsartan, Le classi terapeutiche considerate sono sta-
irbesartan o candesartan a vari dosaggi, in mo- te quelle comunemente usate per il trattamento
noterapia e in associazione a idroclortiazide, dell’ipertensione in Francia e cioè: diuretici,
PAD (mmHg) PAS (mmHg) Responder (%)
Farmaco
Min Max Min Max Min Max
Valsartan 80 mg -7,1 -13,4 -8,0 -17,2 42 74
Losartan 50 mg -4,0 -11,9 -6,1 -14,6 44 56
Tabella III
Irbesartan 150 mg -7,7 -9,7 -9,1 -12,1 50 60 Range di riduzione
media di PAS e di PAD e
Candesartan 8 mg -8,1 -10,5 -9,9 -14,0 47 47 percentuale di pazienti
responder relativi ai
Losartan 50-100 mg -7,9 -13,2 -8,9 -17,2 50 69 sartani disponibili sul
mercato al momento
Irbesartan 150-300 mg -7,7 -11,7 -12,0 -16,4 49 69 dello svolgimento della
Candesartan 8-16 mg -7,8 -10,3 -10,7 -17,1 47 69 metanalisi di Conlin et al
(2000) [16]
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) © SEEd Tutti i diritti riservati 73Sartani: differenze, similitudini e costi
Riduzione % Riduzione %
Farmaco Dosaggio (mg) N. pazienti
pressione sistolica pressione diastolica
Valsartan 80 544 -12,5 -10,0
Candesartan 8 151 -12,2 -8,9
8-16 749 -14,6 -11,7
16 144 -13,7 -9,0
Irbesartan 150 287 -11,5 -9,8
150-300 563 -14,7 -10,7
300 140 -16,4 -11,7
Losartan 50 569 -14,5 -10,7
50-100 2.310 -12,3 -9,9
100 162 -13,1 -8,6
Tabella IV Olmesartan 20 436 -15,1 -12,2
Riduzione media della
pressione sistolica 40 195 -17,6 -13,1
e diastolica relativa
ai sartani disponibili Telmisartan 40-80 164 -12,5 -10,9
attualmente sul mercato 80 244 -14,0 -9,0
(eccetto eprosartan) [17]
beta-bloccanti, antagonisti dei canali del cal- [18,19], telmisartan [21,28,29], irbesartan [20]
cio, ACE-inibitori e bloccanti dei recettori per ed eprosartan [30] nei confronti di losartan.
l’angiotensina. Per quanto riguarda l’efficacia di olmesartan
In Tabella IV sono riportati i dati relativi emergono risultati contrastanti: in uno studio
ai sartani in commercio, eccetto eprosartan valsartan risulta più efficace di tale farmaco
per il quale non vi sono studi coinvolti nella per quanto riguarda la pressione media diurna,
metanalisi. notturna e delle 24 ore [27], mentre in un altro
Nella Tabella V sono invece presentati gli studio olmesartan si è dimostrato superiore ai
studi di confronto diretto fra sartani. I pazienti competitor con cui è stato confrontato (losartan,
partecipanti presentavano nella maggior parte valsartan e irbesartan) [25]. Nello studio condot-
dei casi ipertensione da lieve a moderata. to da Giles e colleghi [31] olmesartan ha ridotto
Dai dati riportati si può evidenziare una su- la pressione diastolica in posizione seduta in
periorità statisticamente significativa di valsar- misura maggiore rispetto a losartan e in modo
tan nei confronti di losartan [22-24] e di telmi- sovrapponibile a valsartan. In un altro studio,
sartan [22,34] e una superiorità di candesartan olmesartan è risultato più efficace di candesar-
Disegno N. Farmaci confrontati
Durata Risultati
dello studio pazienti e dosaggi/die
Multicentrico, 307 Candesartan 16 mg per 2 8 sett A 8 settimane la riduzione dei livelli pressori è stata
randomizzato in sett e 32 mg per 6 sett maggiore con candesartan, rispetto a losartan
doppio cieco [18] (pO. Zaniolo, S. Iannazzo
Randomizzato, 30 Losartan 50 mg 6 sett (4 di La pressione diastolica media delle 24 ore è risultata
in doppio cieco, trattamento significativamente inferiore con valsartan rispetto a
30 Telmisartan 40 mg
cross-over [22] e 2 di losartan o telmisartan (P < 0,001)
30 Valsartan 80 mg wash out)
Randomizzato, in 40 Valsartan 80 mg 6 sett (4 di Le pressioni medie diastolica e sistolica delle 24
aperto, cross-over trattamento ore, diurna e notturna sono risultate inferiori con
[23] 40 Losartan 50 mg e 2 di valsartan (pSartani: differenze, similitudini e costi
tan dopo 1, 2 e 8 settimane di trattamento [33]. cidenza di nuovi casi di diabete (25% circa).
Probabilmente la causa di tali differenze è da Questa riduzione è stata però in parte correlata
attribuire ai diversi dosaggi con cui sono stati agli effetti metabolici dei beta-bloccanti come
somministrati i farmaci nei diversi trial. l’atenololo, che possono incrementare la glice-
Irbesartan ha dimostrato una maggiore ri- mia a digiuno e l’emoglobina glicata (HbA1c)
duzione della pressione diastolica e sistolica quando vengono utilizzati in associazione ai
rispetto a valsartan [32]. diuretici in pazienti affetti da diabete. All’in-
Alcuni studi [23,27] hanno indicato un rap- terno della classe dei beta-bloccanti, esistono
porto valle-picco maggiore per valsartan rispet- molecole in grado di migliorare il dismetaboli-
to a losartan o a olmesartan; questo parametro smo glucidico, quali per esempio il carvedilolo;
è stato proposto dalla Food and Drug Admini- per tale ragione l’estrapolazione dei risultati del
stration (FDA) per valutare l’omogeneità del- LIFE a tutta la classe dei beta-bloccanti deve
l’effetto di un farmaco nelle 24 ore e si ottiene essere valutata con cautela.
calcolando il rapporto tra la riduzione della Lo studio SCOPE ha invece confrontato
pressione arteriosa alla ventiquattresima ora di
l’effetto sul rischio cardiovascolare di candesar-
assunzione del farmaco (valle) e la riduzione
tan e di placebo (con aggiunta di terapia antiper-
della pressione arteriosa al massimo effetto del
tensiva al bisogno) in pazienti anziani ipertesi
farmaco (picco) che si verifica nelle prime ore
[37]. Candesartan si è dimostrato più efficace
di assunzione. Un alto rapporto valle-picco (il
di placebo solo nella riduzione dell’incidenza
più vicino possibile ad 1) è indice di un effetto
di ictus, mentre la mortalità cardiovascolare e
duraturo e omogeneo del farmaco.
Dopo la loro immissione in commercio con l’infarto miocardico sono risultati simili nei
l’indicazione per il trattamento dell’ipertensio- due gruppi.
ne, l’efficacia antipertensiva dei sartani è stata Infine lo studio ONTARGET, di recente
indagata anche su endpoint più robusti rispetto pubblicazione, ha confrontato l’efficacia car-
alla semplice riduzione pressoria, e cioè in ter- dioprotettiva di telmisartan e ramipril sommi-
mini di cardioprotezione. nistrati singolarmente o in associazione. Il trial
Quattro grandi trial sono stati condotti in ha dimostrato risultati equivalenti per i due
questo senso, il VALUE [5,35], il LIFE [36], lo farmaci in pazienti con vasculopatia e diabete
SCOPE [37] e l’ONTARGET [38], pubblicati ad alto rischio senza scompenso cardiaco; tut-
rispettivamente nel 2004, nel 2002, nel 2003 e tavia la combinazione dei due farmaci sembra
nel 2008 (Tabella VI). essere associata ad un aumento di incidenza
Lo studio VALUE è stato disegnato per degli eventi avversi a cui non è associato alcun
valutare l’ipotesi che, per riduzioni pressorie beneficio aggiuntivo [38].
comparabili, valsartan sarebbe stato in grado di Il confronto fra telmisartan e placebo in
ridurre morbilità e mortalità cardiache in misura pazienti intolleranti agli ACE-inibitori sarà
maggiore rispetto ad amlodipina [5,35]. Al ter- oggetto dello studio TRASCEND (Telmisartan
mine dello studio il trattamento con amlodipina Randomized AssessmeNt Study Disease), per il
ha determinato una riduzione pressoria signifi- quale sono stati reclutati 5.926 pazienti e i cui
cativamente maggiore rispetto a valsartan che risultati sono attesi per l’anno 2008 [39].
non si è però tradotto in una differenza in termini
di morbilità e mortalità cardiache. Fra i pazienti Espansione del campo d’impiego
trattati con valsartan è stata invece rilevata una dei sartani: trattamento
riduzione del 23% dell’incidenza di nuovi casi dello scompenso cardiaco
di diabete, rispetto ad amlodipina.
Oltre all’effetto cardioprotettivo in pazienti
Due analisi post-hoc eseguite sulle coppie
ipertesi, l’attenzione della ricerca è stata focaliz-
di pazienti con eguali riduzioni pressorie (oltre
zata, negli anni immediatamente successivi al-
10.000 pazienti) e sui pazienti rimasti in mo-
l’immissione in commercio dei primi sartani, sul
noterapia per tutta la durata dello studio (oltre
7.000) hanno evidenziato una riduzione signi- trattamento dello scompenso cardiaco con ARB.
ficativa dell’incidenza di insufficienza cardiaca I grandi trial condotti in questo ambito sono stati
nel gruppo in trattamento con valsartan [8,35]. concepiti al fine di valutare se l’aggiunta di un
Inoltre, in disaccordo con i risultati dell’analisi sartano al trattamento standard avrebbe potuto
principale che presentavano un eccesso di casi indurre ulteriori benefici, in termini di morta-
di infarto del miocardio nel gruppo trattato con lità e morbilità cardiovascolare, soprattutto in
il sartano, rispetto al gruppo ricevente amlo- alternativa e in aggiunta agli ACE-inibitori,
dipina, non è stata evidenziata una differenza considerati la classe terapeutica di prima scelta
statisticamente significativa. per lo scompenso cardiaco,.
Nello studio LIFE è stato confrontato l’ef- A tal fine sono stati implementati gli studi
fetto su morbilità e mortalità cardiovascolare di ELITE I e II, Val-HeFT e CHARM svolti rispet-
losartan vs atenololo [36]. tivamente su losartan, valsartan e candesartan.
Analogamente allo studio VALUE, anche Le caratteristiche e i principali risultati di questi
nel LIFE il sartano ha indotto una minore in- trial sono riassunti in Tabella VI.
76 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2)O. Zaniolo, S. Iannazzo
Il programma ELITE ha confrontato diretta- L’aggiunta di candesartan al trattamento
mente un ARB, losartan, con un ACE-inibitore, standard ha determinato una riduzione signifi-
captopril. I pazienti arruolati nel primo studio cativa, rispetto a placebo, della mortalità car-
all’interno di questo programma, l’ELITE I diaca e delle ospedalizzazioni per scompenso
[40], erano pazienti con età maggiore di 65 anni cardiaco sia nei pazienti CHARM-Added sia
e affetti da insufficienza cardiaca. I farmaci non nei pazienti CHARM-Alternative. Il ramo
si sono differenziati in termini di frequenza di CHARM-Preserved non ha evidenziato una ri-
comparsa di insufficienza renale, che costituiva duzione significativa delle ospedalizzazioni per
l’endpoint primario del trial; tuttavia losartan scompenso con candesartan, mentre nessuna
ha mostrato un tasso di mortalità per qualsiasi differenza è stata rilevata in termini di mortalità
causa significativamente inferiore a captopril cardiovascolare.
(4,8 vs 8,7% rispettivamente; p = 0,035). Questo In seguito ai risultati positivi emersi dal
notevole risultato non è però stato confermato Val-HeFT e dal CHARM, valsartan e cande-
dallo studio successivo, l’ELITE II [41], in cui sartan hanno ottenuto l’indicazione nel tratta-
per la stessa tipologia di paziente, che differiva mento dell’insufficienza cardiaca sintomatica,
solo per limite d’età inferiore (>60 anni), non quando non possono essere utilizzati ACE-ini-
sono emerse differenze significative tra i due bitori o come terapia aggiuntiva a questi ultimi;
gruppi in termini di mortalità totale. Anche il per valsartan l’utilizzo in aggiunta ad ACE-ini-
tasso di morte improvvisa, di arresto cardiaco bitore è tuttavia raccomandato solo in caso di
e di ospedalizzazione sono risultati simili nei non utilizzo di beta-bloccanti.
due gruppi. Anche losartan ha ottenuto l’indicazione per
Lo studio Val-HeFT [42] ha invece indagato lo scompenso cardiaco, nonostante i dati otte-
l’efficacia di valsartan rispetto a placebo, som- nuti nello studio ELITE II non siano risultati
ministrati in aggiunta alla terapia considerata favorevoli; il suo utilizzo è raccomandato solo
ottimale dal medico curante dei partecipanti, in caso di pazienti intolleranti o controindicati
inclusi ACE-inibitori e beta-bloccanti. Pur non agli ACE-inibitori, mentre non è previsto l’uso
influenzando la mortalità totale, il farmaco in associazione.
ha dimostrato di ridurre il rischio di endpoint I dati positivi emersi da questi vasti studi
combinato (mortalità e morbilità cardiovasco- hanno indotto l’inclusione dei sartani fra i trat-
lare). La differenza è stata attribuita soprattut- tamenti raccomandati dalle più recenti linee gui-
to a una riduzione statisticamente significativa da per la cura dei pazienti affetti da scompenso
delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco cardiaco cronico [10,47,48].
indotta dal sartano.
Considerato lo scopo ultimo di questi trial Ulteriori campi di applicazione
risulta di particolare interesse l’analisi per della terapia con ARB
sottogruppi svolta in funzione del trattamento Nel 2005 l’FDA ha ampliato le indicazioni
standard assunto dai pazienti. Fra i soggetti per valsartan approvandone l’impiego finalizza-
riceventi sia gli ACE-inibitori sia i beta-bloccanti, to alla riduzione della morte per cause cardiova-
valsartan è risultato associato a un trend positivo scolari nei pazienti con insufficienza ventrico-
nell’aumento della mortalità e dell’endpoint lare sinistra dopo infarto miocardico.
combinato; al contrario fra i 366 pazienti non La decisione dell’FDA di concedere la nuo-
riceventi ACE-inibitori, indipendentemente dal va indicazione, seguita recentemente dall’AIFA,
trattamento con beta-bloccante, valsartan ha è stata presa sulla base dei risultati dello studio
diminuito significativamente la frequenza di VALIANT [49] che ha confrontato valsartan
entrambi gli endpoint (17,3 vs 27,1% p = 0,017 con captopril e con la combinazione dei due
per la mortalità; 24,9 vs 42,5% p < 0,001 per farmaci in soggetti con infarto miocardico acuto
l’endpoint combinato). (avuto nel periodo antecedente 12 ore-10 gior-
Anche lo studio CHARM ha contribuito ni) complicato da segni clinici e/o radiologici di
a chiarire il ruolo dei sartani nel trattamen- disfunzione ventricolare (Tabella VI).
to dello scompenso cardiaco, in alternativa o In questo trial la mortalità per qualsiasi
in aggiunta agli ACE-inibitori. Il programma causa è risultata simile tra i tre gruppi di tratta-
[43] ha infatti confrontato candesartan e pla- mento; lo stesso risultato è emerso per la mor-
cebo in pazienti già in trattamento stabile con talità per cause cardiovascolari e per l’endpoint
ACE-inibitori (ramo CHARM-Added [44]) e composito (morte cardiovascolare, recidiva di
in pazienti intolleranti ad ACE-inibitori (ramo infarto miocardico acuto e/o ospedalizzazione
CHARM-Alternative [45]). Un altro ramo del per scompenso cardiaco).
programma (CHARM-Preserved [46]) è inve- Gli autori dello studio hanno condotto una
ce stato condotto su pazienti con frazione di serie di analisi per testare la non inferiorità del
eiezione superiore al 40% (a differenza degli sartano rispetto all’ACE-inibitore: valsartan è
altri due rami in cui la frazione di eiezione era risultato non inferiore a captopril in monote-
pari o inferiore al 40%) indipendentemente dal rapia sia nell’analisi per protocol sia in quella
trattamento standard ricevuto. intent-to-treat.
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) © SEEd Tutti i diritti riservati 77Sartani: differenze, similitudini e costi
Un altro grande trial con criteri di inclusione mente, di 150 mg/die e 300 mg/die di irbesar-
simili al VALIANT è lo studio OPTIMAAL [50] tan rispetto a placebo [52]. In seguito a questi
in cui i pazienti arruolati sono stati randomizzati risultati, irbesartan ha ottenuto l’indicazione
a ricevere losartan o captopril. Dallo studio non per il trattamento della malattia renale nei pa-
sono emerse differenze statisticamente signifi- zienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2. In
cative fra i due gruppi in termini di mortalità per generale, in caso di alto rischio di nefropatia, il
qualsiasi causa, incidenza di reinfarto, rivasco- trattamento con ARB rappresenta la prima scelta
larizzazione e ospedalizzazione. in associazione col diuretico [1].
Nel complesso lo studio OPTIMAAL non
ha fornito risultati così robusti da dimostrare Tollerabilità
la non inferiorità di losartan nei confronti di Uno dei punti di forza dell’intera classe
captopril; la causa di questo insuccesso viene degli ARB è rappresentato dal buon profilo di
generalmente attribuita al dosaggio troppo bas- tollerabilità; a differenza degli ACE-inibitori,
so di losartan. infatti, essi non inibiscono il catabolismo della
Attualmente, quindi, valsartan è l’unico fra i bradichinina e di altre chinine e pertanto non
sartani ad avere in scheda tecnica l’indicazione causano alcuni effetti, come la tosse secca per-
per il trattamento dei pazienti nel post-infarto. sistente, che spesso complicano la terapia con
In pazienti affetti da diabete l’angiotensi- ACE-inibitori.
na II sembra giocare un ruolo centrale nella Nelle sperimentazioni cliniche controllate
progressione del danno renale, non solo per il in pazienti ipertesi l’incidenza complessiva di
suo effetto emodinamico, ma anche attraver- eventi avversi fra i pazienti trattati con sartani
so meccanismi non-emodinamici, inclusa la era sovrapponibile a quella riscontrata con il
stimolazione di fattori di crescita e citochine placebo.
[51]. L’angiotensina contribuisce allo svilup- Gli effetti indesiderati di norma sono lievi:
po di ipertensione glomerulare e di alterazioni può comparire ipotensione sintomatica (con
delle proprietà filtranti della membrana basale un’incidenza compresa fra 1/1000 e 1/100 per
del glomerulo che possono indurre proteinuria. valsartan, fra 1/10 e 1/100 per candesartan, fra
Gli antagonisti dell’angiotensina sembrerebbero 1/10.000 a 1/1000 per olmesartan e inferiore
quindi indurre, oltre ai ben noti effetti sulla pres- a 1/10.000 per eprosartan) e ipercaliemia (con
sione arteriosa, anche renoprotezione, in parte un’incidenza compresa fra 1/1000 e 1/100 per
dovuta a modificazioni emodinamiche e in parte valsartan ed eprosartan, fra 1/10 e 1/100 per
mediata dal blocco di tali meccanismi. candesartan, fra 1/10.000 a 1/1000 per olme-
Nello studio IRMA-II è stato rilevato un sartan e pari a circa l’1,5% per losartan [4-7,11-
hazard ratio per la nefropatia diabetica di 0,61 15]). Raramente sono stati riscontrati casi di
e di 0,30l in seguito ad assunzione, rispettiva- angioedema.
Studio
Criteri di inclusione Farmaci testati Dose media Follow-up Risultati principali
e N. pz
VALUE Pz con almeno 50 anni Valsartan vs 149,3 mg/die 4,2 anni Maggiore riduzione pressoria per
[5,35] con ipertensione trattata amlodipina, per valsartan (media) amlodipina vs valsartan. No differenze
o non trattata e profilo di titolati in base al e 8,2 mg/die statisticamente significative in termini di
15.245 pz rischio cardiovascolare raggiungimento per amlodipina morbilità e mortalità cardiache. Incidenza
elevato del target (mediana) di diabete inferiore del 23% nel gruppo
pressorio di valsartan
140/90 mmHg
LIFE Pz con ipertensione Losartan vs 64 mg/die per 4,8 anni La riduzione del rischio combinato di infarto,
[36] arteriosa essenziale atenololo losartan (media) ictus e decesso per cause cardiovascolari
e con ipertrofia risulta superiore del 13% con losartan vs
9.193 pz ventricolare sinistra atenololo. Maggiore riduzione del rischio di
ictus del 25% vs atenololo
SCOPE Pz anziani (70-89 anni) Candesartan vs 11,6 mg/die 44,6 mesi Riduzione del rischio di primo evento
[37] con pressione sistolica placebo (con (media) cardiovascolare del 10,9% con candesartan
compresa fra 160-179 altra terapia vs placebo (differenza non significativa).
4.964 pz mmHg e/o pressione antipertensiva al Candesartan ha ridotto del 27,8% la
diastolica compresa bisogno) comparsa di ictus non fatale e del
fra 90-99 mmHg e 23,6% la comparsa di ictus in generale.
punteggio MMSE Incidenza di infarto del miocardio, mortalità
maggiore o uguale a 24 cardiovascolare e punteggio MMSE simile
fra i due gruppi
78 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2)O. Zaniolo, S. Iannazzo
ONTARGET Pz con vasculopatia e Telmisartan 10 mg per 56 mesi L’outcome primario composito (morte per
[38] diabete ad alto rischio, vs ramipril vs ramipril e (mediana) cause cardiovascolari, infarto del miocardio,
senza scompenso associazione dei 80 mg per ictus o ricovero per scompenso cardiaco)
25.620 pz cardiaco 2 farmaci telmisartan in si è verificato nel 16,5% dei casi nel gruppo
monoterapia trattato con ramipril, nel 16,7% dei casi nel
(dose target) gruppo trattato con telmisartan e nel 16,3%
dei casi nel gruppo trattato con i 2 farmaci
(differenze non significative)
ELITE I Pazienti con età > 65 Losartan vs 43 mg/die 48 L’incidenza di disfunzione renale persistente
[40] anni non pretrattati captopril per losartan e settimane è risultata simile nei due gruppi; i decessi
con ACE-inibitori con 123 mg/die per (durata per qualsiasi causa o le ospedalizzazioni
722 pz scompenso cardiaco captopril studio) per scompenso cardiaco sono state pari
di classe NYHA II-IV e a 9,4% nel gruppo trattato con losartan e
frazione di eiezione pari 13,2% nel gruppo trattato con captopril
o inferiore al 40% (p=0,075)
ELITE II Pazienti con età > 60 Losartan vs 44 mg per 1,5 anni I decessi per qualsiasi causa sono risultati
[41] anni non pretrattati captopril losartan (mediana) pari al 17,7% nel gruppo losartan e al 15,9%
con ACE-inibitori o con nel gruppo captopril (p=0,16); il tasso di
3.152 pz ARB, con scompenso morte improvvisa, di arresto cardiaco o di
cardiaco di classe ospedalizzazione sono risultati simili nei due
NYHA II-IV e frazione di gruppi
eiezione pari o inferiore
al 40%
Val-HeFT Scompenso cardiaco Valsartan vs 254 mg/die 23 mesi Mortalità totale simile nei due gruppi;
[42] classi NYHA II-IV con placebo (in (media) valsartan riduce del 13,2% (p=0,009)
disfunzione ventricolare aggiunta alla l’endpoint combinato di mortalità e di
5.010 pz sinistra con frazione di terapia standard) morbilità (arresto cardiaco con rianimazione,
eiezione inferiore al 40% ospedalizzazione per scompenso cardiaco
o somministrazione di farmaci inotropici o
vasodilatatori iv per almeno 4 h)
CHARM- Pz con scompenso Candesartan Fra i pz in 41 mesi L’outcome primario (decessi per cause
Added cardiaco classi NYHA vs placebo (in trattamento (mediana) cardiovascolari o ricovero ospedaliero
[44] II-IV con disfunzione aggiunta ad a 6 mesi: per CHF) si è verificato nel 38% dei pz
ventricolare sinistra con ACE-inibitore a 24 mg trattati con candesartan e nel 42% dei pz
2.548 pz frazione di eiezione dosaggio stabile placebo (p=0,011); il numero di decessi
pari o inferiore al 40% e da almeno 30 per qualsiasi causa non è risultato
trattati con ACE-inibitori giorni) significativamente diverso nei due gruppi
CHARM- Pz con scompenso Candesartan vs Fra i pz in 33,7 mesi L’outcome primario si è verificato nel 33%
Alternative cardiaco classi NYHA placebo trattamento (mediana) dei pz trattati con candesartan e nel 40%
[45] II-IV con disfunzione a 6 mesi: dei pz placebo (p=0,0004); il numero di
ventricolare sinistra con 23 mg decessi per qualsiasi causa non è risultato
2.028 pz frazione di eiezione significativamente diverso nei due gruppi
pari o inferiore al 40% e
intolleranti agli
ACE-inibitori
CHARM - Pz con scompenso Candesartan vs Fra i pz in 36,6 mesi L’outcome primario si è verificato nel 22%
Preserved cardiaco classi NYHA placebo trattamento (mediana) dei pz trattati con candesartan e nel 24%
[46] II-IV con disfunzione a 6 mesi: dei pz placebo (p=0,118); il numero di
ventricolare sinistra con 25 mg decessi per qualsiasi causa è risultato
3.023 pz frazione di eiezione simile nei due gruppi
superiore al 40%
VALIANT Pz con recente infarto Valsartan vs Fra i pz in 25 mesi La mortalità per qualsiasi causa, la mortalità
[49] miocardico acuto captopril vs trattamento (media) cardiovascolare e l’endpoint composito
(12 ore-10 giorni) associazione dei a 1 anno: (morte cardiovascolare, recidiva di infarto
14.703 pz con segni clinici 2 farmaci 247 mg per miocardico acuto e/o ospedalizzazione per
e/o radiologici di valsartan e scompenso cardiaco) sono risultati simili nei
disfunzione ventricolare 117 mg per tre gruppi. Le ospedalizzazioni per infarto o
captopril in per scompenso sono risultate pari a 18,7%
monoterapia con valsartan, 17,1% con l’associazione
e 19,3% con captopril (differenze non
significative)
OPTIMAAL Pz con recente infarto Losartan vs 50 mg/die 2,7 anni Tasso di mortalità per ogni causa 18% con
[50] miocardico acuto e con captopril per losartan (medio) losartan e 16,4% con captopril (differenza
disfunzione ventricolare non significativa)
5.477 pz
Tabella VI
Caratteristiche e risultati dei grandi trial svolti su ARB
MMSE = Mini Mental State Examination
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) © SEEd Tutti i diritti riservati 79Sartani: differenze, similitudini e costi
Frequenza di comparsa (%)
Effetto Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan
(n= 1.075) (n= 1.075) (n= 1.075) (n= 1.075) (n= 1.075) (n= 1.075) (n= 1.075)
Sistema nervoso centrale
Vertigini 3,5 - - 4 - - 3
Affaticamento - 2 4 - - 2 -
Sistema gastrointestinale
Diarrea 2,4 - 3 - 3 - -
Dispepsia 1,3 - 2 - - - -
Dolore addominale - 2 - - - 2 -
Apparato muscoloscheletrico
Artralgia - - - - - 2 -
Dolore - - - 3 1-3 - -
Sistema respiratorio
Infezioni alte vie aeree 7,9 - 9 6 7 8 -
Tosse 3,4 - 2,8 - - 4 -
Sinusite - - - - 3 - -
Infezioni virali - 3 - - - 2 -
Tabella VII
Reazioni avverse degli inibitori del recettore dell’angiotensina II [5,6]
Per quanto riguarda l’abbandono della tera- Implicazioni economiche
pia, nello studio Val-HeFT, il 9,9% dei pazienti Trattando in generale gli aspetti economici
riceventi il sartano ha interrotto il trattamento a di una terapia, in particolare di quella antiperten-
causa della comparsa di eventi avversi rispetto siva, è necessario considerare sia la componente
al 7,2% nel gruppo placebo [42]; nel CHARM di costo direttamente legata ai farmaci impiegati
l’interruzione definitiva del trattamento a causa sia il costo delle risorse consumate nella cura e
dell’insorgenza di eventi avversi è risultato del nella gestione delle patologie conseguenti alla
21,0% nel gruppo trattato con candesartan e del sindrome ipertensiva.
16,7% nel gruppo placebo [43].
Infatti, se l’attenzione si concentra tout court
Nel confronto con ACE-inibitore invece il
sul costo della terapia (che è peraltro di poche
trattamento con ARB ha indotto con minor fre-
centinaia di euro all’anno) si corre il rischio di
quenza l’abbandono della terapia (12% vs 21%
discutere di differenze relative a poche decine di
nello studio ELITE I [40] e 15,3% vs 16,8%
euro, perdendo di vista le conseguenze econo-
nello studio VALIANT [49]).
micamente ben più costose e impattanti (anche
Dal confronto fra valsartan e captopril [49]
dal punto di vista sociale) relative alle compli-
è emerso che la necessità di ridurre la dose o
l’abbandono della terapia per cause renali sono canze dell’ipertensione arteriosa.
più frequenti in seguito a terapia con valsartan, La morbilità cardiaca, il post-infarto, lo
mentre effetti come tosse, disturbi del gusto e scompenso cardiaco sono alcune delle condi-
rash sono più comuni fra i pazienti riceventi zioni morbose associabili a una mancata pre-
captopril. In entrambi i gruppi sono stati venzione e a un insufficiente controllo pressorio
riscontrati rari casi di angioedema. che, unitamente per esempio alle conseguenze
Nello studio LIFE losartan è risultato meglio renali, possono dare esito a costi economici
tollerato di atenololo [36]. particolarmente onerosi.
La frequenza di comparsa degli eventi av- Tra i costi di un evento coronarico acuto,
versi non sembra essere correlata alla dose o alla considerando per esempio l’ammontare dei
durata del trattamento, né sono state individuate DRG erogati dalle Regioni a finanziamento
associazioni con il sesso, l’età o la razza. delle attività di ricovero delle strutture ospe-
Gli eventi avversi più comunemente ripor- daliere, vanno annoverati quelli associabili al-
tati nelle sperimentazioni cliniche in pazienti l’angioplastica primaria (€ 9.500 - DRG 516) o
ipertesi, indipendentemente dalla loro associa- al posizionamento di uno stent (€ 7.800 - DRG
zione causale con la terapia, sono presentati in 517) fino a un by-pass di urgenza (€ 17.150 -
Tabella VII. DRG 106) [53].
80 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2)O. Zaniolo, S. Iannazzo
Per la gestione in acuto di ogni evento si Costi di terapia con sartani
spendono nel complesso fino a € 8.014 [54] In termini economici è possibile, in prima
e poco meno di € 5.000 all’anno per i costi di battuta, effettuare un confronto del costo dei vari
follow-up [55]. sartani in commercio calcolando in modo molto
Non particolarmente diversi sono i costi semplice il costo di terapia giornaliero (DTC -
ascrivibili alla gestione dello scompenso car- Daily Treatment Cost), a partire dal prezzo al
diaco, al quale è possibile associare conseguen- pubblico di ogni confezione e dividendolo per le
ze economiche che superano i € 25.000 (DRG unità posologiche in essa contenute (ipotizzando
514) per l’impianto di un defibrillatore e che il consumo di una compressa al giorno).
comunque si attestano intorno ai € 3.000 (DRG Per ciascuno dei sartani in commercio,
127) per ogni ricovero, nonché a quasi € 6.000 in relazione al contenuto posologico di ogni
all’anno per la gestione ordinaria di un soggetto confezione, si ottengono DTC che vanno da €
affetto da tale condizione patologica [55]. 0,48 (telmisartan 20 mg) a € 1,19 (candesartan
Una spesa analoga si stima anche nel caso 32 mg) (Figura 2) [57].
di ictus, con € 3.900 per un ricovero (DRG 14), Sulla base di questo semplice confronto,
€ 5.500 per la gestione complessiva di un evento affermare quale sia il sartano più convenien-
in acuto e €3.500 in media per ogni anno suc- te sotto il profilo meramente economico è al-
cessivo [55]. quanto difficile dal momento che il costo per
L’insufficienza renale può rendere necessa- unità dei diversi principi attivi si distribuisce in
rio il ricorso alla dialisi, con ricoveri che com- modo variegato. Per dare una misura più reale
portano una spesa superiore ai € 2.000 (DRG del costo giornaliero è opportuno calcolare il
317) e una spesa media annuale per trattamenti costo medio ponderato per le quote di mercato
dialitici di € 2.600 a paziente [56] fino ad arri- (QdM) detenute da ogni confezione [58]. La
vare, negli stadi più avanzati, alla necessità di Tabella VIII riporta per ogni sartano i diversi
un trapianto di rene che comporta un impatto dosaggi disponibili, i relativi DTC e le QdM
economico superiore ai € 40.000 per caso (DRG relative a volumi.
302) [53]. Queste informazioni sono necessarie e indi-
A fronte di tutto ciò, la spesa media per un spensabili per poter effettuare una ponderazione
anno di terapia antipertensiva con un sartano si dei costi associati alle diverse posologie e op-
aggira intorno ai € 330. zioni terapeutiche, permettendo così di deter-
Le caratteristiche cliniche, di tollerabilità e minare il costo d’uso di ogni singola molecola
di efficacia nelle diverse indicazioni e la capa- nel suo complesso.
cità di una classe terapeutica, o di una singola Secondo questo approccio il “costo d’uso”
molecola, di prevenire specifiche conseguenze di un sartano (costo medio ponderato) deriva dai
patologiche dovrebbero essere i primi criteri per singoli DTC e da quanto questi pesino relativa-
la valutazione e la scelta di una terapia. Quando mente alla ripartizione del mercato complessivo
gli effetti di diverse molecole risultano sovrap- di quel determinato farmaco.
ponibili, la componente economica può e deve Effettuando questo calcolo per tutti i sartani
rivestire un ruolo fondamentale nelle scelte di è possibile metterli a confronto sulla base del
decisori e prescrittori. loro costo d’uso, ovvero sulla base di come si
1,4
1,2
1
0,8
Euro
0,6
0,4
0,2
0
g
mg
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
mg
mg
g
g
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0m
0m
0m
0m
8m
0m
0m
0m
m
0m
0m
0m
0m
,5
16
0
60
32
n2
n4
n1
60
n4
15
n8
n2
n4
n5
n8
30
2
an
n1
n1
an
an
an
an
an
art
rta
rta
rta
rta
rta
rta
rta
rta
rta
art
art
rta
rta
art
art
art
es
isa
lsa
sa
isa
lsa
sa
sa
sa
isa
Figura 2
es
es
lsa
sa
me
me
me
Lo
nd
ros
es
es
lm
lm
lm
Va
Va
nd
nd
Va
Lo
Costi per unità
Irb
Irb
Ca
Te
Te
Te
Ol
Ol
Ol
Ep
Ca
Ca
posologica dei sartani in
commercio
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) © SEEd Tutti i diritti riservati 81Sartani: differenze, similitudini e costi
Dosi basse Dosi medie Dosi alte
Dose Prezzo per QdM Dose Prezzo per QdM Dose Prezzo per QdM
Farmaco
(mg) unità (€) (%) (mg) unità (€) (%) (mg) unità (€) (%)
Valsartan 80 mg 0,79 44,9 160 mg 0,99 55,1
Candesartan 8 mg 0,72 20,1 16 mg 0,94 76,3 32 mg 1,19 3,6
Telmisartan 20 mg 0,48 1,4 40 mg 0,78 17,5 80 mg 1,05 81,1
Losartan 12,5 mg 0,52 5,0 50 mg 0,96 95,0
Irbesartan 150 mg 0,78 49,4 300 mg 1,05 50,6
Olmesartan 10 mg 0,68 19,1 20 mg 0,95 78,0 40 mg 0,95 2,9
Eprosartan 600 mg 0,70 100,0
Tabella VIII
Dosaggi, costi giornalieri e quote di mercato (QdM) dei sartani disponibili attualmente in Italia [57,58]
sviluppa nella realtà il mercato di ogni singola Da ciò deriva che l’eventuale impiego di
molecola, espressione indiretta dell’ampiezza valsartan in tutti i pazienti attualmente in terapia
dell’offerta terapeutica, dell’efficacia, della tol- con un sartano qualsiasi (ipotizzando costante
lerabilità e, ovviamente, del prezzo. In questo il costo d’uso di € 0,896/die), porterebbe a un
modo è però possibile valutare anche quale sia risparmio nazionale del 2%.
la spesa differenziale che deriva dall’uso di altri
sartani rispetto a valsartan. Costi di terapia ponderati per l’efficacia
L’analisi più esaustiva è però quella che Le analisi condotte finora, relative alla valu-
accorpa i volumi complessivi di una molecola, tazione di un puro costo di terapia, non tengo-
indipendentemente dal fatto che si tratti di mo- no però in alcun conto l’efficacia delle diverse
nocomponente o combinato, poiché questo dato molecole. Per tutti i sartani disponibili l’uso
descrive compiutamente le modalità di utilizzo corretto prevede che la terapia sia altamente
e l’offerta terapeutica nel suo complesso. individualizzata per ogni paziente e la dose sia
Per l’intera classe terapeutica dei sartani il titolata in modo da avvicinarsi il più possibile al
mix di prescrizione dei vari dosaggi delle sin- target; questo approccio terapeutico può rendere
gole molecole, moltiplicato per i rispettivi DTC, complessa la differenziazione degli ARB in ter-
porta a un costo medio ponderato nazionale pari mini di efficacia, soprattutto in ambito di effetto
a € 0,918/die (Tabella IX). antipertensivo. Seppure in maniera indicativa, il
Eprosartan è la molecola con costo medio confronto dei costi delle diverse molecole in re-
ponderato inferiore (€ 0,695) seguita da val- lazione alla loro efficacia può essere svolto indi-
sartan. Seguendo questo approccio valsartan viduando dei range simili di efficacia (riduzione
(€ 0,896) presenta un costo inferiore a quello della pressione diastolica e sistolica) impostando
medio nazionale (-2 centesimi di euro). Rispet- cioè un’analisi di minimizzazione dei costi.
to a telmisartan e losartan, questo differenziale Una possibilità in questo senso ci è fornita
ammonta rispettivamente a circa 10 e 4 cente- dai risultati emersi dalla metanalisi, precedente-
simi di euro. mente illustrata, condotta da Baguet e colleghi
[17]. Fra i dati riportati da Baguet sono state in-
dividuate le dosi dei diversi bloccanti dei recet-
Costo giornaliero QdM per tori per l’angiotensina in grado di dare riduzioni
Farmaco
ponderato (€) molecola (%) pressorie medie sovrapponibili e, sulla base di
Telmisartan 0,994 11,9 tali dosaggi, sono stati calcolati i costi giorna-
lieri (Tabella X). Come si evince dalla Tabella
Losartan 0,942 18,0 X, valsartan rappresenta uno dei farmaci meno
Irbesartan 0,917 19,9 costosi fra quelli che presentano range simili
di effetto. Fra i farmaci che danno riduzioni
Candesartan 0,901 13,5
pressorie maggiori, olmesartan rappresenta la
Olmesartan 0,897 14,5 molecola meno costosa.
L’assenza di dati riferiti a eprosartan e la
Valsartan 0,896 20,4
mancata valorizzazione degli schemi posologici
Eprosartan 0,695 1,9 che prevedevano la dose-titration costituiscono
però evidenti limiti all’interpretazione di tali ri-
Costo medio terapia con sartani 0,918
sultati. Inoltre, gli outcome clinici riportati dalla
Tabella IX metanalisi erano riferiti a un periodo di 8-12
Costo d’uso dei sartani settimane; la decisione di confrontare il costo
QdM = quota di mercato giornaliero o mensile delle diverse molecole si
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