Concept paper sul Progetto inibitori di PCSK9: CardioInfo
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I supplementi di Politiche sanitarie Concept paper sul Progetto inibitori di PCSK9: accesso e sostenibilità Introduzione 1 Linee guida e raccomandazioni per il trattamento delle iperlipidemie nel contesto italiano 2 Gli studi di outcome sugli eventi cardiovascolari e sulla mortalità 7 Epidemiologia delle dislipidemie e pazienti attesi a livello delle singole Regioni 13 I criteri di arruolamento e di follow-up dei Registri AIFA 16 I modelli organizzativi e i centri selezionati dalle Regioni per la prescrizione degli iPCSK9 17 Report Reald World Evidence sulla sindrome coronarica acuta: indicatori di prevalenza, di trattamento e di appropriatezza 20 Verifica dei criteri di accesso e delle variabili incidenti sul trattamento con gli inibitori di PCSK9 nelle varie Regioni 24 Conclusioni collegiali 36
I supplementi di Politiche sanitarie Il team della Fondazione ReS Nello Martini Aldo Pietro Maggioni Maurizio Marangolo Antonella Pedrini Carlo Piccinni Silvia Calabria Giulia Ronconi Letizia Dondi info@fondazioneres.it Il ‘Progetto di studio sugli inibitori di PCSK9: accesso e sostenibilità’ è stato promosso e condotto dalla Fondazione Ricerca e Salute nell’ambito delle proprie attività di ricerca su variabilità e disuguaglianze di assistenza sanitaria a livello regionale. Il progetto è stato realizzato grazie al contributo non condizionante di Amgen S.r.l.
Concept paper Introduzione
sul Progetto
Nello Martini
inibitori di PCSK9:
Tra le condizioni che influenzano l’accesso ai
farmaci per i pazienti, alcune variabili rile-
vanti sono rappresentate dai differenti asset-
accesso ti organizzativi delle Regioni e dalle modali-
tà con cui le Regioni adottano i criteri di ac-
e sostenibilità cesso e di rimborsabilità ai farmaci definiti
dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Questo concept paper descrive il livello di
accesso dei pazienti ai trattamenti con gli
AUTORI inibitori di PCSK9 (iPCSK9) nelle Regioni,
Nello Martini con specifico riferimento a evolocumab, ve-
Fondazione Ricerca e Salute (ReS) rificando in particolare:
il rapporto tra i pazienti reclutabili al
Marcello Arca trattamento nelle Regioni e la prevalenza
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche attesa sulla base dei criteri di rimborsa-
Sapienza Università di Roma bilità di AIFA;
Maurizio Averna la correlazione esistente tra l’accesso dei
Dipartimento Biomedico di Medicina Interna pazienti agli iPCSK9 (evolocumab) e il
e Specialistica, Università di Palermo numero dei centri regionali autorizzati
alla prescrizione, al numero delle unità
Claudio Ceconi
operative e al numero dei medici pre-
UO Cardiologia, Azienda Socio-Sanitaria Territoriale
scrittori;
del Garda, Ospedale di Desenzano del Garda (BS)
l’eventuale correlazione esistente tra i
Letizia Dondi pazienti in terapia con iPCSK9 (evolo-
Fondazione Ricerca e Salute (ReS) cumab) e il numero di casi di infarto
Aldo Maggioni acuto del miocardio o di trattamento di
Fondazione Ricerca e Salute (ReS) rivascolarizzazione nelle diverse Regio-
Centro Studi ANMCO ni italiane.
Lo scopo di questo concept paper è quello di
Giuseppe Musumeci favorire l’appropriatezza prescrittiva degli
Struttura Complessa di Cardiologia, iPCSK9 e di utilizzare il confronto dei dati
Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle, Cuneo e del benchmarking tra Regioni come stru-
Antonella Pedrini mento per assicurare uniformità ed equità
Fondazione Ricerca e Salute (ReS) di accesso.
Alberto Zambon
Dipartimento di Medicina, Università di Padova
1
I supplementi di Politiche sanitarie
Linee guida e raccomandazioni di complicanze cardiovascolari su base
per il trattamento ischemica o di altre patologie (pancreatite);
delle iperlipidemie il secondo esteso a tutta la popolazione, con
nel contesto italiano la definizione di livelli di C-LDL e/o TG ide-
ali per ogni fascia di rischio sia in prevenzio-
Marcello Arca ne primaria sia in prevenzione secondaria.
L’inquadramento diagnostico delle dislipi-
Le iperlipidemie rappresentano uno dei più demie comprende l’anamnesi personale, la
importanti fattori causali delle manifesta- storia familiare, la valutazione dello stile di
zioni precoci dell’aterosclerosi e delle sue vita, l’esame obiettivo e gli esami di labora-
complicanze d’organo, come l’infarto mio- torio e strumentali complementari. Lo scopo
cardico acuto (IMA), l’ictus cerebrale e la finale è quello di definire quale parametro
vasculopatia periferica. Il loro appropriato lipidico risulti alterato (il fenotipo lipopro-
trattamento rappresenta la base degli inter- teico), di identificare le principali forme se-
venti di prevenzione primaria delle malattie condarie, di valutare gli altri fattori di ri-
cardiovascolari. schio non lipidici, di svelare la presenza di
In generale, per iperlipidemia si intende una segni di danno vascolare asintomatico e di
qualsiasi condizione clinica nella quale sono definire il rischio cardiovascolare globale
presenti nel sangue alterazioni qualitative individuale. In particolare, i parametri lipi-
e/o quantitative dei lipidi e delle lipoprotei- dici da misurare sono la colesterolemia tota-
ne. Le più comuni forme di iperlipidemia le (CT) e C-HDL e la TG. La determinazio-
sono caratterizzate dalla presenza di elevate ne di C-LDL può essere eseguita utilizzan-
concentrazioni plasmatiche della colestero- do la formula di Friedewald (C-LDL = CT
lemia LDL (C-LDL) e/o della trigliceridemia – C-HDL – TG/5). La formula di Friedewald
totale (TG). L’aumento dei lipidi può essere fornisce valori di C-LDL in accordo con quel-
assoluto, e in tal modo configurare la pre- li ottenuti con il metodo di riferimento solo
senza di una dislipidemia primitiva (geneti- quando si esaminano sieri normo o solo mo-
ca), o secondaria ad altra patologia. Altri- deratamente ipertrigliceridemici; al contra-
menti, l’aumento può essere relativo e con- rio, i valori non sono attendibili se il calcolo
figurare una condizione in cui la concentra- viene eseguito su sieri con livelli di trigliceri-
zione dei lipidi plasmatici è troppo elevata di elevati (oltre 400 mg/dl). Per tale motivo,
in rapporto al rischio cardiovascolare glo- in questi soggetti si preferisce calcolare la
bale (RCVG) del paziente. colesterolemia non HDL (C-non-HDL = CT
Pertanto oggi, accanto al tradizionale con- – C-HDL), che è indicata come una misura
cetto di iperlipidemia come malattia primi- complessiva delle lipoproteine aterogene very
tiva o secondaria del metabolismo dei lipidi, low density lipoprotein (VLDL) e remnants.
si deve considerare un nuovo concetto di Se limitiamo le nostre considerazioni alle
iperlipidemia intesa come valori di C-LDL o iperlipidemie caratterizzate da elevati livel-
TG troppo elevati in relazione al rischio in- li di C-LDL, le principali forme sono rap-
dividuale. Due concetti di dislipidemia stret- presentate dall’ipercolesterolemia poligeni-
tamente integrati tra di loro: il primo limita- ca, dall’ipercolesterolemia familiare (FH) e
to a poche persone con una malattia geneti- dall’iperlipidemia familiare combinata
ca o secondaria che comporta un alto rischio (FCHL). Un aspetto importante da sottoli-
2
Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità neare è che, di queste, l’FH è una tipica ma- poligeniche, in quanto le prime – come è lattia monogenica, a trasmissione autosomi- stato detto – generano un rischio cardio- ca dominante, causata da mutazioni in 3 vascolare molto più alto delle seconde; geni, LDLR, APOB e PCSK9. Al contrario, b. l’intervento terapeutico deve essere l’ipercolesterolemia poligenica e l’FCHL so- orientato innanzitutto alla riduzione dei no caratterizzate da una architettura geneti- livelli di C-LDL; ca complessa, in cui varianti polimorfiche in c. il valore di C-LDL da raggiungere con la numerosi geni interagiscono tra di loro nel terapia è in relazione al rischio cardiova- produrre l’elevazione dei livelli di C-LDL. Un scolare inerente alle diverse condizioni, altro elemento di distinzione tra queste di- nel senso che nei pazienti con forme ge- verse forme, che incide in modo rilevante netiche (alto rischio) è raccomandabile il sulla loro gestione clinica, è rappresentato raggiungimento di valori di C-LDL
I supplementi di Politiche sanitarie
gono indicati come farmaci di prima scelta la Nota 13, basandosi sui risultati dello stu-
le statine a bassa potenza (simvastatina, pra- dio SHARP3, raccomanda l’impiego dell’as-
vastatina, fluvastatina, lovastatina), che è sociazione simvastatina + ezetimibe come
noto abbiano una limitata capacità nel per- terapia di prima scelta.
mettere il raggiungimento dell’obiettivo te- Un aspetto che non viene considerato nella
rapeutico indicato. Nota 13 è la possibilità che, soprattutto nei
L’altro gruppo di raccomandazioni contenu- pazienti a rischio molto alto, si possa punta-
te nella Nota 13 fa riferimento alla condizio- re a ottenere una riduzione di C-LDL anco-
ne di ipercolesterolemia poligenica non cor- ra più marcata rispetto ai valori ~70 mg/dl.
retta dalla sola dieta, nella quale l’obiettivo Tale aspetto invece è in qualche modo adom-
terapeutico e le indicazioni all’uso dei diver- brato nelle ultime linee guida europee1, che
si farmaci vengono formulati sulla base del- suggeriscono di puntare ad ottenere una
la definizione del rischio cardiovascolare del riduzione dei livelli di C-LDL del 50% nei
singolo paziente (tabella 2). pazienti in prevenzione secondaria, i cui li-
Occorre precisare che lo strumento proposto velli basali sono compresi tra 70 mg/dl e 135
per il calcolo del RCVG è lo stesso suggerito mg/dl: cosa che implicitamente sposta i va-
dalle linee guida delle società EAS e ESC, ed lori obiettivo in questi pazienti a livelli di
è rappresentato dall’algoritmo SCORE, che C-LDL compresi tra 35-60 mg/dl.
deve essere applicato solo nei pazienti senza Un attento esame della Nota 13 consente di
segni di malattia1. Secondo le indicazioni individuare almeno due importanti limita-
della Nota 13, vengono considerati a ‘rischio zioni. La prima è rappresentata dal fatto che
alto’ anche i pazienti con ipertensione seve- non vengono indicati degli stringenti criteri
ra, i diabetici senza altri fattori di rischio e per la diagnosi delle ipercolesterolemie ge-
senza danno d’organo e coloro che presen- netiche, in particolare della FH. Infatti, per
tano insufficienza renale cronica moderata la diagnosi di questa condizione si fa riferi-
(eGFR 59-30 ml/min). Sono invece conside- mento ai criteri rappresentati da valori di
rati a ‘rischio molto alto’ tutti i pazienti in C-LDL >190 mg/dl associati alla presenza di
prevenzione secondaria (presenza di malat- storia familiare di elevati livelli di C-LDL e
tia coronarica, ictus ischemico, arteriopatie di trasmissione verticale del fenotipo iper-
periferiche, pregresso IMA, by-pass aorto- colesterolemico; vengono altresì indicati
coronarico), i pazienti diabetici con altri come criteri diagnostici la presenza di xan-
fattori di rischio cardiovascolare e/o danno tomatosi tendinea e la storia familiare di
d’organo (come indicato, per esempio, dalla malattia coronarica precoce nel paziente o
microalbuminuria) e i pazienti con insuffi- in un familiare di primo grado. Sappiamo
cienza renale grave (eGFR 15-29 ml/min). invece che sono a disposizione degli algorit-
Anche in questo caso, la Nota 13 assume mi diagnostici per l’FH, che permettono di
come valori obiettivo di C-LDL quelli già meglio pesare il contributo di questi e altri
riportati nelle linee guida europee e formu- elementi clinici tanto da consentire di gene-
la delle precise indicazioni circa la gerarchia rare dei punteggi in grado di attribuire la
di uso dei diversi farmaci (statine in parti- diagnosi con un variabile grado di probabi-
colare). È opportuno sottolineare che, per lità. Il più diffuso di questi algoritmi è quel-
quanto riguarda i pazienti con insufficienza lo denominato Ducth Lipid Clinic Network
renale moderata/grave e C-LDL >130 mg/dl, (DLCN)4, riportato nella tabella 3.
4
Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
Tabella 1. Dislipidemie familiari e farmaci prescrivibili a carico del SSN.
Fonte: Nota 13 AIFA (G.U. n. 156 dell’8 luglio 2014)
Dislipidemia Farmaci prescrivibili a carico del SSN
Trattamento di 1° livello Trattamento di 2° livello Trattamento di 3° livello
Ipercolesterolemia familiare Simvastatina Ezetimibe più statine Aggiunta di resine sequestranti
monogenica (FH) Pravastatina (in associazione estemporanea gli acidi biliari
Fluvastatina o precostituita)**
Lovastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina**
Iperlipidemia familiare Simvastatina Rosuvastatina
combinata (FCHL) Pravastatina PUFA-N3
Fluvastatina Ezetimibe più statine
Lovastatina (in associazione estemporanea
Atorvastatina** o precostituita)**
Disbetalipoproteinemia Simvastatina Rosuvastatina Aggiunta di resine sequestranti
Pravastatina Ezetimibe più statine gli acidi biliari
Fluvastatina (in associazione estemporanea
Lovastatina o precostituita)**
Atorvastatina**
Fibrati
Iperchilomicronemie gravi Fibrati Fibrati in associazione a PUFA-N3
Ipertrigliceridemie PUFA-N3
**Nei pazienti che siano intolleranti alle statine, per il conseguimento del target terapeutico è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.
Tabella 2. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, seguita per almeno tre mesi,
e ipercolesterolemia poligenica. Fonte: Nota 13 AIFA (G.U. n. 156 dell’8 luglio 2014)
Classificazione dei pazienti Target terapeutico Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione
(colesterolo LDL in mg/dl) del raggiungimento del target terapeutico
Categorie di rischio Trattamento di 1° livello Trattamento di 2° livello
Pazienti con rischio medio: Colesterolo LDL
I supplementi di Politiche sanitarie
Quando confrontato con la diagnosi mole- ratorio per la sua definizione. Solo di recen-
colare, il punteggio DLCN ha dimostrato un te alcune società scientifiche hanno iniziato
elevato potere diagnostico. a formulare delle indicazioni al riguardo5.
Il secondo limite della Nota 13 è rappresen-
tato dalla mancanza di una chiara defini- Bibliografia
zione della cosiddetta intolleranza alle sta-
1. Catapano AL, Graham I, De Backer G,
tine (legata prevalentemente a disturbi mu-
Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H et al.
scolari). Sebbene a più riprese si diano indi- 2016 ESC/EAS guidelines for the
cazioni circa l’uso di farmaci specifici nei management of dyslipidaemias.
pazienti intolleranti (vedi utilizzo rimbor- Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058.
sato dell’ezetimibe in monoterapia), non
viene formulata alcuna indicazione su come 2. Agenzia Italiana del Farmaco. Modifica
caratterizzare questa condizione clinica, alla Nota 13 di cui alla Determina del 26
che rappresenta una reale sfida in quanto marzo 2013. G.U. Serie Generale n. 156
dell’8/07/2014. Disponibile online
manca di sicuri parametri clinici e di labo-
al seguente indirizzo:
http://www.gazzettaufficiale.it/eli/
gu/2014/07/08/156/sg/pdf
Tabella 3. Criteri diagnostici dell’ipercolesterolemia familiare
secondo il Dutch Lipid Clinic Network. Modificata da Catapano 3. Baigent C, Landray MJ, Reith C,
et al 20161 Emberson J, Wheeler DC, Tomson C
Punti
et al. The effects of lowering LDL
Storia familiare cholesterol with simvastatin plus
a. Parenti di primo grado con coronaropatia (CHD) prematura 1 ezetimibe in patients with chronic kidney
(95° percentile del Paese)
controlled trial. Lancet 2011; 377:
c. Parenti di primo grado con xantomi tendinei e/o arco corneale 2
2181-2192.
d. Bambini 6 mmol/l (≥230 mg/dl) 2
(o >95° percentile del Paese)
4. Defesche JC, Lansberg PJ, Umans-
Storia clinica
Eckenhausen MA, Kastelein JJ. Advanced
a. Soggetto con CHD prematura (
Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
Gli studi di outcome Nello studio FOURIER, 27.564 pazienti con
sugli eventi cardiovascolari pregresso infarto miocardico (IMA), ictus
e sulla mortalità ischemico o storia di vasculopatia periferica
sintomatica e valori di C-LDL ≥70 mg/dl
Alberto Zambon e Maurizio Averna (1,8 mmol/l) o di C-non-HDL ≥100 mg/dl
(2,6 mmol/l) in corso di terapia con statina
Introduzione (nel 70% dei casi ad elevata efficacia) sono
stati randomizzati ad evolocumab 140 mg
La colesterolemia LDL (C-LDL) rappresenta sottocute ogni 2 settimane o 420 mg una
un fattore di rischio cardiovascolare (CV) volta al mese (n = 13.784), oppure a placebo
universalmente riconosciuto1,2. Negli ultimi (terapia con statina ottimizzata, n = 13.780).
anni è stata identificata e studiata, per le sue L’endpoint clinico primario era rappresen-
prospettive terapeutiche, una proteina deno- tato da morte cardiovascolare, ictus e IMA
minata proprotein convertase subtilisin kexin non fatali, ospedalizzazione per angina in-
9 o PCSK9, che riveste un ruolo centrale nel stabile e rivascolarizzazione coronarica.
destino metabolico del recettore delle LDL. L’endpoint secondario, dal punto di vista
L’inibizione di PCSK9 mediante l’utilizzo di strettamente clinico sicuramente più robu-
anticorpi monoclonali è associata ad una sto, era costituito da morte cardiovascolare,
riduzione significativa di C-LDL del 50-70%, ictus e IMA non fatali.
indipendentemente dal background tera-
peutico nel contesto del quale viene utiliz-
zata (monoterapia o in associazione alla te- Punti chiave
rapia ipolipemizzante attualmente disponi- La colesterolemia LDL è stata recentemente riconosciu-
bile, per esempio statina ± ezetimibe)3. ta come fattore causale della malattia aterosclerotica
Due studi su popolazioni a rischio CV mol- cardiovascolare.
to elevato sono stati presentati nel corso de- L’inibizione di PCSK9 mediante anticorpi monoclonali è
gli ultimi mesi: lo studio FOURIER, pubbli- associata ad una riduzione marcata di C-LDL del 50-70%
cato a marzo 20174, e lo studio ODYSSEY anche in pazienti già trattati con statine ad elevata ef-
ficacia.
OUTCOMES presentato al congresso di
marzo 2018 dell’American College of Car- In pazienti a rischio CV molto elevato e trattati con statina
diology, ad Orlando (FL)5. ad elevata efficacia con C-LDL non a target (>70 mg/dl),
la terapia con anticorpi monoclonali anti PCSK9, evolocu-
mab (FOURIER) e alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES), ha
FOURIER: studio principale e analisi
ridotto significativamente l’endpoint combinato di even-
dei sottogruppi ti CV fatali e non fatali del 15-20% in un periodo di osser-
vazione relativamente breve (26-33 mesi di follow-up).
La pubblicazione del trial Further Cardio-
L’utilizzo di evolocumab è risultato particolarmente ef-
vascular Outcome Research with PCSK9 ficace nei pazienti con infarto miocardico recente, coro-
Inhibition in Subjects with Elevated Risk naropatia multivasale e arteriopatia periferica.
(FOURIER) ha fornito l’evidenza clinica che
Alirocumab, in pazienti post-SCA, ha ridotto la mortalità
evolocumab, un inibitore di PCSK9, riduce per tutte le cause del 15%.
significativamente gli eventi cardiovascola-
Evolocumab e alirocumab hanno messo in luce un otti-
ri in pazienti a rischio cardiovascolare mol-
mo profilo di sicurezza.
to elevato già in terapia con statina4.
7
I supplementi di Politiche sanitarie
La durata dello studio era prevista in fun- cuna variazione significativa dei valori di
zione del raggiungimento di almeno 1630 glicemia a digiuno o di emoglobina glicata,
eventi inclusi nell’endpoint secondario né un incremento dei nuovi casi di diabete.
(event-driven study). I livelli di C-LDL, al Nei pazienti con PAD evolocumab ha ridot-
basale pari a 92 mg/dl (mediana), si sono to gli eventi avversi maggiori agli arti (per
ulteriormente ridotti del 59% nel gruppo esempio, amputazioni maggiori e rivascola-
trattato con evolocumab rispetto al gruppo rizzazioni) del 42% (HR 0,58; p = 0,0093)
in placebo (mediana a 26 mesi C-LDL = 30 con effetti sovrapponibili nei pazienti con e
mg/dl, pProgetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
Figura 1. Studio FOURIER: riduzione dei livelli di C-LDL nel gruppo trattato con evolocumab
rispetto al gruppo in placebo. Modificata da Sabatine et al, 20176
100
90 Placebo
80
Colesterolo LDL (mg/dl)
70 Riduzione mediana 59% (IC 95% 58-60) pI supplementi di Politiche sanitarie
pare correlato ai livelli di C-LDL. I dati di- Il livello di C-LDL doveva essere ≥70 mg/dl,
sponibili in letteratura suggeriscono che il quello di C-non-HDL ≥100 mg/dl o di Apo B
rischio di eventi CV in questi pazienti è ri- ≥80 mg/dl. L’endpoint primario dello studio
dotto dalla terapia con statina, in particola- ODYSSEY includeva morte coronarica, IMA
re dall’uso di statine ad elevata efficacia e ad non fatale, ictus ischemico fatale e non fata-
alti dosaggi. ODYSSEY OUTCOMES è uno le, angina instabile con ospedalizzazione.
studio multicentrico che ha arruolato 18.924 Gli endpoint secondari maggiori sono stati:
pazienti di 1315 siti in 57 Paesi da novembre eventi coronarici in toto, eventi coronarici
2012 a novembre 2017. maggiori (morte coronarica e IMA non fa-
Sono stati valutati 9462 pazienti per gruppo, tali), eventi cardiovascolari, mortalità per
follow-up mediano 2,8 anni (ma 8242 pa- tutte le cause, mortalità coronarica, morta-
zienti con follow-up di almeno 3 anni). L’i- lità cardiovascolare. Il target terapeutico da
potesi dello studio prevedeva che alirocu- raggiungere nel gruppo in alirocumab pre-
mab riducesse, rispetto a placebo, in modo vedeva un C-LDL tra 25 e 50 mg/dl.
significativo gli eventi CV in pazienti post- I valori on-treatment di C-LDL risultavano
SCA con livelli di lipoproteine aterogene di 101,4 mg/dl nel gruppo placebo e di 53,3
(C-LDL e C-non-HDL e Apo B) elevati. Nel- mg/dl nel gruppo in alirocumab (delta asso-
lo studio sono stati inclusi pazienti di età luto 48,1 mg/dl) con una riduzione del 54,7%
>40 anni con episodio di SCA avvenuto da a favore di alirocumab (figura 3).
1 a 12 mesi prima dell’arruolamento, in te- L’endpoint di efficacia primario ha messo in
rapia con atorvastatina 40 o 80 mg/die o luce una riduzione del rischio relativo degli
rosuvastatina 20 o 40 mg/die o massima do- eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) del
se tollerata di una di queste statine da alme- 15% (HR 0,85; p = 0,0003) e una riduzione
no 2 settimane. del rischio assoluto dell’1,6% (figura 4).
Figura 3. ODISSEY OUTCOMES: valori on-treatment di C-LDL. Modificata da Schwartz et al11
101,4
105 96,4
93,3 ∆ 48,1
90 ∆ 54,1 Placebo mg/dl
∆ 55,7
C-LDL mediana (mg/dl)
mg/dl mg/dl
75
–54,7%
60
–62,7% –61,0%
45 53,3
42,3 Alirocumab
30 37,6
15
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Mesi dalla randomizzazione
Sono stati esclusi i valori C-LDL successivi a una prematura sospensione del trattamento
o a uno switch in cieco al placebo. La dose di 75 mg è stata assunta nel 75% circa dei mesi
di trattamento attivo.
10Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
Figura 4. ODISSEY OUTCOMES: endpoint primario di efficacia degli eventi cardiaci avversi maggiori.
Modificata da Schwartz et al11
15
ARR* 1,6%
12
Placebo
9
MACE (%)
Alirocumab
*Absolute risk reduction
6 basata sull’incidenza
Hazard ratio 0,85 cumulativa.
(IC 95%: 0,78-0,93)
p= 0,0003 MACE (eventi cardiaci
3 avversi maggiori): morte
per cardiopatia ischemica,
infarto miocardico
0 non fatale o angina
0 1 2 3 4 instabile che richiede
Anni dalla randomizzazione ospedalizzazione.
L’analisi dei singoli componenti dell’endpoint La brevità del follow-up in entrambi gli stu-
primario ha messo in luce una riduzione si- di non ha fatto emergere l’effetto sulla mor-
gnificativa di IMA non fatali, ictus ischemi- talità coronarica, tuttavia l’analisi delle cur-
ci e angina instabile con un trend, tuttavia ve mostra un incrementale beneficio nel
non significativo, verso una riduzione della gruppo di trattamento suggerendo come
mortalità per cause coronariche. tale risultato sia ottenibile nel tempo.
L’analisi dei principali endpoint di efficacia Studi di registro saranno necessari per con-
secondari ha messo in luce una riduzione si- fermare l’efficacia clinica e il profilo di sicu-
gnificativa di eventi coronarici in toto e mag- rezza nel mondo della pratica clinica reale.
giori, eventi cardiovascolari, con una riduzio-
ne non significativa della mortalità coronari-
ca e cardiovascolare. Da notare tuttavia che Tabella 1. ODISSEY OUTCOMES: endpoint secondari di efficacia.
la mortalità per tutte le cause è risultata signi- Modificata da Schwartz et al11
ficativamente ridotta del 15% con alirocumab
Endpoint Alirocumab Placebo HR Log-rank
(tabella 1). (n. = 9462) (n. = 9462) (IC 95%) p-value
n. (%) n. (%)
Lo studio ODISSEY OUTCOMES conferma
Evento CHD 1199 (12,7) 1349 (14,3) 0,88 (0,81-0,95) 0,001
nel setting clinico dei pazienti post-SCA i ri-
Evento CHD maggiore 793 (8,4) 899 (9,5) 0,88 (0,80-0,96) 0,006
sultati ottenuti dallo studio FOURIER nei Evento CV 1301 (13,7) 1474 (15,6) 0,87 (0,81-0,94) 0,0003
pazienti con cardiopatia ischemica stabile e Morte, IMA, 973 (10,3) 1126 (11,9) 0,86 (0,79-0,93) 0,0003
cioè che la riduzione ulteriore con monoclo- ictus ischemico
nali di valori basali di C-LDL non elevati Morte CHD 205 (2,2) 222 (2,3) 0,92 (0,76-1,11) 0,38
(I supplementi di Politiche sanitarie
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patients with cardiovascular disease. N 10. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C,
Eng J Med 2017; 376: 1713-1722. Schneider J, Wang H et al. Design and
5. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt rationale of the EBBINGHAUS trial: a
DL, Bittner VA, Diaz R et al. Alirocumab phase 3, double-blind, placebo-
and cardiovascular outcomes after acute controlled, multicenter study to assess
coronary syndrome. N Engl J Med 2018; the effect of evolocumab on cognitive
379: 2097-2107. function in patients with clinically
evident cardiovascular disease and
6. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, receiving statin background lipid-
Honarpour N, Wasserman SM, Sever PS lowering therapy: a cognitive study of
et al. FOURIER Further cardiovascular patients enrolled in the FOURIER trial.
OUtcomes Research with PCSK9 Clin Cardiol 2017; 40: 59-65.
Inhibition in subjects with Elevated Risk.
American College of Cardiology - 66th 11. Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL,
Annual Scientific Session - Late-Breaking Bittner V, Diaz R, Edelberg J et al. The
Clinical Trial. March 17, 2017. ODYSSEY OUTCOMES trial: topline
Disponibile online al seguente indirizzo: results. Alirocumab in patients after
http://clinicaltrialresults.org/Slides/ acute coronary syndrome. American
ACC2017/Fourier_Sabatine.pdf College of Cardiology - 67th Scientific
Sessions. March 10, 2018. Disponibile
7. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, online al seguente indirizzo: https://
Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari accscientificsession.acc.org/~/media/
GM et al. Cardiovascular safety and ScientificSessions/ACC18/PDFs/Sanofi-
efficacy of the PCSK9 inhibitor stream/Session-401-ODYSSEY-slides.pdf
evolocumab in patients with and without
12Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
Epidemiologia delle Il primo report ad interim dello studio IFI-
dislipidemie e pazienti attesi GENIA riporta i risultati dell’indagine ef-
a livello delle singole Regioni fettuata sulla ASL di Grosseto, che conta
228.000 assistiti. Il database amministrativo
Marcello Arca e Aldo Maggioni analizzato evidenzia che solo il 14,5% degli
assistiti, pari a circa 33.000 persone, è stato
Questa elaborazione si è concentrata sulla sottoposto ad almeno un esame per rilevare
stima della prevalenza dell’ipercolesterole- il livello di C-LDL nel sangue. La tabella 1
mia familiare (FH). descrive il dettaglio dei dati ottenuti.
Dati provenienti da indagini condotte in Applicando il criterio diagnostico del DLCN
altri Paesi prevalentemente attraverso l’uso >8 (diagnosi certa) è stato possibile identifi-
dei criteri clinici contenuti nel DLCN score care 44 soggetti con diagnosi certa di FH
(DLCNs) suggeriscono in modo abbastan- (pari allo 0,13% della popolazione analizza-
za coerente che la prevalenza dell’ipercole- ta, 1/750). Considerando anche i soggetti
sterolemia nella variante eterozigote si atte- con diagnosi probabile di FH, il totale dei
sta intorno a un caso ogni 250 abitanti nella pazienti affetti da tale patologia nella popo-
popolazione generale. Stime accurate nella lazione analizzata arriva a 74/33.000 (pari
popolazione italiana non sono disponibili. allo 0,22% della popolazione analizzata,
Una possibile fonte di informazioni può es- 1/446). Nella tabella 1 vengono riportate an-
sere rappresentata dai database amministra- che alcune della caratteristiche antropome-
tivi. Uno degli studi condotti in Italia che ha triche dei pazienti classificati come FH. È
utilizzato questo approccio è lo studio IFI- interessante considerare che circa il 30% dei
GENIA1. IFIGENIA è uno studio osserva- pazienti affetti da FH mostra un rischio car-
zionale retrospettivo condotto su 10 ASL diovascolare molto alto.
rappresentative della realtà italiana. I suoi Occorre però sottolineare come questi dati di
obiettivi sono stati: prevalenza possono essere sottostimati a cau-
1. stimare la prevalenza della FH eterozigo-
te in Italia dal gennaio 2009 al dicembre
2013, attraverso 3 diversi criteri diagno- Tabella 1. Studio IFIGENIA: risultati principali.
Modificata da Degli Esposti et al1
stici tra i quali il DLCNs e la Nota 13;
2. descrivere i modelli di utilizzo delle ri- Dimensione Risultati principali
analizzata
sorse sanitarie, inclusi ma non limitati a:
Prevalenza Campione considerato = 228.000 assistiti (ASL di Grosseto)
diagnosi, trattamenti, ospedalizzazioni,
Popolazione analizzata = 33.000 pazienti con almeno un dato
interventi e visite avvenuti dal gennaio sulle LDL disponibile
2009 al dicembre 2013; 74 pazienti (0,22% della popolazione analizzata/1:446) con
3. stimare i costi sanitari dal gennaio 2009 diagnosi certa o probabile (DLCNs ≥6)
44 pazienti (0,13% della popolazione analizzata/1:750) con
al dicembre 2013 per i pazienti FH, attra- diagnosi certa di FH (DLCNs >8)
verso i flussi relativi a farmaceutica ter- 30 pazienti (0,09% della popolazione analizzata/1:1100) con
ritoriale ed erogazione diretta, SDO diagnosi probabile di FH (DLCNs fra 6 e 8 compresi)
(Schede di Dimissione Ospedaliera), spe- Età media dei “pazienti certi” = 58,3; età media dei “pazienti
probabili” = 51,7
cialistica ambulatoriale, esenzione per Il 30% dei pazienti con diagnosi certa di FH ha un rischio
patologia e analisi di laboratorio. cardiovascolare molto alto
Il 14% dei pazienti con diagnosi certa di FH è affetto da diabete
13I supplementi di Politiche sanitarie
sa della mancanza della storia clinica familia- za di FH di 0,9 e 0,13% rispettivamente.
re dei soggetti nel database amministrativo. Entrambi gli algoritmi hanno portato a una
Nello studio IFIGENIA sono riportati anche specificità coerente (1: 99,10%; 2: 99,9%)
alcuni dati relativi a come i pazienti con FH verso DLCN, ma l’algoritmo 2 ha identifica-
sono gestiti nel mondo reale. Il tasso di sot- to in modo considerevolmente migliore il
totrattamento è elevato sia tra i pazienti con vero positivo (sensibilità = 85,90%) rispetto
diagnosi probabile che tra i pazienti con all’algoritmo 1 (sensibilità = 10,10%).
diagnosi certa di FH (37% e 32% rispettiva- Più recentemente uno studio ha utilizzato i
mente). Nell’insieme, più di 1/3 dei pazienti dati contenuti nei database di un consorzio di
con diagnosi certa o probabile di FH non medici di medicina generale che conta circa
viene trattato per l’ipercolesterolemia nono- 600 affiliati3. I database contenevano infor-
stante gli elevati valori basali di C-LDL mazioni demografiche, risultati dei test di
(>200 mg/dl). Due terzi dei pazienti trattati, laboratorio, storia registrata della malattia
ossia il 67% dei pazienti con diagnosi pro- vascolare e prescrizione di un farmaco di clas-
babile e il 66% dei pazienti con diagnosi cer- se degli inibitori della reduttasi HMG-CoA.
ta, non risultano aderenti alla terapia (ade- Anche in questo caso è stata adottata come
renza alla terapia = percentuale di giorni criterio per la diagnosi una versione modifi-
coperti rispetto alle prescrizioni compilate cata (cioè priva di alcuni parametri) dell’al-
≥80%). Ciò produce una severa limitazione goritmo DLCN. Come criterio per valutare
nel controllo efficace di questa condizione la sensibilità di questa strategia, la diagnosi
in quanto il valore obiettivo di C-LDL viene di FH ‘possibile’ è stata basata sui valori so-
raggiunto daProgetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
tificato lo 0,7% tra i soggetti non trattati e il Bibliografia
18,5% tra i pazienti trattati con statine.
1. Degli Esposti L, Maggioni AP, Lapi F.
Infine risulta di un qualche interesse ripor-
Ipercolesterolemie familiari e pazienti a
tare alcune stime in Italia della prevalenza rischio cardiovascolare molto alto: analisi
della FH in coorti di pazienti in prevenzione dei real world data. GIHTAD 2016; 9: 2.
secondaria4. In questo studio sono stati rac-
colti i pazienti ammessi a programmi di ri- 2. Guglielmi V, Bellia A, Pecchioli S, Medea
abilitazione perché mostravano storia di G, Parretti D, Lauro D et al. What is the
actual epidemiology of familial
malattia coronarica. Anche in questo caso è
hypercholesterolemia in Italy? Evidence
stato impiegato come criterio diagnostico from a National Primary Care Database.
l’algoritmo DLCN e la presenza di FH è sta- Int J Cardiol 2016; 223: 701-705.
ta definita sulla base di un punteggio tota-
le ≥6. Tra i 1438 pazienti consecutivi va- 3. Casula M, Catapano AL, Rossi Bernardi
lutati, la prevalenza di FH è stata del 3,7%. L, Visconti M, AronicaA. Detection of
La prevalenza era inversamente correlata familial hypercholesterolemia in patients
from a general practice database.
all’età, con una presunta prevalenza di 1 : 10
Atheroscler Suppl 2017; 29: 25-30.
in quelli di età 8 = 0,13%; eleggibile al trattamento con iPCSK9 rispetto alla popolazione
3. 50° percentile C-LDL in FH non trattati: FH totale. Modificata da Faggiano et al4
273 mg/dl; 75° percentile C-LDL FH non
Popolazione Popolazione FH con C-LDL Dimensione reale della
trattati: 315 mg/dl; FH totale non a goal con la massima popolazione eleggibile
dose di statina + ezetimibe al trattamento con iPCSK9
4. massima efficacia ipocolesterolemizzan-
132.000 66.000 44.000
te con statine + ezetimibe ~60%4; (DLNCs >6) (C-LDL >100 mg/dl)
5. livelli C-LDL ~ 100 mg/dl; ~ 130 mg/dl 33.000 22.000
considerati come goal del trattamento (C-LDL >130mg/dl)
78.000 39.000 26.000
convenzionale; (DLNCs >8) (C-LDL >100 mg/dl)
6. 60% dei pazienti FH trattati nella pratica 19.500 13.000
clinica. (C-LDL >130 mg/dl)
15I supplementi di Politiche sanitarie
I criteri di arruolamento 1. una sintomatologia caratterizzata da intol-
e di follow-up lerabili sintomi muscolari come dolori
dei Registri AIFA (mialgie), debolezza o crampi eventual-
mente associati all’aumento dei valori
Marcello Arca ematici di creatinfosfochinasi (CPKemia)
di almeno 4 volte rispetto ai valori norma-
L’utilizzo dei farmaci inibitori di PCSK9 è li che compaiono in corso di trattamento
regolato dalle determine AIFA 172/2017 1 e con statine;
256/2017 2. 2. l’incapacità di tollerare almeno 2 diverse
Essa prevede che possano essere trattate in statine, una delle quali utilizzata alla più
regime di rimborsabilità con questi farmaci bassa dose giornaliera raccomandata al-
le seguenti categorie di pazienti: la media iniziale più bassa e l’altra a qual-
pazienti con ipercolesterolemia familiare siasi dose;
(FH) eterozigote (e omozigote solo evo- 3. se la sintomatologia muscolare o l’aumento
locumab) resistenti alla terapia conven- della CPKemia non può essere chiaramen-
zionale (con o senza storia di malattia te attribuibile ad altre cause oppure alla
cardiovascolare); presenza di interazioni con altri farmaci;
pazienti con ipercolesterolemia non-FH 4. se la sintomatologia muscolare o l’aumento
o dislipidemia mista con storia di malat- del CPK si riduce o scompare dopo sospen-
tia vascolare e resistenti alla terapia con- sione della statina e ricompare alla stessa o
venzionale; maggiore intensità dopo ripresa della tera-
pazienti con FH e con ipercolesterolemia pia con la stessa o con altra statina anche se
non-FH resistenti alla terapia convenzio- a dosaggio ridotto (rechallenge).
nale perché intolleranti alle statine;
pazienti con diabete mellito complicato Bibliografia
e ipertensione arteriosa.
1. Agenzia Italiana del Farmaco. Determina
La definizione di ipercolesterolemia resi-
AIFA n. 172/2017. G.U. Serie Generale
stente si basa sulla persistenza di valori di n. 31 del 07-02-2017. Disponibile online
C-LDL >100 mg/dl in prevenzione seconda- al seguente indirizzo:
ria o >130 mg/dl in prevenzione primaria http://www.gazzettaufficiale.it/eli/
(solo FH), nonostante la presenza di terapia gu/2017/02/07/31/sg/pdf
con statine di elevata potenza/efficacia
(atorvastatina >40 mg/die, rosuvastatina 2. Agenzia Italiana del Farmaco. Determina
>20 mg/die) associata a ezetimibe. Tali va- AIFA n. 256/2017. G.U. Serie Generale
n. 54 del 06/03/2017. Disponibile online
lori devono essere confermati in 3 controlli
al seguente indirizzo:
a distanza di almeno 2 mesi (totale 6 mesi
http://www.gazzettaufficiale.it/eli/
di follow-up). gu/2017/03/06/54/sg/pdf
La definizione di intolleranza alle statine è
basata sulle indicazioni contenute nel docu- 3. Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson
mento di consenso3. In questo documento si MH, Al-Rasadi K et al. Statin intolerance
indica che si può ragionevolmente formulare - an attempt at a unified definition.
la diagnosi di intolleranza alle statine se è Position paper from an International Lipid
presente: Expert Panel. Arch Med Sci 2015; 11: 1-23.
16Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
I modelli organizzativi e i centri liani siano dislipidemici a rischio cardiova-
selezionati dalle Regioni per scolare alto o molto alto e che oltre 1.300.000
la prescrizione degli iPCSK9 non siano controllati dalla terapia come
definita dalla Nota 13 AIFA (G.U. n. 156 del
Giuseppe Musumeci l ’8/07/2014)1,2. Secondo stime conservative
e Claudio Ceconi quindi, oltre 50.000 eventi cardiovascolari
maggiori sarebbero potenzialmente evitabi-
La prima autorizzazione al commercio de- li ogni anno.
gli iPCSK9 concessa sul territorio europeo Ovviamente non tutti questi soggetti sono
dall’European Medicines Agency (EMA) è eleggibili a terapia con iPCSK9 e le più fre-
datata per l’evolocumab a giugno 2015. L’iter quenti cause di mancato successo terapeuti-
nazionale, che ha portato alla formale pre- co sono la mancata identificazione e la scar-
scrivibilità del farmaco, si è completato nel sa compliance. Appare tuttavia abbastanza
febbraio 2017 con l’attivazione dello specifi- sorprendente che nel 2017 siano state forni-
co registro dei farmaci sottoposti a monito- te, su tutto il territorio italiano, circa 2050
raggio sul portale AIFA. L’equivalente regi- confezioni di evolocumab e alirocumab, e
stro per alirocumab è stato in seguito atti- che nel primo trimestre 2018 siano stati in-
vato nel marzo dello stesso anno. seriti poco più di 300 pazienti nei registri di
AIFA, con l’attivazione di questi registri – monitoraggio dell’AIFA.
previsti per tutti i farmaci innovativi e non Un tentativo sintetico di riassumere i mo-
come strumento di mero controllo ammini- delli organizzativi dei sistemi sanitari regio-
strativo – completa l’iter regolatorio centrale, nali con alcuni esempi significativi può
delegando quindi i referenti regionali a pro- quindi consentire delle riflessioni sul se e
cedere all’abilitazione dei Centri sanitari au- come diversi modelli abbiano potuto in-
torizzati all’accesso al sistema. Le Regioni fluenzare i comportamenti prescrittivi.
quindi concorrono al controllo e alla regola- Il percorso tracciabile del processo può esse-
zione della prescrivibilità e subentrano negli re iniziato valutando ciascun Prontuario te-
aspetti di esclusiva competenza. rapeutico ospedaliero regionale (Ptor), che
La gestione devoluta della fase finale del pro- rappresenta lo strumento dinamico di razio-
cesso prescrittivo crea quindi dei percorsi nalizzazione dei consumi di farmaci.
paralleli, non sempre armonici, che rifletto- Alcune Regioni hanno una automaticità nel
no le decisioni gestionali di ciascun servizio recepimento in Ptor delle autorizzazioni re-
sanitario regionale. golatorie centrali: tra queste la Campania, il
È quindi importante riflettere su come e Lazio, il Piemonte e la Toscana. Altre Regio-
quanto questi differenti iter decentrati pos- ni hanno istituito riunioni di Ptor nei pri-
sano aver influito sull’implementazione nel- missimi mesi dell’anno (Lombardia e Vene-
la pratica clinica di una terapia innovativa e to, tra le altre). Tra le Regioni a maggior
se questi iter possano aver generato anche popolazione, l’Emilia-Romagna ha emesso
una perdita di opportunità terapeutiche in la determina di inserimento di questi farma-
diverse parti d’Italia. ci in Ptor il 3 luglio del 2017. A livello nazio-
Sulla prevalenza reale della dislipidemia in nale oltre sei mesi differenziano le decisioni
Italia sono possibili solo estrapolazioni: Po- sul prontuario terapeutico prese a livello
li et al stimano che oltre 10.000.000 di ita- regionale.
17I supplementi di Politiche sanitarie
Un altro importante snodo è rappresentato l’utilizzo degli iPCSK9. La Regione Calabria
dall’identificazione dei Centri prescrittori in ha anche prodotto un documento di health
ciascuna Regione. La Lombardia – partico- technology assessment (HTA) per un “ac-
larmente significativa perché è la Regione più cesso controllato al mercato dei nuovi anti-
popolosa – delibera già il 14 febbraio 2017 corpi monoclonali per la cura dell’ipercole-
che sono abilitati alla prescrizione i reparti sterolemia primaria”.
di cardiologia e medicine interne di struttu- Interessante di questo documento è la stima,
re pubbliche e private accreditate. Successive per quanto ovviamente basata su estrapola-
delibere inseriscono tra gli abilitati le cardio- zioni, delle specifiche necessità regionali e la
logie riabilitative e consentono la dispensa- definizione di precisi indicatori sull’appro-
zione di tre mesi di terapia, opportunità que- priatezza prescrittiva.
sta per i centri di eccellenza che gestiscono Si può quindi evincere una notevole etero-
pazienti fuori Regione con possibilità di pie- geneità sui percorsi decisionali dei vari siste-
na presa in carico. Le altre Regioni si muo- mi sanitari regionali, con alcune Regioni più
vono in modo molto eterogeneo. La Regione rapide nell’implementazione delle determi-
Puglia, con una determina dirigenziale del ne dell’ente regolatorio nazionale, ovvero
marzo 2017, individua i reparti di cardiologia dell’AIFA, altre con un percorso più artico-
per un totale di 7 centri – con effettive 13 lato e time consuming. Alcuni momenti di
unità operative – con apertura alle medicine questi percorsi hanno peraltro paradossal-
interne afferenti agli ospedali individuati e mente anche ripetuto valutazioni già esegui-
contemplando anche gli ambulatori ospeda- te dall’ente regolatorio europeo, ovvero
lieri di cardiologia e medicina interna di det- dall’EMA, titolare esclusivo delle valutazio-
te strutture ospedaliere. ni che portano alle decisioni della cosiddet-
Anche il Veneto determina nel marzo del ta marketing authorization dei farmaci.
2017, individuando 11 centri abilitati, ma le Non sfugge quindi che le Regioni più pronte
cardiologie o le medicine interne di ciascun a fornire un percorso prescrittivo sono state
centro erano alternative. La Regione Lazio, anche quelle in cui si è registrato il maggior
con una determina notificata del 20 luglio utilizzo, ovviamente controllato nel registro
2017 identifica 19 centri (reparti di cardio- di monitoraggio AIFA. Per esempio, la Lom-
logia e medicina interna). La Regione Pie- bardia, che assomma il 16% della popolazio-
monte nell’aprile 2017 identifica 27 unità ne italiana, ha distribuito circa il 26% di tut-
operative (in 23 enti). to il consumo di iPCSK9.
La Regione Toscana istituisce un gruppo di All’opposto nella Regione Emilia-Romagna,
lavoro ad hoc e il 2 luglio 2017 determina 16 dove si è seguito un processo decisionale più
centri (23 unità operative) abilitati. articolato e ponderato, è stato registato me-
La Regione Emilia-Romagna pubblica solo no del 3% del consumo di farmaci su una
il 13 novembre 2017 la determina formale popolazione che corrisponde a circa il 7,5%
sui centri prescrittori. di quella nazionale.
I processi decisionali delle varie Regioni Le dinamiche descritte, in realtà, hanno
hanno portato comunque anche a significa- un’incidenza significativa – anche un anno
tivi documenti di indirizzo: sia la Regione di differenza nell’accesso alla prescrizione
Toscana che la Regione Emilia-Romagna per il singolo ammalato – ma un’importan-
hanno prodotto delle linee di indirizzo per za ‘relativa’ in quanto si applicano solo all’i-
18Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
nizio dell’entrata nel mercato della nuova È facile estrapolare il costo in termini di sa-
terapia. lute di un anno di ritardo all’accesso alla te-
Più insidiosa è invece la possibilità che con rapia: nello stesso anno solare 2017 sono
il tempo si perpetuino ‘viscosità’ burocrati- state eseguite in Italia oltre 155.000 sedute di
che applicate a livello degli uffici locali e angioplastica coronarica (fonte Società ita-
territoriali quali i controlli della coerenza liana di cardiologia interventistica – GISE),
delle documentazioni amministrative (per per cui l’impatto di un trattamento innova-
esempio, con precedenti esenzioni). Questi tivo nel prevenire eventi nei soggetti ad alto
controlli, che nulla hanno a che vedere con rischio ed eleggibili alla terapia si riflette in
l’appropriatezza prescrittiva determinata numeri di grande rilievo.
solo dalle caratteristiche cliniche del pazien-
te, sono potenzialmente fuorvianti. Bibliografia
Sempre nell’esempio della richiesta di coe-
1. Poli A, Tragni E, Casula M, Filippi A,
renza con preesistenti esenzioni per patolo-
Diotti R, Brignoli O et al. How many
gia (ipercolesterolemia familiare o per pato- patients need statin treatment in a
logie che portino ai profili di elevato rischio low-cardiovascular-risk country? Low-
della Nota 13 dell’AIFA), queste grandemen- density lipoprotein-cholesterol target and
te sottostimano la prevalenza di dislipide- distance from target distribution in an
mia aterogena nel territorio: con uno scena- Italian cohort. Nutr Metab Cardiovasc
rio di completa genericazione delle statine, Dis 2012; 22: 327-336.
e con alta prevalenza della spesa out of po-
2. Agenzia Italiana del Farmaco. Modifica
cket, c’è infatti scarsa motivazione per il pa-
alla Nota 13 di cui alla Determina del 26
ziente a espletare l’iter per l’esenzione. Le
marzo 2013. G.U. Serie Generale n. 156
viscosità burocratiche sono quindi partico- dell’8/07/2014. Disponibile online
larmente critiche e dovrebbero essere preve- al seguente indirizzo:
nute con contesti regolatori che garantisca- http://www.gazzettaufficiale.it/eli/
no il paziente. gu/2014/07/08/156/sg/pdf
L’accesso al mercato degli iPCSK9 evolocu-
mab e alirocumab costituisce, in ultimo, un
perfetto esempio della sfida di fronte alla
quale si trovano agenzia regolatoria e siste-
ma sanitario, ovvero di garantire la pronta
disponibilità delle terapie salvavita e che
queste siano disponibili in un quadro di
costo-efficacia sostenibile.
Come si è detto sopra, nel 2017 sono state for-
nite, su tutto il territorio italiano, circa 2050
confezioni di evolocumab e alirocumab: si
può osservare che l’immissione di questa te-
rapia è stata anche troppo lenta, soprattutto
se si considera che il trattamento riduce il
rischio assoluto dei soggetti con C-LDL >100
mg/dl di circa l’1% all’anno.
19I supplementi di Politiche sanitarie
Report Real World Evidence Scopo del lavoro
sulla sindrome coronarica
acuta: indicatori di prevalenza, Le analisi sono state svolte a partire dal da-
di trattamento tabase ReS, creato in collaborazione con
e di appropriatezza Cineca (Consorzio Interuniversitario) allo
scopo di integrare i dati provenienti dai flus-
Nello Martini e Aldo Maggioni si amministrativi sanitari (farmaceutica ter-
ritoriale ed erogazione diretta, schede di
Background dimissione ospedaliera, prestazioni specia-
listiche ambulatoriali) ai dati demografici,
Le linee guida internazionali raccomandano, per singolo paziente anonimizzato da parte
in maniera assolutamente coerente fra loro del titolare del trattamento dei dati. Lo sco-
e con livello di evidenza molto elevato, un po del lavoro è stato di valutare in un ampio
trattamento capace di ridurre il colesterolo campione di pazienti reduci da una SCA o
LDL (C-LDL) circolante sotto i 70 mg/dl nei con una CAD documentata (esiti di rivasco-
soggetti a rischio molto elevato di eventi larizzazione coronarica, ricoveri per cardio-
ischemici cardiovascolari. Più recentemente patia ischemica subacuta cronica):
si sta facendo strada anche l’ipotesi di ab- il rate di prescrizioni di farmaci per il
bassare, in questi pazienti, il livello target di controllo della colesterolemia;
C-LDL a meno di 55 mg/dl. l’aderenza al trattamento nel corso di un
I pazienti reduci da una sindrome coronari- anno di follow-up;
ca acuta (SCA) o con coronaropatia (CAD) l’outcome a un anno di follow-up in ter-
documentata sono considerati pazienti a mini di nuove ospedalizzazioni;
rischio cardiovascolare molto elevato e i costi integrati legati alla patologia og-
quindi dovrebbero essere trattati, salvo i ca- getto di studio.
si con specifica controindicazione, con sta-
tine generalmente ad alto dosaggio con o Popolazione valutata
senza ezetimibe. Nel caso un trattamento
massimizzato con statine ± ezetimibe non La figura 1 riporta la selezione del campione
fosse sufficiente a raggiungere il target sta- oggetto di valutazione.
bilito dalle linee guida, con una tolleranza Degli oltre 14 milioni di soggetti adulti, nel
di circa il 30%, dovrebbe essere aggiunto un corso dell’anno 2014, 133.769 sono stati ri-
farmaco inibitore di PCSK9 (iPCSK9). coverati per CAD, con un’età media ± DS di
Nel nostro Paese questa strategia comples- 72 ± 12 anni e un valore mediano di 73 anni
siva rientra nella logica di una piena e uni- (maschi: età mediana 71 anni; femmine: età
versale rimborsabilità di tutti i farmaci cita- mediana 77 anni). Tale coorte era rappre-
ti sopra, incluso l’utilizzo di iPCSK9 da sentata per il 70,5% da individui di sesso
parte di professionisti sanitari identificati maschile e per il 29,5% di sesso femminile.
dalle Regioni e attraverso la compilazione di La mortalità intraospedaliera è stata com-
uno specifico registro, volto ad assicurare plessivamente dell’1,6%. Di conseguenza,
appropriatezza prescrittiva e valutare la sa- 131.592 sono i pazienti dimessi vivi o non
fety di questi farmaci di recente introduzio- trasferiti a strutture non incluse nel databa-
ne nel mondo reale. se ReS (data indice).
20Progetto iPCSK9: accesso e sostenibilità
Trattamento con statine atorvastatina 80 mg: 14% dei trattati con
atorvastatina;
A partire dalla coorte di 131.592 pazienti rosuvastatina 20/40 mg: 36% dei trattati
con CAD dimessi vivi, sono stati identifica- con rosuvastatina;
ti 94.928 pazienti trattati con statine nell’an- simvastatina 40 mg: 24% dei trattati con
no di follow-up dalla data indice di dimis- simvastatina.
sione ospedaliera (72,1% della coorte di
pazienti valutabili).
Figura 1. Selezione del campione in studio
La figura 2 mostra le percentuali di prescri-
zione di statine per fasce di età e sesso.
Popolazione totale (2014)
Le molecole utilizzate sono state: atorvasta- 16.910.070
tina (45%), rosuvastatina (17%), simvastatina
(13%), pravastatina (2%), lovastatina (0,5%), di cui con età ≥18 anni
fluvastatina (0,5%) (la somma delle percen- 14.265.020
(84,4% della popolazione
tuali è superiore al 72,1% dei soggetti totali complessiva)
trattati con statine perché un paziente può Femmine Maschi
39.419 94.350
essere stato trattato nel corso del follow-up (0,53% della Pazienti con CAD (2014) (1,37% della
con più di una statina). popolazione 133.769 popolazione
femminile 18+) (0,94% della popolazione 18+) maschile 18+)
Per quanto riguarda le posologie utilizzate, (29,5% (70,5%
dei pazienti dei pazienti
relativamente alle molecole prescritte più fre- con CAD) con CAD)
quentemente, le evidenze circa l’utilizzo del- Pazienti con CAD (2014)
e vivi alla dimissione/non
le alte dosi generalmente necessarie per rag- trasferiti a strutture non
giungere i target richiesti sono le seguenti: incluse nel database ReS
131.592
atorvastatina 40 mg: 46% dei trattati con (98,4% dei pazienti dimessi
con diagnosi di CAD)
atorvastatina;
Figura 2. Distribuzione percentuale dei pazienti trattati con statine e relativo dosaggio
per fasce di età e sesso nell’anno di follow-up
100,0 320
Unità posologiche (UP) per paziente trattato
78,6% 80,3%
% di pazienti trattati con statine
77,8%
74,7% 73,7% 72,0% 75,4%
75,0 69,4% 240
nell’anno di follow-up
66,3%
64,1%
60,5% 59,3%
57,4%
50,0 160
41,3%
33,1% 32,7%
25,0 80
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