RISPOSTA E RESISTENZA:QUANDO FERMARSI? - RAFFAELE FORMICOLA - MICHELE MELILLO C.D.C. FABIA MATER ROMA OPI NAPOLI 2016

RISPOSTA E
RESISTENZA:QUANDO
FERMARSI?
RAFFAELE FORMICOLA – MICHELE MELILLO
C.D.C. FABIA MATER ROMA   OPI NAPOLI 2016

“   L’antivegf rappresenta la terapia a lungo termine maggiormente
    impiegata dell’amd neovascolare*

    Nonostante sia stato suggerito la possibilità di rischi locali incluso un
    aumento di atrofia geografica e di sistemici incluso eventi vascolari, questi

                                                                                    ”
    rischi rimangono bassi comparati al beneficio del trattamento°

       °REVIEW AND   EXPERT OPINION   WEBER M.E AL J FR. OPHTHALMOL. 2014 SEP.

       *FIVE YEARS OUTCOME CATT RESEARCH      GROUP   OPHTHALMOLOGY 2016 APR

TERAPIA A LUNGO TERMINE?
EFFETTI VASCOLARI SISTEMICI ?
ATROFIA GEOGRAFICA ?
BENEFICIO DEL TRATTAMENTO ?

Effetti sistemici avversi

Thulliez M eal :Cardiovascular events and        Schmid MK e al :Efficacy and adverse events
bleeding risk associated with intravitreal       of aflibercept,ranibizumab and bevacizumab
antivegf:systematic review and meta-analysis ;   in AMD: a trade off analysis ; Br J Ophth 2015
JAMA Ophth 2014 nov                              Feb
   21 trials con 9557 paz.(dati Medline e          11 trials con 8341 paz. con 1 anno
    Cochrane) NON hanno mostrato un
    significativo aumento di eventi maggiori         follow up
    cardiovascolari o emorragie non –               Comparato con placebo gli effetti
    oculari.
                                                     sistemici erano piu’alti
   Ma lo studio metanalitico non è stato
    sufficiente a valutare questi rischi.           Ranibizumab 4,41%
   Il lavoro ha riscontrato un aumentato           Bevacizumab 5,58%
    rischio di tromboembolie venose in paz.
    trattati con bevacizumab e di emorragie         Aflicebert 5,29%
    non oculari in paz .trattati con
    ranibizumab

ATROFIA MACULARE-ANTIVEGF

   Catt(2011):1204 occhi senza atrofia         Ivan:a 2 anni prevalenza di atrofia nel
                                                 33,3% nei trattati mensilmente
   10,6% a 1 anno atrofia maculare              continuativamente vs 25,7% PRN
   18,3% a 2 anni atrofia maculare             Young M :Retina 2014, Lois N: Retina 2013
   A 2 anni 83,3% extrafoveale 17,3%            :treat and extend retrospettivo 25-16
    subfoveale                                   mesi atrofia maculare era correlata al
                                                 numero di iniezioni
   Areds(2009): media di 2 anni e ½ per
    l’atrofia extrafoveale per arrivare in      GillesMc :Ophth2015, Peden MC:
    fovea                                        Ophth2015,Tanaka E :Ophth 2015: Studi
                                                 retrospettivi a lungo termine hanno fallito
                                                 nell’identificare una significativa
                                                 progressione dell’atrofia maculare

ATROFIA MACULARE :presente e futuro

   PRESENTE:
   L’atrofia dell’EPR e coriocapillare che appare frequentemente nell’area trattata della
    CNV assomiglia a una De Novo atrofia maculare
   Poco conosciamo riguardo istologia ,pattern delle lesioni di atrofia De Novo che
    appaiono in aree lontane dalla CNV
   Non c’e’ accordo tra sviluppo relativo di aree di atrofia De Novo vs atrofia della CNV
    trattata
   Un uso giudizioso del farmaco sembra prudente in paz. con atrofia in peggioramento:
    molti di questi possono interrompere il trattamento senza riattivazione ; peraltro i dati
    mostrano che ridurre il numero di iniezioni non ritarda la progressione dell’atrofia
   FUTURO:le nuove strategie di rilascio con soppressione a lungo termine del VEFG
    richiederanno uno scrupoloso controllo dello sviluppo di atrofia maculare*
    *Querques G. e al.:Ophth Res 2015

Beneficio del trattamento
Risposta al trattamento   Definizione
AMD

   RECALCITRANT NEOVASCULAR AMD ( Brown.DM Ophthalmol.2013-Grewal
    DS Eye 2015-Puliafito CA Ophth.Surg.Laser Imag.Retina 2013-Kanesa
    Thasan A Ophth.Surg.Laser Imag.Retina 2015 )
   REFRACTORY NEOVASCULAR AMD (Yonekawa Y Am J Ophth 2013-Shin JY
    Korean J Ophth. 2013-HiranoY Ophth.Surg.Laser Imag.Retina 2015-Cho M
    Am J Ophth 2009 )
   RECURRENT NEOVASCOLAR AMD (Arcinue Ca Am J Ophth 2015-Fung AT
    Eye 2012-Joondeph BC Retina 2014)
   TREATMENT RESISTANT NEOVASCULAR AMD (Broadhead GK Acta
    Ophth.2014-Chang AA Ophth. 2014)

Differenza tra Refractory e Recurrent*
Yang Sh .e al *
Resistance to antivegf therapy in neovascular AMD :a comprehensive review
Drug Des Devel Ther 2016 june

Refractory sinonimo di Recalcitrant,
Treatment Resistant                                  Recurrent
   Persistenza di liquido o anche aumento              Liquido e\o emorragia che si riforma dopo
    emorragico dopo 6 mesi di iniezioni mensili          una iniziale risoluzione che risponde bene
   Grewal e al Aflicebert:12 months results , Eye       al ritrattamento MA SE in caso di lenta
    2014                                                 riduzione nel tempo della risposta con
   Fung e al :Last Study, Eye 201                       mantenimento di essudazione PERSISTENTE:
                                                         Refractory
   Arcivenue e al : One year outcomes of
    aflicibert , Am j Ophth 2015                        Kuroda e al :Factors associated with
   Broadhead e al : Treating the untreatable            recurrence , Ophth.2015
    patient ,Acta ophth.2014 (dopo 6 mesi a             Yonekawa e al :Conversion to aflicebert,
    prescindere dal tipo di dosaggio)
                                                         Am J Ophth 2013

RISPOSTA AL TRATTAMENTO

   RISULTATO ANATOMICO (DRY)
   RISULTATO VISIVO FUNZIONALE
   COMBINAZIONE DEL RISULTATO ANATOMICO E VISIVO
   RICORDIAMOCI: POSSIAMO AVERE DRY RETINA CON NON
    MIGLIORAMENTO O PEGGIORAMENTO VISIVO LEGATO A FIBROSI
    SUBRETINICA O ROTTURA RPE O LESIONE TIPO 2 CON DISTRUZIONE STRATI
    RETINICI ESTERNI

Definizione di risposta al trattamento
Royal college Of Ophth.:Guidelines , Eye 2015 june

   Buona Risposta :(Risoluzione del liquido intraretinico,subretinico , riduzione
    dell’aumento spessore retinico e\o miglioramento> 5 lettere a partenza
    da buona acuità (ETDRS >70 lettere)
   Scarsa Risposta:(Persistenza nuovo liquido intra o subretinico, riduzione
    5
    lettere dalla partenza )

FALSA NON RISPOSTA AL TRATTAMENTO

   Male interpretazioni dei cambiamenti anatomici all’OCT possono essere
    legati a :
   Distrofia pseudovitelliforme dell'adulto
   Sierosa Centrale
   Vasculopatia poipoidale idiopatica

antivegf

resistance
Resistenza: può occorrere
in ogni momento
dall’inizio della terapia sia
in pazienti che mostrano
Non risposta o Ridotta                      resistance
risposta all’inizio sia in
pazienti che dopo una
risposta positiva nel
tempo sperimentano una          tolerance                tachyphylaxis
riduzione della risposta al
farmaco

antivegf

tolerance
Farmaco tolleranza:
concetto farmacologico
dove la risposta ad un
farmaco e la sua
fisiologica concentrazione                 resistance
si riduce a seguito dell’uso
ripetuto richiedendo un
aumento del dosaggio o
una riduzione                  tolerance                tachyphylaxis
dell’intervallo di
somministrazione

antivegf

tachyphylaxis

Tachifilassi :una acuta
improvvisa riduzione
dell’effetto del
farmaco che compare
                                      resistance
dopo la dose niziale o
dopo poche dosi che
si supera o
interrempendo o           tolerance                tachyphylaxis

passando ad altro
antivegf

Shigi Yang e al
Resistance to antivegf therapy in neovascular age-related macular
 degeneration:a comprehensive review
Drug Des Devel Ther.june 2016 ,10,1857-1867

RESISTENZA e RISPOSTA

Prolungato blocco                    Altri fattori                    Altri fattori
angiogenetico                        angiogenetici                    patogenetici
Le mutazioni stesse dell’endotelio   Fibroblast growth                L’attivazione del sistema del
vascolare con il rimodellamento e    factor,trasforming growth        complemento e della risposta
alterazione dell’architettura                                         infiammatoria può giocare un
neovascolare e il cronico processo   factor,platelet-derived growth
                                     (PDGF) possono promuovere        ruolo nella multipla e varia
infiammatorio a carico della CNV                                      patogenesi dell’AMD.*
possono essere una complicata        l’angiogenesi .
barriera alla terapia corrente.                                       Corticosteroideo
                                     Terapia combinata
Farmaci antinfiammatori?                                              Sotto studio
                                     Anti-PDFG e Anti-VEGF            Tandospirone,Peptidi(POT-
CNV come vasi tumorali?
                                                                      4),Aptameri(ARC1905)
Huang J Vascular remodeling marks
tumors that recur during chronic                                      *Weber Bh: The role of the
suppressionof angiogenesis Mol Res                                    complement system in AMD.
Cancer 2004;2                                                         Dtsch Arzeteb lnt 2014

Risposta e Resistenza:quando
fermarsi?quando non fermarsi?

Usque ad mortem…e comunque…guardiamoci dal rendere la cura piu’
penosa della malattia….senza mai dimenticare gli ausili per ipovisione