Il Bumetanide: dal modello pre-clinico alla sperimentazione clinica - Floriana Costanzo - Dipartimento di ...
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Floriana Costanzo
Il Bumetanide: dal modello Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. U.O.C.
Neuropsichiatria Infantile, Dipartimento di
pre-clinico alla Neuroscienze, Roma
floriana.costanzo@opbg.net
sperimentazione clinica
www.specchioriflesso.net
GABA e Glutammato Regolano l’ Attività del Cervello
GABA
E
Glutamate
I
Slide da Cancedda L.
L’Equilibrio tra Eccitazione e Inibizione
è alterato nei Disturbi del Neurosviluppo
Down Syndrome
Schizophrenia
DiGeorge Syndrome
Autism
Rett Syndrome
Fragile X Syndrome Eccitazione
Tourette Syndrome
Epilepsy Inibizione
Cerebral Palsy
Neurofibromastosis
Slide da Cancedda L.
Come possiamo Studiare i Neuroni?
Studi comportamentali su modelli animali
Sindrome di Down
Modello murino
Umano
Slide da Cancedda L. Antonarakis et al., 2004
Come possiamo Studiare i Neuroni?
Studi comportamentali su modelli animali
Multisistemico: Non modificato Sindrome Down
- taglia minore
- alterazioni allo scheletro cranio-facciale
- alterazioni immunologiche
- difetti cardiaci
Cervello:
- deficit cognitivi
- aumentata suscettibilità alle crisi epilettiche
- ansia
- ipercinesia
- problemi di sonno
- leggera degenerazione tipo Alzheimer’s
Jackson labs
Slide da Cancedda L.
Ad Oggi non c’è Nessun Farmaco per Trattare
i Sintomi Cognitivi nella Sindrome di Down
Trattamento:
Interventi Educazionali
Precoci
Topo Sindrome Down
Slide da Cancedda L.
I Topi con Sindrome di Down Eccitazione
hanno Troppo GABA Inibizione
Cellule GABA Non modificato Sindrome Down
(tipoI)
Cellule GABA
(tipoII)
Chakrabarti et al., 2010
Bloccare il GABA Recupera i Deficit Cognitivi
nei Topi con la Sindrome di Down
Veicolo
Indice di Apprendimento
Bloccante del GABA
B C (completo)
A
Non mutati Sindrome di Down
Fernandez et al., 2007
Epilessia
GABA Ipercinesia
Inibizione
Ansia
Il GABA è Eccitatorio nella Sindrome di Down
Excitation Inhibition
Excitation Inhibition
di Down Modificato
GABA GABA + bumetanide
Sindrome Non
Deidda et al., Nature Medicine, 2015
Patent application: WO 2015/091857A1, 2015Eccesso di cloruro nella cellula rende GABA eccitatorio Andrea Contestabile Brain and Tissue Bank for Developmental Disorders University of Maryland
Il Bumetanide blocca l’importatore di cloro NKCC1
3-4 mesi Bumetanide 0.2 mg/Kg/Day (i.p.)
0 1 2 3 4
Settimane di Trattamento
Test di
comportamento
Non modificato Sindrome di Down
***
Indicedi memoria
Test cognitivo comportamentale
24 h
Martina Parrini Controllo BumetanideL’ Espressione di NKCC1 è Aumentata
nei Modelli Murini ed in Pazienti
con Sindrome di Down
TOPO UMANO
Non modificato Down Controllo Down
NKCC1
Tubulin
Andrea Contestabile Brain and Tissue Bank for Developmental Disorders University of MarylandNKCC1 maggiormente espresso
nell’ippocampo e giro dentato
regione di vulnerabilità modelli murini e
uomo con SD
Memoria
informazioni contestuali, sia spaziali che temporaliStudi clinici sull’Autismo: il Bumetanide migliora i sintomi autistici
Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders
Inhibition
Excitation
Lemmonier et al. 2016Studio clinico all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma,
Neuropsichiatria Infantile, Prof. Stefano Vicari
in collaborazione con la Dott.ssa Laura Cancedda dell’ IIT GenovaFondi di supporto da:
AIPD di Roma
Rotary Club di Roma
Valutazione clinica e sperimentale
dell’applicazione di Bumetanide per
migliorare le funzioni cognitive nella
sindrome di Down: uno studio
randomizzato in doppio ciecoInformazioni generali Campione di 60 pazienti: 30 riceverannoil trattamento farmacologico con Bumetanide altri 30 il placebo. L'assegnazione ad uno dei gruppi di trattamento sopraindicati seguirà un criterio casuale. Farmaco è FDA-approved in adulti e bambini
Partecipanti Adolescenti con trisomia 21 libera tra i 10 e i 16 anni di età (inclusi) Esclusi se: 1) Presenti deficit neurosensoriali (ipoacusia o seri problemi visivi) 2) Presente epilessia 3) Presenti disordini degli elettroliti 4) Ipersensibilità al farmaco 5) Presenza di controindicazioni al Bumetanide 6) Pazienti già trattati con Bumetanide 7) Valori anomali di emoglobina e esami urina 8) ECG con QTc >450 msec
Procedure Il medico e lo psicologo ricercatore non saranno a conoscenza di quale terapia verrà assegnata al paziente. Una prima visita verificherà che le condizioni cliniche soddisfino i criteri richiesti dallo studio. Il protocollo dello studio è in corso di approvazione al Comitato Etico dell’Ospedale Bambino Gesu’ E’ stato inoltre sottomesso all'Autorità Competente (AIFA- Agenzia Italiana del farmaco) e approvato
Procedure Gli esami verranno ripetuti periodicamente Durerà 3 mesi, alcuni esami ripetuti a 2 mesi di follow-up Non effetti collaterali gravi con Bumetanide in età pediatrica, ma necessaria attenta valutazione e controllo di potenziali effetti collaterali - Aumento minzione - Ipotensione - Ipericalcemia - Ipomagnesiemia - Ototossicità
Flow-chart
PARAMETRES Appointment 1 T0 Appointment 4
Appointments 2 Appointment 3 Appointment 5 T2
AND Basal T1
Day 7± 1 Day 31± 3 Day 150 ± 4
PROCEDURES Day 1 Day 90 ± 3
Baseline measures: Safety measures: Safety measures: Post-treatment Follow-up
-Informed consent -EO Vital sign -EO Vital sign evaluation: evaluation:
-Cognitive, Memory, -ECG -EEG - Memory and - Memory and
socio-demographical and -Drawing blood -ECG psychopathologi psychopathologica
psychopathological -Audiological evaluation cal measures (2 l measures (2
measures (2 hours and -Drawing blood hours) hours)
30 min) -EO Vital sign -EO Vital sign
-EO Vital sign -EEG -Audiological
-EEG -ECG evaluation
-ECG -Audiological -Drawing blood
-Audiological evaluation evaluation
-Drawing blood -Drawing blood
-Randomization -Biomarkers
-Starting treatment
-Biomarkers 3 trial
Richiamo differito (a distanza di 15 minuti)
VISIVO SPAZIALE
Studio Test Studio TestRICONOSCIMENTO Pattern dissociabili nella SD nei compiti visivi e spaziali
RICONOSCIMENTO: risultati SD RICONOSCIMENTO RICONOSCIMENTO VISIVO SPAZIALE
Medial Temporal Lobe Region
ITEM SINGOLO
3 trial
STUDIO TESTITEM ASSOCIATO
3 trial
STUDIO TESTProcessing Dissociation Procedure
45 Item
15 Item
visti
15 Item
uditi LETTO
STUDIO TESTConclusioni • Lo studio ha l’obiettivo di valutare l’effetto del farmaco Bumetanide nel migliorare abilità di memoria e altre abilità cognitive in adolescenti con SD • Se i dati saranno incoraggianti si avvieranno studi più ampi per valutarne l’efficacia a fini terapeutici
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