Neuroscience @ Roche L'impegno di Roche nelle Neuroscienze - HD - Congresso Nazionale SIN
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HD
Neuroscience
@ Roche
L’impegno di Roche
nelle Neuroscienze
Malattia di HuntingtonHD
La malattia di Huntington
?
La malattia di Huntington (HD) è una patologia
cerebrale ereditaria e progressiva,
che altera la capacità 10-20
dianni
pensare,
di muoversi e il comportamento,
provocando disabilità crescente e perdita di autonomia1-3
10-20
La HD colpisce circa
1 persona
annisu 10.0004-7
La diagnosi
clinica in genere viene effettuata
10-20
tra i 30 e 50 anni di età, quando
annii problemi di movimento diventano
evidenti.8
10-20 La sopravvivenza
anni è di 10-20 anni dalla diagnosi.9
1. Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, et al. Huntington disease. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1:15005.
2. Ross CA, et al. Mov Disord. 2014; 29(11):1351-8.
3. Roos RA. Orphanet J Rare Dis. 2010; 20:40-48.
4. Evans S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84:1156-1160.
5. Squitieri F, et al. Clin Genet. 2016; 89:367-370.
6. Fisher E, Hayden M. Mov Disord. 2014; 29:105-114.
7. Rawlins M. Lancet. 2010; 376(9750):1372-1373.
8. Huntington’s Disease Association. What is Huntington’s Disease? https://www.hda.org.uk/huntingtons-disease/what-is-huntingtons-disease.
9. Keum J, Shin A, Gillis T, et al. The HTT CAG-Expansion Mutation Determines Age at Death but Not Disease Duration in Huntington Disease.
Am J Hum Genet. 2016; 98:287-298. 2?
HD
L’approccio HTT-lowering come potenziale
trattamento per la malattia di Huntington
La HD è causata …che determina la produzione …causando sintomi
?
che alterano
da una mutazione nel gene di una proteina dannosa la capacità di pensare,
dell’huntingtina (HTT)…1 detta HTT mutante (mHTT), di muoversi
? ?
che provoca la morte e il comportamento.3
dei neuroni cerebrali…2
10-20 10-
anni an
2 0
- i
0 ann
Per rallentare la progressione Perché gli ASO? Si spera che abbassare
della HD, la ricerca i livelli di mHTT possa agire
sta esplorando il potenziale Gli ASO legano l’RNA sulle cause della HD e permetta
di una classe di farmaci noti per ridurre o modificare di rallentare la progressione
come oligonucleotidi antisenso l’espressione proteica.6,7 della malattia, prevenendo
(ASO) i danni della mHTT sui neuroni
Gli ASO si legano in modo e sul tessuto cerebrale4,5
selettivo e specifico
al gene della HTT.
I ricercatori stanno Roche spera che le terapie
sperimentando anche altri HTT-lowering potranno
approcci per il trattamento aiutare le persone con HD;
della HD, tra cui la terapia tuttavia, rimane molto lavoro
genica e l’utilizzo di piccole da fare per tradurre questa
molecole, entrambi in fasi promessa nella dimostrazione
precoci della sperimentazione. di un beneficio clinico.
1. NIH National Library of Medicine. Genetics Home Reference. HTT gene.
[Internet; cited 2020 March 27] Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/HTT.
2. Zuccato C, et al. Physiol Rev. 2010;90(3):905-981.
3. Nopoulos PC, et al. Dialogues Clin Neurosci. 2016; 18:91-98.
4. Wild EJ, Tabrizi SJ. Lancet Neurol. 2017; 16:837-847.
5. Tabrizi SJ, et al. Neuron. 2019; 101(5):801-819.
6. Rinaldi C, et al. Nat Rev Neurol. 2018;14(1):9-21.
7. Lane RM, Smith A, Baumann T, et al. Methods Mol Biol. 2018; 1780:497-523. 3HD
Panoramica sugli studi su tominersen
Tominersen, noto anche come RG6042, è un oligonucleotide antisenso di seconda generazione,
somministrato per via intratecale.1
Il rapporto rischio-beneficio di tominersen come trattamento per la HD è in fase di valutazione in
diversi studi clinici, in seguito al successo dello studio di fase I/IIa a dosi multiple crescenti.1
In queste pagine è contenuta una panoramica dei disegni sperimentali degli studi in corso sull’uso
di tominersen come potenziale trattamento per la gestione della HD.
Studi principali
STUDIO DI FASE I/IIA ESTENSIONE IN APERTO DELLO STUDIO DI FASE I/IIA
• Sicurezza a lungo termine, tollerabilità, PK e PD4 Analisi dei dati
• Sicurezza, tollerabilità, in corso
PK e PD1,2 • Pazienti con HD precoce manifesta5
• Pazienti con HD precoce • 15 mesi5 ü
manifesta1,2 • N=46 (partecipanti allo studio I/IIa)4
• Primo studio sull’uomo3
• N=461,2 STUDIO SULLA STORIA NATURALE DELLA HD
ü Completato
• Prospettico, longitudinale6 il reclutamento
• Pazienti con HD precoce manifesta6
• 15 mesi6
• N=957
à
GENERATION HD1 (STUDIO DI FASE III)
Completato
• Efficacia e sicurezza a lungo termine8
il reclutamento*
• Pazienti con HD manifesta8
• 25 mesi (più follow-up)9
• N=7917
à
GEN-PEAK (STUDIO DI FASE I)
In fase
• PK/PD di tominersen nel liquido cerebrospinale e nel plasma10 di reclutamento
• Pazienti con HD manifesta10
• 7 mesi (compreso follow-up)11 à
• N≤2011
GEN-EXTEND (STUDIO DI FASE III)
In fase
ü Studio completato • Studio di rollover per i partecipanti agli studi precedenti
su tominersen12
di reclutamento
• Pazienti con HD manifesta7
à Studio in corso • Fino a 5 anni12
• N≈1050†7
à
*L’estensione cinese è ancora in fase di reclutamento.7
†
In base all’arruolamento previsto.12
HD: malattia di Huntington. PD: farmacodinamica. PK: farmacocinetica.
1. Tabrizi SJ et al. N Engl J Med 2019;380:2307–2316. 2. ClinicalTrials.gov. NCT02519036. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02519036 (consultato nell’ottobre 2020).
3. Tabrizi SJ et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:A97–A98. 4. ClinicalTrials. NCT03342053. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03342053 (consultato nell’ottobre
2020). 5. Tabrizi SJ et al. Abstract 47. Presentato all’International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, 22–26 settembre 2019, Nizza, Francia.
6. ClinicalTrials.gov. NCT03664804. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03664804 (consultato nell’ottobre 2020). 7. Boak L. Building on our progress as a community:
Roche/ Genentech Update on the Tominersen Global Development Program. Presentazione orale all’Huntington’s Disease Society of America Virtual Annual Convention, 4–7
giugno 2020. 8. ClinicalTrials. gov. NCT03761849. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03761849 (consultato nell’ottobre 2020). 9. Roche study BN40423 protocollo.
10. ClinicalTrials.gov. NCT04000594. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04000594 (consultato nell’ottobre 2020). 11. Roche study BP40410 protocollo. 12. ClinicalTrials.
gov. NCT03842969. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03842969 (consultato nell’ottobre 2020). 4HD
Estensione in aperto dello studio di fase I/IIA (NCT03342053)
OLE per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e la PD di tominersen
nei pazienti con HD che avevano partecipato allo studio di fase I/IIa
su tominersen1,2
OLE dello studio di fase I/IIa a dosi multiple crescenti, su 46 pazienti con HD precoce
manifesta che avevano ricevuto tominersen o placebo1,2
CRITERI DI INCLUSIONE PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE PRINCIPALI
• Completamento della fase di trattamento • Trattamento
con farmaco sperimentale
dello studio di fase I/IIa (NCT02519036)3 (diverso da tominersen nello studio di fase I/IIa),
- Età di 25-65 anni nello studio di fase I/IIa3 farmaco biologico o dispositivo medico nel mese
precedente lo screening, o entro 5 emivite
• Capacità e disponibilità a soddisfare le richieste del farmaco sperimentale1,3
dello studio, tra le quali:3
• T erapia antipiastrinica o anticoagulante nei
- capacità di sottoporsi e tollerare esami 14 giorni precedenti la prima rachicentesi
di RM, ematici e rachicentesi dello studio o utilizzo previsto durante lo studio1
• Status medico, psichiatrico e neurologico stabile •P recedente trattamento con oligonucleotidi
da ≥12 settimane prima della visita di screening1 antisenso, incluso un siRNA (diverso da
tominersen nello studio di fase I/IIa)3
•P resenza di impianto di shunt per il drenaggio
del liquido cerebrospinale o di un catetere
impiantato nel SNC3
DISEGNO DELLO STUDIO1
Fase di carico Fase di mantenimento
(settimane 1-6) (settimane 7-62) Post-trattamento/
termine dello studio/
Coorte mensile: Coorte mensile: termine precoce
2 dosi di tominersen 120 mg Tominersen 120 mg (settimane 63-74)
(dosi separate da 28 giorni) 14 dosi, una ogni 4 settimane
Partecipanti dello R Visita
studio di fase I/IIa 1:1 post-trattamento
N=462
Coorte ogni 2 mesi: Coorte ogni 2 mesi:
2 dosi di tominersen 120 mg Tominersen 120 mg
Data di inizio: novembre 20172 (dosi separate da 28 giorni) 7 dosi, una ogni 8 settimane
Data di termine: ottobre 20192
!
Nessun endpoint primario singolo1
Endpoint importanti:
• Sicurezza e tollerabilità, compreso punteggio C-SSRS, esame obiettivo e test neurologici standard, test
di gravidanza, segni vitali, ECG, eventi avversi e trattamenti concomitanti, test di sicurezza per il liquido
cerebrospinale, test plasmatici di laboratorio, analisi delle urine, valutazioni di neuroimaging volumetriche
e di sicurezza1
• Endpoint di PK, incluse le concentrazioni plasmatiche, cefaloradichiane e urinarie del farmaco1
• Endpoint di PD e clinici (biochimici, di neuroimaging volumetrico, elettrofisici e clinici)1
SNC: Sistema nervoso centrale. C-SSRS: Columbia Suicide Severity Rating Scale. ECG: elettrocardiogramma. HD: malattia di Huntington.
RM: risonanza magnetica. OLE: estensione in aperto. PD: farmacodinamica. PK: farmacocinetica. R: randomizzati. siRNA: piccolo acido ribonucleico interferente.
1. Roche study 443139 protocollo.
2. ClinicalTrials.gov. NCT03342053. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03342053 (consultato nell’ottobre 2020).
3. ClinicalTrials.gov. NCT02519036. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02519036 (consultato nell’ottobre 2020). 5HD
Studio sulla storia naturale della HD (NCT03664804)
Studio per misurare la proteina huntingtina mutante nel liquido
cerebrospinale di partecipanti con HD precoce allo stadio I o II1,2
Studio multicentrico, prospettico, longitudinale, di coorte, per la valutazione
della proteina huntingtina mutante in pazienti con HD1,2
CRITERI DI INCLUSIONE PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE PRINCIPALI
• Età 25-65 anni2 • Anamnesi
di tentativi di suicidio o di ideazione
• H D manifesta precoce allo stadio I o II (TFC=7-13)2 attiva di suicidio che aveva richiesto visita
ospedaliera e/o variazione del livello di cura nei
• Malattia geneticamente confermata (CAG ripetuta 12 mesi prima dello screening2
≥36 volte nel gene dell’huntingtina valutata con
esame diretto del DNA)2 •P resenza in corso di psicosi attiva, stato
confusionale o comportamento violento2
• BMI tra ≥18 e ≤32 kg/m2; peso corporeo totale
>50 kg2 •Q ualunque patologia medica seria o anomalia
clinicamente rilevante dei parametri di laboratorio,
• Capacità e disponibilità a tollerare esami di RM, dei segni vitali o dell’ECG allo screening, che
prelievi ematici e rachicentesi2 precludevano la partecipazione e il completamento
• Capacità e disponibilità a rispettare le richieste dello studio in sicurezza2
del protocollo, compresa la necessità di portare •U tilizzo in corso o precedente di oligonucleotidi
un device digitale di monitoraggio2 antisenso2
• Status medico, psichiatrico e neurologico stabile •P resenza di shunt impiantato per il drenaggio
per ≥12 settimane prima dello screening del liquido cerebrospinale o di catetere impiantato
e al momento dell’arruolamento2 nel SNC2
DISEGNO DELLO STUDIO1
Continuo
HD manifesta precoce Termine
(TFC=7-13) dello studio
N=95
Basale 3 mesi 9 mesi 15 mesi
Monitoraggio digitale
Data di inizio: dicembre 20181
Data di termine: settembre 20201
Valutazioni cliniche
!
Endpoint primario
• Variazione dal basale dei parametri clinici (cUHDRS, TFC, TMS, SDMT, SWR Test e IS) e dei biomarcatori
degli endpoint di danno neuronale e atrofia cerebrale a 3, 9 e 15 mesi2
Endpoint secondari principali
• Variazione intra-paziente rispetto al basale dei livelli di mHTT nel liquido cerebrospinale a 3, 9 e 15 mesi2
• Correlazioni tra le variazioni dei livelli di mHTT nel liquido cerebrospinale e le variazioni dal basale dei parametri
clinici (cUHDRS, TFC, TMS, SDMT, SWR Test e IS) e dei biomarcatori degli endpoint di danno neuronale e atrofia
cerebrale a 3, 9 e 15 mesi2
Endpoint esplorativi principali
•Associazione dell’applicazione mobile di Roche per la HD con le valutazioni cliniche e i biomarcatori1
• Utilità dell’applicazione mobile Roche per la HD e dei PRO nel monitoraggio della progressione della malattia1
BMI: indice di massa corporea. CAG: citosina-adenina-guanina. SNC: sistema nervoso centrale. cUHDRS: Unified Huntington’s Disease Rating Scale composito.
DNA: acido desossiribonucleico. ECG: elettrocardiogramma. HD: malattia di Huntington. IS: Independence Scale. mHTT: huntingtina mutante. RM: risonanza magnetica.
PRO: patient-reported outcome. SDMT: Symbol Digit Modalities Test. SWR: Stroop Word Reading. TFC: Total Functional Capacity Scale. TMS: Total Motor Score.
1. Roche study BN40422 protocollo.
2. ClinicalTrials.gov. NCT03664804. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03664804 (consultato nell’ottobre 2020).
3. Roche. Data on file. 6HD
GENERATION HD1 (NCT03761849)
Studio di fase III su tominersen somministrato per via intratecale
nella HD manifesta1,2
Studio di fase III, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, multicentrico,
per la valutazione di efficacia, sicurezza, PK ed effetti sui biomarcatori di tominersen
somministrato per via intratecale in pazienti con HD manifesta1,2
CRITERI DI INCLUSIONE PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE PRINCIPALI
• Età 25-65 anni2 • Anamnesi
di tentativi di suicidio o di ideazione
• Diagnosi di HD manifesta (punteggio DCL = 4)2 attiva di suicidio che aveva richiesto visita
ospedaliera e/o variazione del livello di cura
• Malattia geneticamente confermata mediante analisi nei 12 mesi prima dello screening1
diretta del DNA con punteggio CAP >4002
•P resenza in corso di psicosi attiva, stato
• Punteggio IS ≥702 confusionale o comportamento violento1
• Capacità di leggere parole rosse, blu e verdi, •Q ualsiasi patologia medica seria, anomalie
di deambulare senza assistenza e senza bastone clinicamente rilevanti di parametri di laboratorio
o deambulatore e di spostarsi quotidianamente o segni vitali, o claustrofobia allo screening,
senza sedia a rotelle1 che precludevano la partecipazione in sicurezza
• Capacità e disponibilità a rispettare tutti gli aspetti allo studio2
del protocollo, compresa la necessità di portare •A namnesi o presenza di anomalie dell’ECG
un dispositivo digitale per il monitoraggio1 clinicamente significative1
• Status medico, psichiatrico e neurologico stabile • Diagnosi clinica di emicrania cronica1
per ≥12 settimane prima dello screening e al
momento dell’arruolamento1 •P resenza di shunt impiantato per il drenaggio
del liquido cerebrospinale o di catetere impiantato
• Disponibilità di un accompagnatore per lo studio nel SNC1
(per tutti i pazienti arruolati dopo l’implementazione
della versione 5 del protocollo)1
DISEGNO DELLO STUDIO1,3
Tominersen 120 mg ogni 8 settimane
HD manifesta R Visita EOT
(Punteggio DCL=4)
1:1:1 Tominersen 120 mg ogni 16 settimane* (25 mesi)
N=791
Placebo ogni 8 settimane
Data di inizio: gennaio 20192
*Data di termine stimata: agosto 20222
Al completamento dello studio, i pazienti potranno essere eleggibili per partecipare alla OLE (GEN-EXTEND).1
†
I pazienti ricevono placebo a settimane alterne per mantenere la disposizione in cieco.1
Endpoint primari
• Variazione rispetto a placebo del punteggio cUHDRS dal basale alla settimana 1012
• Variazione rispetto a placebo del punteggio TFC dal basale alla settimana 101 (solo Stati Uniti)2
Principali endpoint secondari
• Variazione del punteggio TFC, TMS, SDMT, SWR e CGI-S dal basale alla settimana 1012
• Percentuale di pazienti con riduzione rispetto al basale di: ≥1 punto del punteggio TFC alla settimana 101;
≥1,2 punti del punteggio cUHDRS alla settimana 1012
• Percentuale di pazienti con punteggio CGI-C invariato o migliorato rispetto al basale alla settimana 1012
• Sicurezza e tollerabilità1,2
Endpoint esplorativi principali
• Variazione dal basale dei parametri misurati mediante sensore con l’applicazione mobile Roche HD alla settimana 1011
CAP: CAG-Age Product. CGI-C: Clinical Global Impression Change Scale. CGI-S: Clinical Global Impression Severity Scale. SNC: Sistema nervosa centrale. cUHDRS: Unified
Huntington’s Disease Rating Scale, punteggio composito. DCL: livello di confidenza diagnostica. DNA: acido desossiribonucleico. ECG: elettrocardiogramma. EOT: termine
del trattamento. HD: malattia di Huntington. OLE: estensione in aperto. PK: farmacocinetica. R: randomizzati. SDMT: Symbol Digit Modalities Test. SWR: Stroop Word Reading.
TFC: Total Functional Capacity Scale. TMS: Total Motor Score.
1. Roche study BN40423 protocollo. 2. ClinicalTrials.gov. NCT03761849. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03761849 (consultato nell’ottobre 2020); 3. Boak L. Building
on our progress as a community: Roche/ Genentech Update on the Tominersen Global Development Program. Presentazione orale all’Huntington’s Disease Society of America
Virtual Annual Convention, 4-7 giugno 2020. 7HD
GEN-PEAK (NCT04000594)
Studio a dosi multiple per la valutazione di PK e PD di tominersen
somministrato per via intratecale in pazienti con HD1,2
Studio in aperto, adattativo, a dosi multiple, per la valutazione di PK e PD di tominersen
nel liquido cerebrospinale e nel plasma, e la sua sicurezza/tollerabilità in seguito
a somministrazione intratecale in pazienti con HD1,2
CRITERI DI INCLUSIONE PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE PRINCIPALI
• Età di 25-65 anni2 • Anamnesi
di tentativi di suicidio o di ideazione
• Diagnosi di HD manifesta (punteggio DCL = 4)2 attiva di suicidio che aveva richiesto visita
ospedaliera e/o variazione del livello di cura
• Malattia geneticamente confermata mediante nei 12 mesi prima dello screening2
analisi diretta del DNA con punteggio CAP >4002
•P resenza in corso di psicosi attiva, stato
• Punteggio IS ≥702 confusionale o comportamento violento2
•Capacità di leggere parole rosse, blu e verdi, •Qualsiasi patologia medica seria, anomalia
di deambulare senza assistenza e senza bastone clinicamente rilevante dei parametri di laboratorio,
o deambulatore, di spostarsi quotidianamente dei segni vitali o dell’ECG che precludevano la
senza sedia a rotelle e di tollerare prelievi ematici partecipazione in sicurezza allo studio2
e rachicentesi1,2
•A namnesi o presenza di anomalie dell’ECG
• BMI compreso tra ≥16 e ≤32 kg/m2; peso corporeo clinicamente rilevanti1
>40 kg1
• Diagnosi clinica di emicrania cronica2
• Status medico, psichiatrico e neurologico stabile
per ≥12 settimane prima dello screening e al •P resenza di shunt impiantato per il drenaggio
momento dell’arruolamento1 del liquido cerebrospinale o di catetere impiantato
nel SNC1
DISEGNO DELLO STUDIO1,3
Tominersen livello di dosaggio 1
(2 x somministrazione IT ogni 4 settimane) n=4
Tominersen livello di dosaggio 2
HD manifesta (2 x somministrazione IT ogni 4 settimane) n=4 Follow-up
(6 mesi ± GEN-EXTEND
(Punteggio DCL=4) (OLE)†
N≤20* Tominersen livello di dosaggio 3 2 settimane)
(2 x somministrazione IT ogni 4 settimane) n=4
Tominersen livello TBC
(2 x somministrazione IT ogni 4 settimane) n≤8*
7 mesi (compresi 6 mesi di follow-up)
*In base alla valutazione della PK e della PD di tominersen dopo il trattamento dei primi 12 pazienti, un massimo di altri 8 pazienti poteva essere incluso per consentire
la valutazione di un altro livello di dosaggio.3
†
Se i pazienti soddisfacevano i criteri di eleggibilità e se i dati di tominersen supportavano il proseguimento dello sviluppo clinico.1
Il prelievo di liquido cerebrospinale era effettuato mediante inserimento di catetere permanente ed era effettuato al basale (24-72 ore dopo la prima dose), il giorno
della seconda somministrazione (ovvero il giorno 29 dopo la prima dose), ai giorni 30, 43, 71 e 127, e al follow-up.1
Endpoint primario
• Concentrazioni ematiche e nel liquido cerebrospinale di tominersen2
• Variazione dal basale delle concentrazioni di mHTT nel liquido cerebrospinale1
• Relazioni tra concentrazioni plasmatiche e/o nel liquido cerebrospinale o dei parametri PK con le valutazioni
del biomarcatore (mHTT nel liquido cerebrospinale)1,2
Principali endpoint secondari
• Incidenza e severità deglli EA2
• Variazione di segni vitali, ECG e parametri di laboratorio1
• Percentuale di pazienti con ideazione o comportamento suicidario (valutato mediante punteggio C-SSRS)2
• Incidenza di ADA2
ADA: anticorpi anti-farmaco. EA: eventi avversi. BMI: indice di massa corporea. CAP: CAG-Age Product. SNC: Sistema nervosa centrale. C-SSRS: Columbia Suicide Severity
Rating Scale. DCL: livello di confidenza diagnostica. DNA: acido desossiribonucleico. ECG: elettrocardiogramma. HD: malattia di Huntington. IS: Independence Scale.
IT: intratecale. mHTT: huntigtina mutante. OLE: estensione in aperto. PD: farmacodinamica. PK: farmacocinetica. TBC: da confermare.
1. Roche study BP40410 protocollo. 2. ClinicalTrials.gov. NCT04000594. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04000594 (consultato nell’ottobre 2020).
3. Sanwald Ducray P, et al. Presentazione orale O4116. Presentaa al 5° congress dell’European Academy of Neurology, 29 giugno - 2 luglio 2019, Oslo, Norvegia. 8HD
GEN-EXTEND (NCT03842969)
OLE sulla somministrazione intratecale di tominersen in pazienti con HD1,2
Una OLE per valutare sicurezza e tollerabilità a lungo termine di tominersen
somministrato per via intratecale in pazienti con HD1,2
CRITERI DI INCLUSIONE PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE PRINCIPALI
• Precedente arruolamento in studi sponsorizzati • Ritiro
del consenso allo studio precedente2
da Roche o da Genentech del programma • Interruzione permanente di tominersen per
di sviluppo clinico di tominersen che prevedevano qualsiasi problematica di sicurezza associata al
l’ingresso in una OLE2 farmaco nello studio precedente o soddisfacimento
• Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo di uno qualsiasi dei criteri per l’interruzione
dello studio, comprese le visite programmate del trattamento specificati nello studio precedente
e tutte le valutazioni1 al momento dell’arruolamento in questo studio2
•U na problematica medica in corso, non risolta,
clinicamente rilevante2
• T erapia antipiastrinica o anticoagulante nei
14 giorni precedenti l’arruolamento o utilizzo
previsto nel corso dello studio2
•A namnesi di diatesi emorragica o di coaguolopatia2
DISEGNO DELLO STUDIO1,3
Pazienti che non avevano mai ricevuto tominersen
o avevano ricevuto ≤4 dosi da ≤120 mg di tominersen
Tominersen 120 mg
ogni 8 settimane
Pazienti che avevano ricevuto R
tominersen 120 mg ogni 4 settimane 1:1 Tominersen 120 mg
Pazienti che avevano ricevuto ogni 16 settimane Visita EOT
Placebo ogni 4 o 8 settimane (da 6 mesi
a 5 anni)
Pazienti che avevano ricevuto Tominersen 120 mg
tominersen 120 mg ogni 8 settimane ogni 8 settimane
Pazienti che avevano ricevuto Tominersen 120 mg
tominersen 120 mg ogni 16 settimane ogni 16 settimane
N=1050*3 Data di inizio: aprile 20192
Data di termine stimata: novembre 20232
*In base all’arruolamento previsto.3
Endpoint primari
• Incidenza e gravità degli EA1,2
• Variazione dal basale di:
– segni vitali specifici, evidenze obiettive e neurologiche1,2
– risultati comportamentali valutati mediante C-SSRS al basale, ogni 8 o 16 settimane e al termine del trattamento2
– capacità cognitive valutate mediante MoCA al basale, ogni 16 settimane e al termine del trattamento2
Endpoint esplorativi
• Variazione dal basale di:
– punteggi cUHDRS, TFC, TMS, SDMT, SWR e CGI1
– biomarcatori nel plasma e nel liquido cefalorachidiano1
– immunogenicità1
Cod. M-IT-00000411
– concentrazioni del farmaco plasmatiche e nel liquido cefalorachidiano1
• Variazione dal basale di parametri rilevati mediante sensore e raccolti dall’applicazione mobile Roche HD, valutate
ogni 16 settimane1
Le informazioni riportate nel leaflet si riferiscono ad un farmaco non ancora approvato da nessuna autorità regolatoria.
EA: eventi avversi. CGI: Clinical Global Impression. C-SSRS: Columbia Suicide Severity Rating Scale. cUHDRS: Unified Huntington’s Disease Rating Scale, punteggio composito.
EOT: termine del trattamento. HD: malattia di Huntington. MoCA: Montreal Cognitive Assessment. OLE: estensione in aperto. R: randomizzati. SDMT: Symbol Digit Modalities
Test. SWR: Stroop Word Reading Test. TFC: Total Functional Capacity Scale. TMS: Total Motor Score.
1. Roche study BN40955 protocollo. 2. ClinicalTrials.gov. NCT03842969. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03842969 (consultato nell’ottobre 2020).
3. Roche. Data on file. 9Puoi anche leggere
