MICROBIOTA, IMMUNOSENESCENZA E PERMEABILITÀ INTESTINALE - Pacini Medicina
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
n.1/2019
Supplemento n. 1 al
Indice Argomenti Microbiota intestinale e invecchiamento
Simposio – 119° Congresso Nazionale Società Italiana di Medicina Interna
1 Microbiota, (SIMI)
immunosenescenza e
permeabilità intestinale
Antonio Di Sabatino
5 Microbiota intestinale,
invecchiamento e fragilità
Alberto Pilotto MICROBIOTA, IMMUNOSENESCENZA
E PERMEABILITÀ INTESTINALE
Antonio Di Sabatino
Comitato Scientifico Direttore UOC Medicina Interna, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia
Claudio Mencacci
Dipartimento di Neuroscienze,
Salute Mentale-Dipendenze,
ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano FISIOPATOLOGIA Paneth, che sono localizzate nella parte più
Alberto Pilotto DELLA BARRIERA INTESTINALE profonda delle cripte di Lieberkühn e grazie
Dipartimento Cure Geriatriche,
OrtoGeriatria e Riabilitazione, L’apparato gastrointestinale è dotato di una alla produzione di lisozima e defensina gio-
Area delle Fragilità, capacità omeostatica che dipende da tre ele- cano un importante ruolo antibatterico; 2) le
E.O. Ospedali Galliera, Genova
menti essenziali: 1) il sistema immunitario; 2) cellule caliciformi, che producono uno strato
Andrea Poli la barriera epiteliale; 3) il microbiota. di muco che tende a prevenire il contatto tra
Nutrition Foundation of Italy, Milano
Sergio Riso All’interno di questi 3 sistemi giocano un ruo- i batteri e l’orletto a spazzola degli enterociti,
S.C. Scienza dell’Alimentazione e Dietetica, lo cruciale una serie di popolazioni cellula- dove si trovano i toll-like receptors, in grado di
AOU “Maggiore della Carità”, Novara
ri. Nel sistema immunitario le plasmacellule, modulare la risposta intestinale agli antigeni
che hanno una funzione nella produzione luminali sia di natura alimentare sia batterica.
delle IgA secretorie (nel lume intestinale esse Infine c’è il microbiota intestinale, nella sua
rappresentano la prima barriera difensiva variegata poliedricità (vedi oltre).
dell’immunità innata), le cellule dendritiche, La barriera intestinale ha caratteristiche pecu-
che rappresentano il link tra immunità inna- liari rispetto ad altre barriere: in effetti, essa
ta e immunità adattativa, e i macrofagi e le ha un’estensione di circa 300 mq (rispetto a
cellule T, responsabili dell’immunità adatta- circa 2 mq della barriera cutanea) ed è co-
tiva. La barriera epiteliale non ha solo una stituita da un singolo strato epiteliale selettiva-
funzione meccanica, legata alla presenza di mente permeabile agli antigeni per svolgere
giunzioni serrate intercellulari, ma agisce an- la funzione di assorbimento dei nutrienti, fun-
che attraverso altre strutture: 1) le cellule di gendo al tempo stesso da prima linea difen-
www.pacinimedicina.it 1siva nei confronti dei batteri. Tale funzione distale del tratto gastrointestinale. Il micro- come la malattia celiaca (favorendo la tolle-
è propria delle cellule dendritiche, ubicate biota intestinale ha un ruolo fondamentale di ranza all’allergene alimentare) 2.
nella lamina propria e dotate di protrusioni tipo antinfiammatorio grazie alla produzione In uno studio di alcuni anni fa, in cui è stato
citoplasmatiche che vengono a estroflettersi di acidi grassi a catena corta, che derivano utilizzato il modello dei transwell, che mima
disassemblando transitoriamente le giunzio- dalla digestione di fibre solubili e insolubi- la barriera intestinale riproducendo il mono-
ni inter-enterocitarie, intercettando così gli li, alla capacità di controllare la trascrizio- strato epiteliale, seminando alcuni batteri
antigeni luminali, alimentari o batterici. ne del potente fattore infiammatorio NF-kB probiotici del genere Lactobacillus (planta-
Subito dopo le cellule dendritiche, oltre alle (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer rum, rhamnosus GG e paracasei), noti per
IgA secretorie, vi sono altre potenti citochi- of activated B cells), attraverso l’omeostasi esercitare un'azione antinfiammatoria anche
ne antinfiammatorie che rendono l’intestino epiteliale mediante l’interazione con PRRs in vitro e paragonandone l’effetto con quello
tollerogenico, cioè in grado di tollerare la (pattern recognition receptors) espressi sulla di un ceppo patogeno (Salmonella typhimu-
maggior parte degli antigeni presenti nel superficie degli enterociti. Uno sbilancia- rium), è stato dimostrato che i probiotici pos-
lume intestinale (batteri commensali non pa- mento tra batteri ostili e commensali, dovuto sono avere non solo un’azione diretta sulle
togeni e antigeni alimentari): la linfopoietina ad antigeni della dieta, acidi biliari, enzimi cellule epiteliali, favorendo la produzione di
tipica stromale (TSLP), prodotta dalle cellule digestivi, citochine proinfiammatorie [TNF-a TGF-b e di TSLP, ma anche un’azione diretta
epiteliali, e il TGF-b (transforming growth (tumor necrosis factor-a), IL-6 (interleuchina sulle cellule dendritiche – in particolare quel-
factor-b), la più potente citochina antinfiam- 6), IL-1b], è in grado di favorire un'infiam- le mieloidi che esprimono sulla loro super-
matoria. Quando le difese vengono eluse, mazione cronica di basso grado, che può ficie il marcatore CD11c – attraverso una
i batteri possono penetrare attraverso la essere presente nel paziente anziano fragile downregulation della citochina proinfiam-
lamina propria nei vasi capillari, arrivando e può esitare in diverticolite o colite da Clo- matoria IL-12/p70 e una upregulation della
attraverso la circolazione portale al fegato, stridium difficile. citochina antinfiammatoria IL-10.
dove se non vengono fermati dalle cellule In un altro studio, utilizzando un modello
di Kupffer possono arrivare nel circolo siste- più fisiologico come la coltura d’organo,
mico, determinando traslocazione batterica USO DEI PROBIOTICI in cui le cellule non sono avulse dal conte-
e possibile sepsi. È quindi molto importante NELLA MODULAZIONE DEL MICROBIOTA sto del loro microenvironment, una biopsia
che la barriera intestinale rimanga imperme- INTESTINALE NELL’ANZIANO duodenale di un volontario sano è stata
abile ad antigeni lesivi come quelli batterici. La capacità di modulare il microbiota in- coltivata con Salmonella o Bifidobacteria
Un ruolo importante nella modulazione testinale, sfruttando le proprietà immuno- per 24 ore: dopo tale intervallo è stata in-
dell’omeostasi intestinale è giocato anche modulatorie dei batteri “benefici”, ha fatto dividuata una significativa riduzione delle
dai batteri commensali, il cosiddetto micro- ipotizzare l’utilizzo dei probiotici in alcune citochine proinfiammatorie IL-1b e IL-12 nel
biota intestinale 1: come si vede nella Figu- condizioni patologiche, come la sindrome mezzo di coltura contenente Bifidobacteria
ra 1, sono rappresentate specie diverse a da intestino irritabile (modulando la sensi- rispetto a quello contenente Salmonella.
seconda del pH del tratto gastrointestinale, bilità viscerale), le malattie infiammatorie I probiotici sono stati cimentati anche in
con una maggiore presenza di aerobi nella croniche intestinali (attraverso un’azione an- modelli di colite sperimentale: in un model-
parte superiore e di anaerobi nella parte più tinfiammatoria) e le intolleranze alimentari, lo di colite indotta da DSS (dextran sulfate
Batteri aerobici
Stomaco Lactobacillus
< 103
pH = 2 Streptococcus
Duodeno
Lactobacillus
Digiuno Piccolo
intestino
Escherichia coli 104 - 107
Enterococcus faecalis
pH = 4/5
Ileo
Lactic acid bacteria
Grande
Colon Bacteroidetes 1010 - 1012
intestino
pH = 7
Bifidobacterium bifidum
Batteri anaerobici
FIGURA 1.
Distribuzione della popolazione microbica nel tratto gastrointestinale.
2 MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • Supplementosodium) nel topo, il pretrattamento con Bifi- bo, che dimostrano l’effetto positivo di alcuni tori non steroidei), perché si ritiene che tali
dobacterium longum era in grado di preve- ceppi di probiotici sul microbiota intestinale, farmaci, interferendo con il sistema delle
nire il danno intestinale indotto da DSS, non sul sistema immunitario e sullo stato di salute prostaglandine, possano determinare un’al-
solo attraverso un’azione antinfiammatoria di soggetti anziani (Tab. II) 5. Al di là della terazione del microbiota e di conseguenza
sulle cellule T e sui macrofagi, ma anche per diversa numerosità dei soggetti studiati e dei della permeabilità intestinale: si è visto che
un’azione protettiva sull’integrità della bar- differenti ceppi di probiotici utilizzati, com- gli anziani che facevano uso cronico di
riera epiteliale, testimoniata dalla maggiore plessivamente questi studi hanno dimostrato FANS avevano una rappresentazione del
concentrazione di occludina e zonulina-1. un effetto di potenziamento dell’immunità microbiota intestinale completamente diffe-
Nel soggetto anziano 3 4 le modificazioni periferica (valutata come attività delle cellule rente dagli anziani che non ne facevano
della microflora intestinale sono secondarie NK e incidenza di infezioni respiratorie e uso. A ciò corrispondeva una riduzione della
alla riduzione della secrezione gastrica, ai gastrointestinali). concentrazione endoluminale di alcuni acidi
disturbi della motilità e alle alterazioni della Alcuni anni fa, proprio per verificare se grassi a catena corta, come l’acido butirri-
dieta (monotonia alimentare con restrizione l’intestino dell’anziano avesse un’architet- co e l’acido isovalerico. L’acido butirrico, in
dello spettro delle specie del microbiota); tura diversa rispetto a quella del soggetto particolare, è uno dei più importanti fattori
viene lesa l’integrità della barriera intestina- adulto, abbiamo valutato la cinetica degli antinfiammatori nella mucosa intestinale, è
le e quindi viene favorita un'infiammazione enterociti, attraverso lo studio dell’apop- in grado di reintegrare la tolleranza, di favo-
di basso grado, che può determinare una tosi enterocitaria e della proliferazione a rire la produzione di muco e di IgA secreto-
predisposizione alle infezioni da Clostridium essa conseguente: in questo studio è stato rie, di migliorare la riparazione tissutale e la
difficile e/o alle diverticoliti nei soggetti con rilevato che, a dispetto di un’architettura reinduzione dell’apoptosi linfocitaria. In uno
diverticolosi. Con l’avanzare dell’età nell’uo- identica, nell’anziano vi era un significati- studio di alcuni anni fa dimostrammo che
mo si assiste a una progressiva riduzione vo aumento della percentuale di enterociti la somministrazione orale di acido butirrico
della diversità del microbiota; in particolare apoptotici e di enterociti in proliferazione per 8 settimane in pazienti con morbo di
nell’età anziana si assiste a un declino dei rispetto all’adulto 6. Questo dimostra che nel Crohn lieve-moderato consentiva di ottenere
bifidobatteri e un significativo aumento dei corso dell’invecchiamento il mantenimento un miglioramento non soltanto clinico, ma
clostridi. Studi condotti nel paziente anzia- dell’architettura della mucosa avviene o per anche endoscopico e istologico 7.
no hanno evidenziato una correlazione tra iperproliferazione o per aumentata apoptosi La capacità dei probiotici di antagonizza-
grado di fragilità dell’anziano e aumento con conseguente immaturità cellulare, una re il danno intestinale indotto da FANS è
della presenza del genere Ruminococcus, condizione che può spiegare la ridotta riser- stata dimostrata nel ratto, utilizzando come
con contemporanea riduzione del genere va funzionale e la conseguente alterazione probiotico il Faecalibacterium praunsnitzii;
Bacteroides. Inoltre vi sono studi che sem- della funzione assorbitiva intestinale osser- in maniera simile, in un modello di ratto
brerebbero dimostrare, nell’intestino dell’an- vata in condizioni di stress. in cui il danno indotto da FANS veniva
ziano e in particolare nella mucosa colica, Un elegante esempio di questo concetto esacerbato dalla somministrazione di PPI
un aumento della produzione di citochine deriva da uno studio che ha dimostrato, me- (inibitori della pompa protonica), il tratta-
proinfiammatorie (come IL-6), a cui si asso- diante un test di valutazione della permeabi- mento con Bifidobacterium era in grado di
cia un'alterazione dell’integrità della barrie- lità intestinale (escrezione urinaria di lattosio prevenire il danno della parete intestinale.
ra intestinale, con aumento della claudina-2 e mannitolo), che a fronte di un normale in- Nell’uomo il trattamento con Lactobacillus
e riduzione della resistenza elettrica transe- dice di permeabilità nel corso di tutte le età casei ha dimostrato, attraverso valutazione
piteliale. Queste alterazioni forniscono un della vita, nel momento in cui si verifica una con videocapsula, di esercitare un effetto
razionale fisiopatologico alle modificazioni patologia associata, come il diabete mellito protettivo sul danno intestinale in anziani
della composizione del microbiota intestina- tipo 2 o un'infiammazione di basso grado, sottoposti a terapia cronica con basse dosi
le (Tab. I), che favorirebbero le infezioni da nell’anziano la permeabilità intestinale vie- di aspirina rispetto a un gruppo di controllo
Clostridium difficile, l’insorgenza di diverti- ne completamente alterata. trattato con placebo.
colite e la comparsa del cancro colorettale. Numerosi studi hanno valutato il microbio- In uno studio randomizzato in doppio cieco,
Vi sono numerose esperienze, tra cui diversi ta intestinale in soggetti anziani che fanno controllato verso placebo, la somministrazio-
studi in doppio cieco controllato con place- uso cronico di FANS (farmaci antinfiamma- ne di una mescolanza di probiotici (Lactoba-
Tabella I. Effetto dell’età sulla composizione del microbiota intestinale.
Modifiche legate all'età nella composizione del microbiota intestinale con esito positivo Meccanismo
Biodiversità ridotta Rischio di sviluppare colite da Clostridium difficile Resistenza alla colonizzazione da C. difficile
Proliferazione di Enterobacteriaceae Infiammazione (diverticolite) Eccessiva produzione di endotossine
Probabilità di sviluppare cancro colorettale
Diminuzione dei gruppi batterici Permeabilità intestinale (tolleranza alimentare) Funzione protettiva del butirrato sull'epitelio
produttori di butirrato Infiammazione (diverticolite) Effetto antinfiammatorio del butirrato
Rischio di sviluppare cancro colorettale Effetto anti-neoplastico del butirrato
Colonizzazione mediante produzione di Rischio di sviluppare cancro colorettale Perturbazione della regolazione del ciclo cellulare
tossine da Escherichia coli, Helicobacter degli enterociti e del controllo della crescita,
pylori, Bacteroides fragilis e danni al DNA da parte delle tossine
MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • Supplemento 3Tabella II. Effetto dei probiotici sul microbiota intestinale, sul sistema immunitario e sullo stato di salute dei soggetti anziani.
Soggetti Età Ceppi probiotici Studio Effetti sul microbiota intestinale Effetti sul sistema immunitario Esito sulla salute
(n.) (anni)
1072 > 70 Lactobacillus casei Doppio cieco, controllato Lactobacillus casei Non determinato Infezioni
con placebo respiratorie
e gastrointestinali
31 > 70 Lactobacillus acidophilus Controllato con placebo, Non determinato Citotossicità delle cellule Non determinato
Lactobacillus rhamnosus cross-over Natural Killer
77 > 80 Lactobacillus casei Aperto, controllato con Lactobacillus e Bifidobacterium ND Gastroenterite
placebo Enterobacteriaceae da Norovirus
60 > 65 Lactobacillus plantarum Doppio cieco, controllato Non determinato IgA, IgG e IgM specifici per Non determinato
con placebo l'influenza
737 > 65 Lactobacillus casei Doppio cieco, controllato Non determinato Non determinato Nessun effetto sulla
con placebo risposta al vaccino
antinfluenzale
47 > 65 Lactobacillus delbrueckii Doppio cieco, controllato Non determinato Cellule Natural Killer Non determinato
bulgaricus con placebo IL-8
27 > 65 Bifidobacterium longum Randomizzato, doppio Non determinato Attività delle cellule Natural Incidenza
cieco, controllato con Killer dell'influenza
placebo Attività battericida dei neutrofili
Tabella III. Prevenzione primaria delle infezioni da Clostridium difficile attraverso la somministrazione di probiotici durante il trattamento
antibiotico.
Autori N. Probiotico usato Studio Tasso di infezione da Tasso di infezione da Commenti
Clostridium difficile Clostridium difficile
“Probiotico” “Placebo”
Gao 255 Lactobacillus acidophilus + Prodotto somministrato 1,2 23,8 Il gruppo probiotico ha mostrato
et al. Lactobacillus casei per la durata degli antibiotici un effetto positivo
+ 5 giorni
Sampalis 437 Lactobacillus acidophilus + Prodotto somministrato 6,2 13,3 Il gruppo attivo ha avuto una durata
et al. Lactobacillus casei per la durata degli antibiotici più breve di diarrea e un'incidenza
+ 5 giorni ridotta
Safdar 40 Lactobacillus acidophilus Prodotto somministrato 0 25
et al. per la durata degli antibiotici -
+ 14 giorni
Beauso- 89 Lactobacillus acidophilus + Prodotto somministrato 2,3 15,6 Non ci sono state differenze
leil et al. Lactobacillus casei solo per la durata degli significative nei due gruppi
antibiotici delle infezioni da Clostridium difficile
Hickson 135 Lactobacillus casei + Prodotto somministrato 0 17
et al. Lactobacillus bulgaricus + per la durata degli antibiotici -
Streptococcus thermophilus + 7 giorni
Plummer 138 Lactobacillus acidophilus + Prodotto somministrato 3 7 Tasso più basso di infezione
et al. Bifidobacterium bifidum per 20 giorni da Clostridium difficile nel gruppo
probiotico
Surawicz 180 Saccharomyces boulardii Prodotto somministrato 3 5 Tasso più basso di infezione
et al. per la durata degli antibiotici da Clostridium difficile nel gruppo
+ 14 giorni probiotico
cilli e bifidobatteri) era in grado di prevenire Numerosi studi sono stati condotti per va- durante la terapia antibiotica (per 5-7 gior-
la diarrea indotta da irinotecano, un chemio- lutare l’efficacia della somministrazione di ni) o anche oltre il termine della terapia anti-
terapico utilizzato nel trattamento del carci- probiotici nella prevenzione dell’infezione biotica (per altri 14 giorni).
noma colorettale, con una riduzione non solo da Clostridium difficile (Tab. III): si tratta di Infine la somministrazione di probiotici è sta-
della diarrea, ma anche delle lesioni entero- studi in aperto, in cui i probiotici sono stati ta ipotizzata nella prevenzione del danno
colitiche e della distensione addominale. utilizzati con diversi schemi di trattamento, intestinale indotto da olmesartan, una con-
4 MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • Supplementodizione molto rara ma di notevole impatto gut microbiota. Biochem J 2017;474:1823- 5
Biagi E, Candela M, Turroni S, et al. Age-
soprattutto nei soggetti anziani: si ritiene che 36. ing and gut microbes: perspectives for
una disbiosi con overgrowth batterico (insie-
2
Wilkins T, Sequoia J. Probiotics for gastro- health maintenance and longevity. Pharma-
me ad altri meccanismi) possa essere impli- intestinal conditions: a summary of the evi- col Res 2013;69:11-20.
dence. Am Fam Physician 2017;96:170-8. 6
Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Luinetti O,
cata nella genesi del danno intestinale, che 3
Nagpal R, Mainali R, Ahmadi S, et al. Gut et al. Small bowel enterocyte apoptosis and
si manifesta con caratteristiche istologiche microbiome and aging: physiological and proliferation are increased in the elderly.
simili a quelle della malattia celiaca. mechanistic insights. Nutr Healthy Aging Gerontology 2002;48:204-8.
2018;4:267-85. 7
Di Sabatino A, Morera R, Ciccocioppo R,
4
Di Sabatino A, Lenti MV, Cammalleri L, et al. Oral butyrate for mildly to moderately
Bibliografia et al. Frailty and the gut. Dig Liver Dis active Crohn's disease. Aliment Pharmacol
1
Thursby E, Juge N. Introduction to the human 2018;50:533-41. Ther 2005;22:789-94.
MICROBIOTA INTESTINALE, l’MPI 3, sviluppato e validato oltre 10 anni
fa e oggi ampiamente diffuso in Italia e in
numerosi Paesi europei ed extraeuropei.
INVECCHIAMENTO E FRAGILITÀ L’MPI è un indice prognostico di mortalità
basato sulla VMD che misura con specifiche
Alberto Pilotto scale validate gli aspetti funzionali, cogniti-
Direttore SC Geriatria e Dipartimento Cure Geriatriche, Ortogeriatria e Riabilitazione, E.O. Ospedali Galliera, Genova vi, nutrizionali, la motilità, la comorbidità,
la politerapia e lo stato di coabitazione del
soggetto, da cui si può ricavare un indice
numerico che va da 0 (rischio minimo) a 1
L’IDENTIFICAZIONE DELLA CONDIZIONE multidimensionale riduce significativamente (rischio massimo). Con appropriati cut-off è
DI FRAGILITÀ la mortalità a breve e a lungo termine, l’isti- possibile stratificare questo rischio in classi:
La fragilità è una condizione geriatrica di tuzionalizzazione, la riospedalizzazione, è lieve, moderato e grave.
ridotta riserva fisiologica e aumentata vulne- utile nel ridurre le complicanze post-operato- Negli ultimi 10 anni sono stati pubblicati
rabilità dell’organismo, associata a rischio numerosi studi sull’applicazione dell’MPI
rie e nell’identificazione dei percorsi di cura
nelle patologie acute (polmonite, ictus, in-
di esiti avversi, come cadute, delirium, di- nel paziente anziano. Disponiamo quindi di
farto del miocardio) e subacute (demenza,
sabilità, istituzionalizzazione, ospedalizza- evidenze consistenti per poter affermare che
cirrosi epatica, insufficienza renale croni-
zione e morte, a causa di un disturbo di più l’approccio multidimensionale è utile nella
ca) dell’anziano; da un punto di vista clini-
sistemi fisiologici inter-correlati, in cui sicura- valutazione di outcome di salute importanti
co, accuratezza e calibrazione dell’indice
mente un ruolo chiave è svolto dagli aspetti nel paziente anziano.
MPI sono sempre risultati molto buoni o
della nutrizione e dell’attività fisica. Questo assunto è stato recepito recentissi-
eccellenti.
Dal punto di vista clinico l’approccio multidi- mamente anche dall’European Medicines
Recentemente in una review sistematica al-
mensionale rappresenta il metodo di scelta Agency (EMA), che nel gennaio di quest’an-
cuni autori indipendenti hanno valutato in
per identificare la fragilità. La valutazione no, in un reflection paper sulla fragilità, ha termini di validità, affidabilità e fattibilità
multidimensionale (VMD) è un processo dia- ribadito che una valutazione completa della i vari strumenti per identificare il paziente
gnostico multidimensionale, di solito interdi- fragilità al fine di individuare il trattamento anziano fragile nel setting ospedaliero, uti-
sciplinare, che determina, attraverso l’uso più opportuno richiede un approccio mul- lizzando un sistema di qualità – denominato
di scale validate, il rischio biologico e psi- tidimensionale con VMD, che rappresenta QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic
co-sociale, le caratteristiche cliniche e le ca- il gold standard nella pratica clinica. Inol- Accuracy Studies) – che attraverso 18 item
pacità funzionali di una persona anziana, tre il documento dell’EMA sottolinea che crea un punteggio compreso tra 0 a 14,
con l’obiettivo finale di sviluppare un piano l’approccio multidimensionale può avere con il punteggio superiore che corrisponde
globale di trattamento e di follow-up a breve anche altri fini oltre a quello diagnostico; alla qualità più elevata. I risultati dello stu-
e lungo termine (Fig. 2). La figura rappresen- ad esempio dalle informazioni presenti nella dio hanno dimostrato che MPI ha ottenuto
ta il percorso metodologico impiegato nel CGA (Comprehensive Geriatric Assessment) il punteggio massimo di 14 in termini di
primo trial clinico randomizzato sulla VMD, si possono ottenere indici prognostici di validità, affidabilità e fattibilità. Lo stesso è
pubblicato da Rubenstein nel 1984 1. Da al- notevole utilità clinica. In particolare viene stato riportato per la forma più breve di MPI,
lora numerosi studi clinici controllati e rando- citato il Multidimensional Prognostic Index che include il Mini Nutritional Assessment
mizzati sono stati condotti in diversi setting (MPI), che è in grado di stratificare in tre Short-Form (a 8 item) anziché la forma più
intra- ed extra-ospedalieri, e anche in ambiti sottogruppi i pazienti fragili con un eccel- estesa di MNA a 18 item incluso nell’MPI
clinici specifici di ortogeriatria, chirurgia e lente valore prognostico. In questo caso il standard.
oncologia: tutti questi studi, come riportato termine “eccellente” ha un significato tecni- Recentemente l’MPI è stato utilizzato nel pro-
nelle più recenti metanalisi e review siste- co e significa con un’accuratezza maggiore getto MPI_AGE, programma cofinanziato
matiche 2, documentano che l’approccio del 90%. Nella Figura 3 è rappresentato anche dall’Unione Europea, per valutare se
MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • Supplemento 5l’approccio multidimensionale sia in grado intra- ed extra-ospedaliera, ha dimostrato anni, oltre i 18 anni): nelle conclusioni gli
di migliorare il rapporto costo-efficacia de- che l’MPI consente anche di valutare gli esiti autori evidenziano come non vi sia un’età
gli interventi nel paziente anziano fragile 4. post-dimissione come istituzionalizzazione, precisa in cui si definisce la composizione
Il programma ha coinvolto numerosi centri ri-ospedalizzazione e attivazione dei servi- del microbiota, ma vi sia una evoluzione
di eccellenza europei ma anche negli Stati zi domiciliari confermando che l’approccio continua che dipende dalla dieta ma anche
Uniti e in Australia. Sul sito www.mpiage. multidimensionale è utile per facilitare un dall’età del soggetto. Uno studio condotto
eu si possono consultare i risultati scientifici appropriato trattamento post-dimissione del su 367 soggetti giapponesi non istituziona-
prodotti in questo progetto. In particolare paziente anziano fragile. lizzati di età compresa tra 0 e 104 anni ha
appaiono interessanti i dati sull'applicazio- dimostrato, ad esempio, che le più ampie
ne del modello multidimensionale in alcune MICROBIOTA INTESTINALE E FRAGILITÀ variazioni della composizione del microbio-
situazioni ancora di incerta gestione clinica, Tutte le funzioni svolte dal microbiota hanno ta si osservano nei primi 20 anni e dopo i
come ad esempio l’utilizzo di statine in pre- una connessione con l’invecchiamento: in 70 anni di età.
venzione secondaria in anziani ultraottanten- effetti, già nei primi anni dopo la sua de- Analogamente uno studio condotto su oltre
ni affetti da diabete mellito o da cardiopatia finizione, alcuni ricercatori sulle autorevoli 1.000 cinesi in buona salute, di età com-
ischemica, che non sono state esplorate dai pagine di Nature 5, valutando la composi- presa fra 3 e oltre 100 anni, ha riportato
trial clinici randomizzati tradizionali, tenden- zione del microbiota nei soggetti anziani, che la variazione di composizione del mi-
ti a escludere i pazienti anziani soprattutto hanno rilevato che è possibile definire profili crobiota si manifestava soprattutto entro i
se fragili. Altri ambiti esplorati dal proget- diversi in funzione della dieta specifica del primi vent’anni, mentre successivamente il
to MPI_AGE hanno riguardato l’uso degli soggetto. Inoltre è possibile rilevare pattern microbiota restava relativamente stabile,
anticoagulanti nella fibrillazione atriale e il definiti e differenti del microbiota a secon- anche se vi era una progressiva riduzione
trattamento con farmaci anticolinesterasici e da del setting abitativo dell’anziano (a do- della sua diversità con l’avanzare dell’età.
memantina nei soggetti anziani fragili affetti micilio, in casa di riposo, ospedalizzato, In Italia, un lavoro condotto su 21 centenari,
da demenza. in riabilitazione). In uno studio condotto su 22 anziani (con età compresa tra 63 e 76
In ambito ospedaliero, un trial multicentrico 282 soggetti anziani che vivevano in casa anni) e 20 soggetti giovani (dai 25 ai 40
condotto in 9 centri in Europa e in Australia, di riposo, il pattern di composizione del anni) ha riportato che il pattern di composi-
oltre a documentare che effettivamente l’ap- microbiota si modificava in funzione della zione del microbiota è diverso nei centenari
proccio multidimensionale con MPI predice durata di permanenza nella istituzione (fino rispetto sia alla popolazione di anziani che
in termini altamente significativi la mortalità a 6 anni, da 6 a 12 anni, da 12 a 18 a quella di giovani. Nello stesso studio, il
VALUTAZIONE MULTIDIMENSIONALE
Stato di salute
Storia, visita medica, Indice di comorbilità (CIRS)
diagnostica Lab/Rx Uso di droga
Funzionale, cognitivo,
Barthel, ADL, IADL, Tinetti umore SPMSQ, MMSE, GDS
Rischio di piaghe da decubito
Rischio biologico Mini Valutazione Nutrizionale
Exton-Smith
Social Network, convivenza, Privato vs pubblico, cura della casa,
casa di riposo, reddito Evoluzione sociale servizi di assistenza a lungo termine
1) Profilo clinico
Piano di assistenza individuale
2) Rischio patologico
(personalizzato)
3) Abilità residue
ADL: Activities of Daily Living; IADL: Instrumental Activities of Daily Living; CIRS: Cumulative Illness Rating Scale; SPMSQ: Short Portable Mental Status Questionnaire;
MMSE: Mini-Mental State Examination; GDS: Geriatric Depression Scale.
FIGURA 2.
Domini della Valutazione Multidimensionale del soggetto anziano.
6 MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • Supplementoprocesso di invecchiamento, oltre a modi- Recentemente in uno studio condotto su zione di variabilità nella composizione del
ficare profondamente la composizione del 728 femmine gemelle è stata dimostrata microbiota. Molto interessante, nello stesso
microbiota intestinale, si associa a un'altera- una differente composizione del microbiota studio veniva riportato che la riduzione della
ta omeostasi del sistema immunitario: la pre- in funzione del grado di fragilità, per cui biodiversità del microbiota si associa a un
senza di un’alterazione del microbiota nei nei soggetti fragili si riduce la variabilità del aumentato rischio di mortalità a due anni.
centenari infatti era associata a un aumen- microbiota intestinale e aumentano i bacilli Questi dati confermano la possibile rela-
tato stato infiammatorio (inflammageing), della componente Dorea, Faecalibacterium zione tra ridotta biodiversità del microbiota
come è testimoniato da una serie di marca- prausnitzii e Lachnospiraceae. In conclusio- intestinale, fragilità e mortalità dell’anziano.
tori bioumorali di infiammazione. ne, l’invecchiamento è caratterizzato da
È noto che lo stato di infiammazione cronica una ridotta differenziazione del microbiota Alcuni trial clinici randomizzati hanno va-
si associa significativamente a un aumentato e il fenomeno si accentua in presenza di fra- lutato gli effetti dell’impiego dei probiotici
rischio di fragilità nell’anziano. In uno studio gilità. A conferma di questo dato, uno studio nell’anziano sulla composizione del micro-
condotto su 600 soggetti anziani stratifi- americano condotto su 85 soggetti dai 43 biota intestinale, il sistema immunitario, ma
cati per grado di MPI 1 (fragilità assente), ai 79 anni ha dimostrato una associazione anche parametri clinici come riduzione delle
MPI 2 (fragilità moderata) ed MPI 3 (fragi- significativa tra riduzione della diversità del infezioni o risposta al vaccino anti-influenza-
lità severa), tutte le componenti bioumorali microbiota intestinale ed età biologica del le (Tab. II). Appare evidente che in molti di
di infiammazione, ma anche i parametri di soggetto, valutata con un Indice di Fragilità questi studi clinici i risultati sono solo parziali
malnutrizione, di alterato metabolismo gluci- multidimensionale, ma non con l’età crono- e non conclusivi. Recentemente uno studio
dico e lipidico e ormonale sono risultati signi- logica del soggetto. randomizzato in doppio cieco controllato
ficativamente differenti in funzione del grado Per quanto riguarda i farmaci è facilmente verso placebo, condotto su 60 soggetti an-
di MPI. Molto interessante al riguardo, un intuibile che la terapia antibiotica modifichi ziani, ha valutato l’effetto di un prebiotico
autorevole studio 5 ha riportato che la com- la composizione del microbiota intestinale; sulla condizione di fragilità: i risultati indi-
posizione del microbiota intestinale era signi- tuttavia anche altre classi di farmaci, come cano che il trattamento migliora significati-
ficativamente differente in soggetti anziani ad esempio i FANS, sembrano essere in vamente la forza dei soggetti trattati (misu-
che presentavano un alterato stato funziona- grado di modificare la composizione del rata con handgrip), ma non altri parametri
le e cognitivo (misurato con Barthel Motility microbiota nell’anziano. In uno studio con- biologici e l’indice di fragilità misurato con
Index, Functional Independence Measure, dotto in Italia su 76 soggetti anziani con età un indice multidimensionale. Il ridotto nu-
Mini Mental State Examination), nutrizionale media di 83 anni, una ridotta biodiversità mero di soggetti in studio e il relativamente
(misurato con il Mini Nutritional Assessment del microbiota, misurata con un indice in- breve tempo di trattamento (13 settimane)
e il Body Mass Index) ma anche alterazioni diretto, era associata significativamente con non consentono tuttavia di trarre conclusioni
dei parametri bioumorali di infiammazione la politerapia: in particolare l’assunzione di sufficientemente attendibili da questo studio.
(interleuchina-8 e proteina C reattiva). più di 11 farmaci era associata a una ridu- In conclusione:
1) vi sono significativi cambiamenti nella
composizione del microbiota nei sog-
1. Activities of Daily Living (ADL) 6 Item getti anziani, che sono in relazione alla
dieta, all’uso di farmaci e al setting abi-
2. Instrumental Activities of Daily Living (IADL) 8 Item
tativo;
3. Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ) 10 Item 2) la modifica della composizione del mi-
4. Mini-Nutritional Assessment Short-Form (MNA-SF) 8 Item crobiota nell’anziano è stata messa in re-
lazione con l’immunosenescenza e con
5. Exton-Smith Scale 5 Item
i processi infiammatori, con meccanismi
6. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 14 Item che da un punto di vista fisiopatologico
7. Number of drugs 1 Item sono coinvolti nella fragilità;
3) la fragilità è un concetto multidimensio-
8. Social index 1 Item
nale, per cui per identificare, misurare
Totale 53 Item e monitorare la condizione di fragilità
dell’anziano è necessario impiegare
strumenti di natura multidimensionale
MPI (come l’MPI);
4) cambiamenti nella composizione del
microbiota possono contribuire alle va-
Lieve Moderato Severo
riazioni biologiche, cliniche, funzionali e
Score 0,18 ± 0,09 0,48 ± 0,09 0,77 ± 0,08 psicosociali che avvengono nella perso-
Range 0,00 - 0,33 0,34 - 0,66 0,67 - 1,0 na anziana;
5) la possibilità che la modulazione del mi-
crobiota con interventi di vario tipo, che
FIGURA 3. possono includere l’impiego di probioti-
ci, abbia un effetto di prevenzione o di
Il Multidimensional Prognostic Index (MPI). trattamento della fragilità rimane ancora
MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • Supplemento 7da dimostrare. Attualmente sono in corso decades of comprehensive geriatric assess- 4
Pilotto A, Veronese N, Daragjati J, et al.
alcuni studi che esplorano questa pos- ment: evidence coming from different health- Using the Multidimensional Prognostic Index
sibilità e che speriamo possano fornire care settings and specific clinical condi- to predict clinical outcomes of hospitalized
risposte in proposito. tions. J Am Med Dir Assoc 2017;18:192. older persons: a prospective, multicentre,
e1-192.e11. international study. J Gerontol A Biol Sci
3
Pilotto A, Veronese N, Quispe K, et al. De-
Med Sci 2018 Oct 17. doi: 10.1093/
Bibliografia velopment and validation of a self-admin-
istered Multidimensional Prognostic Index gerona/gly239. [Epub ahead of print].
1
Rubenstein LZ, Josephson KR, Wieland GD,
et al. Effectiveness of a geriatric evaluation (SELFY-MPI) to predict negative health out-
5
Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al.
unit. A randomized clinical trial. N Engl J comes in community-dwelling persons. Reju- Gut microbiota composition correlates
Med 1984;311:1664-70. venation Res 2018 Nov 1. doi: 10.1089/ with diet and health in the elderly. Nature
2
Pilotto A, Cella A, Pilotto A, et al. Three rej.2018.2103. [Epub ahead of print]. 2012;488:178-84.
Direttore Responsabile
Patrizia Alma Pacini
Edizione
vol. 3 • n. 1/2019
Supplemento n. 1
Pacini Editore S.r.l.
Via Gherardesca 1 • 56121 Pisa
Info@pacinieditore.it • www.pacinimedicina.it
050 313011 • 050 3130300
Redazione
Lucia Castelli • lcastelli@pacinieditore.it
Grafica e impaginazione
Massimo Arcidiacono • marcidiacono@pacinieditore.it
Stampa
Industrie Grafiche Pacini • Pisa
© Copyright by Pacini Editore Srl
ISSN 2611-5441 (Print) • ISSN 2611-9358 (Online)
Finito di stampare presso le IGP, Pisa, Febbraio 2019
Registrazione al tribunale n. 6/2017 del 30-5-2017 nel Registro della Stampa presso il Tribunale di Pisa
Rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) e verniciata idro. L’editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare e per le eventuali
omissioni. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto
dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633. Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso
diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, segreteria@aidro.
org, http://www.aidro.org. Per ulteriori approfondimenti fare riferimento al sito web http://www.pacinieditore.it/privacy/.
Cod. 3915171
8 MICROBIOMA MICROBIOTA • Ricerca & Clinica • SupplementoPuoi anche leggere
