Matematica: il nuovo microscopio dei biologi - Roberto Natalini
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Matematica: il nuovo
microscopio dei biologi
Roberto Natalini
Istituto per le Applicazioni
del Calcolo “M. Picone”
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per
l'insegnamento della matematica
Roma, 31 ottobre 2009
In che senso diciamo che la matematica è un microscopio?
In che senso diciamo che la
matematica è un microscopio?
Il microscopio alla fine del XVII
secolo provocò una rivoluzione
facendo conoscere i
microorganismi che prima erano
invisibili. Darwin aveva capito questo potere della matematica:
le persone che capiscono “i grandi principi della
matematica sembrano avere un senso
supplementare”
La matematica oggi fornisce nuovi
tipi di microscopio. Permette di
vedere strutture e processi
altrimenti inaccessibili.
La biologia ha
bisogno della
matematica
La biologia studia
l’emergere di strutture
complesse da un’enorme
quantità di individui
eterogenei e per farlo avrà
bisogno della matematica La matematica si
sviluppa grazie alla
biologia
La biologia è la nuova fisica
dei matematici. Pone dei
problemi di una complessità
incomparabile. Vi sono tra i 3
e i 20 milioni di specie
viventi.
Alcune interazioni del passato
tra matematica e biologia
Struttura per età delle Eulero 1760
popolazioni
Equazione logistica per la Verhulst
popolazione 1838
Equilibrio in genetica Hardy–Weinberg 1908
delle popolazioni
Dinamica di interazione Lotka-Volterra 1925-1931
tra le specie
Onde viaggianti in Fisher, Kolmogorov 1937
genetica
Morfogenesi Turing 1952
Modello del segnale nel Hodgkin-Huxley 1952
neurone
Settori in cui oggi la matematica
contribuisce alla biologia
Funzionamento della Capire le catene di reazioni chimiche che avvengono nel
cellula citoplasma e nel nucleo. Trasporto del segnale chimico.
Genomica Sequenziamento del DNA
Espressione genica Come avviene l’interazione tra geni e proteine
Geometria e topologia Le proteine sono caratterizzate non solo dalla
delle macromolecole composizione, ma anche dalla geometria che permette di
nascondere o esibire certe proprietà
Fisologia Modellizzare il funzionamento degli organi, accoppiando
la biologia, alla fisica, meccanica, idrodinamica
etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno).
Neurobiologia Trasmissione dei segnali nervosi. Manca una teoria del
funzionamento del cervello.
Biologia delle popolazioni Come si evolvono, si muovono e interagiscono le diverse
popolazioni.
Filogenetica Come ricostruire l’evoluzione all’indietro confrontando i
diversi patrimoni genetici.
Di cosa
parliamo oggi?
Come si muovono i segnali nelle
cellule
Come si muovono le cellule
Modelli diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE
Modelli di trasporto: Amebe2, Biofilms
Come nasce un modello
macroscopico
Nell’ipotesi che la massa
(proteine, fluidi, cellule,
...) si conservi, si ha che
la variazione di massa
nel tempo in un certo
volume è uguale al
flusso di massa entrante
meno quello uscente.
Determinare il FLUSSO (I):
la Legge di Fick
Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri)
trasportata verso l'esterno è proporzionale
al gradiente della concentrazione.
D è la diffusività. Il
segno “–” indica
che la materia si
sposta da una
concentrazione più
alta verso quella più
bassa
Modelli diffusivi
Equazione del calore
(interpretazione ∂tU=∆U
U=∆U+f(U)
probabilistica)
Reazione diffusione
Traveling waves, Turing
instabilities, pattern
formation.
Prototipo: Eq. Fisher-
KolomogorovApplicazione: trasporto di segnali
intracellulari
(A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia)
Che cos’è un segnale?
PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI)
AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)
ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO)
I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che
segnano il destino della cellula
FIBROBLASTO NEURONE MIOTUBIGunter Blobel, Nobel
Meccanismo di trasporto Biomedicina, 1999
della Ran
GTP GTP
cargo 14
cargo
GD
RCC1 GTP 13 cargo
P
Nucl
Cyto
GTP GTP
6 4 cargo
GD
GAP GTP 5 4
P
1
cargoModelli matematici del trasporto Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie Modelli spaziali: alle derivate parziali
Il sistema di trasporto
della Ran
(Citoplasma) (Nucleo)
+ CONDIZIONI DI TRASMISSIONE
SULLA MEMBRANA NUCLEAREAltri meccanismi:
i microtubuli, le
autostrade della cellula
I microtubuli sono strutture cellulari
che fanno parte del citoscheletro,
proteine filamentose formate
da dimeri di α-tubulina e β-tubulinaLa simulazione numerica può aiutare a quantificare il ruolo dei microtubuli nel trasporto cellulare
Movimenti di cellule Movimento natatorio Movimento ameboide
Movimenti chemotattici La chemotassi è il movimento di cellule o batteri in risposta a stimoli chimici.
la chemotaxis
aggrega
la diffusione...
diffondeModello di Keller-Segel (1970)
diffusione
trasporto per
biologica
chemotaxis
u=concentrazione di batteri
c=concentrazione di chemoattraente
termine di
Diffusione
reazione
chimicaApplicazione: un modello della
crescita dei granulomi della TBC
F. Clarelli & R. Natalini (2008
(2008))
Il Micobatterio della tubercolosi è uno
dei patogeni umani più antichi. 30%
della popolazione umana è infetto e di
questi il 90 % hanno una forma
latente e asintomatica.
Se l'infezione si sviluppa
mortalità del 50%.
Ogni anno muoiono nel
mondo circa 2 milioni
di persone a causa
della TBC.La caccia del macrofago
Un Modello diffusivo
(una specie di Lotka
Lotka--Volterra + chemotaxis
chemotaxis))
Batteri
Macrofagi
Chemoattr.
VelocitàLa (ir?)resistibile ascesa del
granuloma
BATTERI MACROFAGIMovimenti di staminali cerebrali
D. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009)
In caso di ISCHEMIA, le cellule
staminali della zona
subventricolare si attivano per
riparare il danno cerebrale.
I neuroni morti liberano delle
sostanze, l'SDF1, che attirano i
precursori che si muovono lungo
la struttura degli astrociti.
Si liberano anche grandi quantità
di ATP (adenintrifosfato), che a
basse densità attiva le staminali,
ma ad alte densità le inibisce.Obiettivo: capire l’attivazione e l’inibizione della neurogenesi Risultati: Proliferazione e comportamento migratorio di neuroblasti attivati da un evento di deprivazioni di ossigeno/glucosio in un modello della zona subventricolare neurogenica e la corteccia Localizzazione di fattori biologici, “attraenti” e “repellenti”, che modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dalla chemochina SDf1-α α, e dall’ATP extracellulare Analisi del’effetto dei farmaci
Regione
ischemica
Regione subventr.
StaminaliCHEMOTASSI p = p(x,t), conc. of precursor c = c(x,t), conc. of SDf1-α, a = a(x,t), conc. of ATP, s = s(x,t), conc. of (active) stem cells r = r(x,t), conc. of (inactive) stem cells
Spostemento dei precursori
senza farmacoSpostemento dei precursori con
un farmaco (PPADS)Problemi dei modelli diffusivi Crescita di cellule endoteliali nella vasculogenesi (Preziosi & co.) Non si riesce a riprodurre queste strutture con modelli diffusivi (che tendono a appiattirle o a esplodere)
Un Modello di trasporto
(passeggiata aleatoria correlata)
Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia,
R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009)
Sia u+e u- la densità dei 1) a velocità di spostamento
batteri che si spostano
verso destra e sinistra 2) m- e m+ tasso di
rispettivamente cambiamento di direzioneConservazione della massa Bilancio della q.tà di moto Diffusione chimica
Aggregazione di amebe in 2D
(C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot)Modelli iperbolici della
formazione di biofilms
(F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M.
Ribot, in progress)
Un biofilm è un aggregato di
microorganismi (batteri,
cianobatteri, alghe, protozoi e
funghi) immersi in una matrice
polimerica, che colonizzano
determinate superfici.I biofilms sono ovunque: il 95% dei batteri sono organizzati in biofilms
Il sistema dei biofilms
Il biofilm in fondo a una vasca
Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani, Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot, Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani... Riferimenti: [1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009 [2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione. [3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e lavoro in preparazione. [4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in Mathematical Biosciences and Engineering [5] D. Vergni et al., A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in the Adult Subventricular Zone, PLoS One 2009 [6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction including active transport along microtubules, preprint 2009.
Nuovo sito per la
divulgazione della
SIMAI
Società italiana di
matematica applicata
e industriale
http://maddmaths.simai.eu/Matematica: il nuovo
microscopio dei biologi
Roberto Natalini
Istituto per le Applicazioni del Calcolo "M. Picone“
Consiglio Nazionale delle Ricerche
E-mail: roberto.natalini@cnr.it
Web site: http://www.iac.rm.cnr.it/~natalini/Puoi anche leggere
