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Matematica epidemiologica per COVID-19 Simone Bianco IBM Almaden Research Center, NSF Center for Cellular Construction Sara Capponi IBM Almaden Research Center, NSF Center for Cellular Construction James H. Kaufman IBM Almaden Research Center Introduzione sione della malattia in quel preciso momento. I primi studi sono stati molto influenti nella rea- L’epidemia di COVID-19, una malattia altamente lizzazione e attivazione di diversi interventi di contagiosa causata dal virus RNA SARS-CoV-2, tipo non farmaceutico (Non pharmaceutical inter- ha causato finora oltre 110 milioni di infetti e più vention, NPI), messi in atto da tutti i paesi del di 2.4 milioni di morti nel mondo. Fin dall’inizio, mondo. Gli NPI variano in termini di rigore, insieme all’enorme sforzo umanitario e medico, durata e applicazione da un paese all’altro, de- la comunità scientifica si è unita per ottenere il terminando quindi distinti livelli di contenimen- maggior numero di informazioni possibili sul to e controllo della pandemia a seconda della virus e per identificare strategie di controllo del nazione a cui ci si riferisce. L’uso di rigorose stra- contagio. Il risultato è stato lo sviluppo rapido di tegie di quarantena in Cina, Colombia, Perù e diversi vaccini ad alta efficacia, alcuni dei quali altri paesi ha ridotto il numero di riproduzione sono stati già adottati, da diverse nazioni a li- di base, R0, definito come il numero di possibili vello mondiale, mentre altri sono negli ultimi contagiati dovuto ad un solo infetto, ad un va- stadi della sperimentazione clinica (ricordiamo lore inferiore ad 1 per diversi periodi, frenando ad esempio che il vaccino italiano sviluppato dal- fortemente l’epidemia [1]. Altri paesi hanno ap- l’azienda biotecnologica ReiThera in stretta colla- plicato regolamentazioni NPI meno rigide, come borazione con lo Spallanzani è entrato nella fase il distanziamento sociale e la restrizione di atti- due solamente a Marzo 2021). vità al chiuso, riducendo il tasso di trasmissione Poiché la distribuzione del vaccino è attual- di circa la metà [1]. mente in corso, lo studio dell’epidemiologia del- la malattia è fondamentale per capire come con- In questo articolo forniamo una breve panora- trollarne la diffusione e per prevenire o prepa- mica dei vari modelli epidemiologici che sono rarsi o probabili pandemie future. I modelli ma- stati proposti durante la prima fase della pan- tematici di diffusione delle malattie sono stati demia, ovvero quella di tipo strettamente epide- sviluppati nel primo periodo della pandemia, mico. In particolare, discuteremo dei modelli e hanno catturato ciò che si sapeva sulla diffu- matematici che hanno incorporato le caratteristi- Ithaca: Viaggio nella Scienza XVII, 2021 • Matematica epidemiologica per COVID-19 5
che specifiche del virus SARS-CoV-2 rispetto ad le interazioni tra le persone (agenti) di una popo- altri agenti patogeni come la trasmissione asin- lazione sono esplicitamente definite e calcolate, tomatica e gli effetti delle regolamentazioni NPI oppure reti complesse, ovvero costrutti matema- non solo in termini della diffusione della pande- tici che dividono le popolazioni nelle comunità mia ma anche rispetto alla mobilità umana. Infi- locali che interagiscono tra loro in termini di nodi ne esporremo gli effetti sulle previsioni fornite e edge. Rispetto ai modelli matematici compar- dai modelli matematici quando viene trascura- timentali, queste sono le alternative praticabili ta la diffusione locale del virus rispetto a quella specialmente nelle prime fasi di crescita esponen- nazionale. ziale dellepidemia, in cui è importante cogliere la natura stocastica della diffusione della malat- tia da persona a persona in piccole popolazioni e Breve storia della realtà locali, quali uffici, mezzi di trasporto, luo- modellizzazione matematica ghi religiosi, ecc. In questo modo si è in grado di fornire informazioni di grande interesse sulla delle malattie infettive diffusione delle infezioni in una comunità locale. La granularità aggiuntiva offerta da questi meto- I modelli matematici della diffusione delle ma- di pero ha un costo talvolta alto dovuto ad una lattie infettive sono stati per secoli un metodo maggiore complessità computazionale. efficace per controllarle e prevenirle. Il primo studio sistematico che ha incluso l’uso di mo- La pandemia di COVID ha evidenziato la ne- delli matematici per le malattie infettive risale a cessità di una rapida modellazione della malattia. John Graunt (1620-1674) [2]. Circa un secolo più La disponibilità di software accessibili gratuita- tardi, nel 1760, il fisico e matematico svizzero D. mente (open source) ha accelerato questo processo, Bernoulli sviluppò il primo modello matemati- consentendo trasparenza e responsabilità e pro- co che descrive la dinamica del vaiolo [3]. Og- muovendo la collaborazione e la rapida diffusio- gi, i modelli epidemiologici basati su equazioni ne della conoscenza. Lo Spatio-Temporal Epidemio- differenziali vengono applicati ordinariamente logical Modeler (STEM) è un esempio di software nello studio delle malattie infettive, trasmesse da open source usato ampiamente nel passato per de- vettori e zoonotiche in tutto il mondo [4]. scrivere la diffusione di malattie infettive quali Quando la diffusione di una malattia infettiva ad esempio SARS, Ebola, H1N15. STEM e parte è abbastanza ampia da essere descritta dalla ma- della Eclipse foundation ed è guidato da IBM tematica continua, la maggior parte degli studi Research, dall’Istituto federale tedesco per la va- epidemiologici utilizza modelli compartimenta- lutazione dei rischi (BfR) e da altri istituti [5]. li, cioè modelli che dividono la popolazione in Con la diffusione mondiale del COVID, altri con- compartimenti in base al loro stato di infezione e sorzi stanno sviluppando modelli open source per modellano la transizione tra compartimenti uti- catturare l’epidemiologia di questa pandemia lizzando equazioni matematiche. Ad esempio, [6]. la popolazione può essere suddivisa tra suscet- tibili alla malattia, cioè individui che non sono mai venuti in contatto con la malattia, persone in Modelli di trasmissione cui la malattia è in incubazione, cioè la malattia asintomatica è presente ma non può ancora essere trasmessa individui infettivi ma asintomatici, ecc. A livello Una caratteristica cruciale del COVID-19, che lo governativo, questi modelli sono stati per lungo distingue da altre infezioni da Coronavirus co- tempo usati in modo efficace per fare delle pre- me la SARS e la MERS, è il potenziale di causare visioni sullandamento delle malattie infettive e una malattia così lieve che i suoi sintomi posso- nella gestione pubblica delle epidemie. Tuttavia, no passare inosservati in alcune persone. Questi non sono l’unico modo per studiare e caratteriz- casi sono difficili da monitorare e contribuisco- zare le malattie infettive. Altri tipi di simulazioni no a quella che viene comunemente chiamata usano modelli basati su agenti (agent-based mode- trasmissione asintomatica. Nei casi in cui i ling, ABM), ovvero modelli computazionali in cui sintomi invece sono gravi, spesso si richiedono Ithaca: Viaggio nella Scienza XVII, 2021 • Matematica epidemiologica per COVID-19 6
cure critiche e ospedalizzazione, causando un sviluppati in quel periodo anche se la rapida tasso di mortalità del 2-10% a seconda della re- identificazione degli individui asintomatici è ne- gione e dei fattori di rischio individuali. Seb- cessaria, ma non sufficiente per ottenere questa bene la ragione della trasmissione asintomatica diminuzione. In realtà studi demografici delle sia ancora sconosciuta, l’effetto sulla prima fase comunità più colpite dalla pandemia rivelano dell’epidemia è stato devastante e probabilmen- che in assenza di aiuti economici diffusi gli in- te la trasmissione asintomatica è stata la causa dividui sintomatici continuano ad essere l’ele- principale della rapida diffusione mondiale di mento trainante della diffusione dell’infezione: COVID-19 [7]. in molte aree gli individui con un salario basso All’inizio della pandemia molti studi hanno si trovavano di fronte alla scelta di isolarsi, per- pertanto cercato di affrontare gli effetti della tra- dendo tutto il reddito, o continuare a lavorare smissione asintomatica. Inoltre, poiché i rappor- con il rischio reale del contagio [11]. ti mostravano l’importanza della trasmissione Lockdown periodici, dispositivi di protezione sia asintomatica che pre-sintomatica, nonché il individuale e distanziamento sociale per fermare potenziale per gli asintomatici di rappresentare la diffusione di COVID. Le misure più immedia- oltre il 50% tutti i casi infettivi [8], è stata rac- te di prevenzione della diffusione delle malattie comandata un’indagine diffusa attraverso i test infettive di tipo respiratorio come il COVID, mol- come possibile strategia per controllare la malat- to prima della realizzazione di un vaccino o di tia. Inizialmente si e pensato che una strategia farmaci antivirali, di solito coinvolgono la chiu- che comprendesse test di asintomatici e il raffor- sura di scuole, luoghi di lavoro, chiese, uffici, zamento del distanziamento sociale sarebbe stata fabbriche e altri luoghi pubblici, incoraggiano necessaria per mitigare la diffusione del virus [9]. il mantenimento della distanza sociale, ovvero Un piano del genere è stato applicato della l’applicazione di una distanza minima di 2 m tra Corea del Sud, dove un’ampia frazione della po- gli individui, e includono nei casi più gravi la polazione è stata sottoposta a screening continuo quarantena totale e il blocco generalizzato della [10]. Tuttavia, i risultati presentati dal nostro e da società, il cosiddetto lockdown. Queste misure altri gruppi hanno dimostrato chiaramente che mirano a diminuire il tasso di contatto effettivo anche una forte diminuzione della trasmissione della popolazione, che a sua volta riduce il nume- ottenuta con strategie di regolamentazione NPI e ro di riproduzione della malattia, R0 , ma presen- test non avrebbe comunque impedito la diffusio- tano importanti limitazioni: è infatti impossibile ne globale del virus (vedi [9] e bibliografia citata), imporre un lockdown completo per lunghi perio- ma avrebbe avuto leffetto di ridurre il picco di in- di, a causa del grave impatto sul tessuto sociale e cidenza (riducendo l’impatto sulle infrastrutture sull’economia . Allo stesso tempo, la necessità di mediche), estendendolo e ampliandolo. Questo preservare categorie di lavoro essenziale mette effetto e dovuto al fatto che il distanziamento comunque a rischio una parte consistente del- sociale ha lo scopo di rimuovere gli individui la popolazione a causa dei possibili e frequenti suscettibili dalla popolazione, ma non di proteg- incontri tra queste categorie con individui asinto- gerli attivamente dall’eventuale infezione, per matici. La strategia di imporre lockdown periodici cui se rimangono piccoli focolai di infezione, la come un modo per controllare la diffusione del- probabilità di avere una recrudescenza non è tra- la malattia mantenendo sano il tessuto sociale scurabile, soprattutto se le regolamentazioni NPI ed economico della società è stata formalmente vengono allentate troppo presto. Questo è pro- studiata solo recentemente [12]. prio quello che è avvenuto nella seconda metà del Laddove i lockdown sono stati allentati, la riatti- 2020, quando, a seguito di un allentamento delle vazione di focolai di virus latenti ha aumentato la restrizioni, si è osservato un costante aumento morbidità e la mortalità. Inoltre, la durata del loc- del numero di casi. kdown è stata scelta empiricamente, monitorando Se misure restrittive come il distanziamento il numero di nuovi casi entro un periodo simile al sociale fossero stati accompagnate da test diffu- limite superiore del periodo di incubazione della si, si sarebbe osservata una forte diminuzione malattia. Per prevenire l’insorgenza di nuove on- dell’incidenza prevista dai modelli matematici date infettive è dunque importante comprendere Ithaca: Viaggio nella Scienza XVII, 2021 • Matematica epidemiologica per COVID-19 7
in maniera quantitativa gli effetti della riduzione supposto di base consente di prevedere analiti- anticipata del lockdown e dell’allentamento dei camente il periodo ottimale e di fornire regioni controlli sulle popolazioni suscettibili. nello spazio dei parametri che risultano in un Studi numerici preliminari suggeriscono che controllo ottimale della diffusione. La logica di la chiusura periodica di 30-50 giorni di un lockdo- queste ipotesi è chiara: una malattia infettiva può wn rigoroso seguita da 30-50 giorni di restrizioni essere controllata quando (1) l’intervento è attua- sociali non stringenti può aiutare a controllare il to precocemente, (2) la malattia non è cronica o rischio di epidemia, attenuando efficacemente il non è in grado di essere trasmessa per un perio- picco di prevalenza del COVID-19 e riducendo do di tempo molto lungo e (3) il suo potenziale i danni economici [13]. Un lavoro recentemente di diffusione è tale che le regolamentazioni NPI pubblicato introduce un approccio analitico ge- possono effettivamente aiutare. È stato osservato nerale per fornire una comprensione di base sul che, a seconda dei parametri, per il COVID-19 il perché e sul quando tali strategie di minimizza- periodo di lockdown deve essere compreso tra 2 e zione del rischio sono efficaci [12]. In generale, il 4 volte la durata del periodo di incubazione, che periodo di lockdown ottimale per il COVID-19 è di circa 5 giorni14, quindi approssimativamen- può dipendere in modo significativo dalla quan- te tra 10 e 20 giorni. Sebbene in generale sia stato tità di diffusione asintomatica, in particolare se suggerito che la chiusura periodica possa aiutare c’è una grande differenza nei tassi di infezione a frenare la diffusione di una malattia infettiva rispetto ai casi sintomatici. Poiché la diffusione che si diffonde per via aerea come il COVID-19, asintomatica è difficile da misurare direttamen- l’applicazione di tali misure è stata, per quan- te, specialmente nelle prime fasi di un’epidemia to sia stato possibile appurare, principalmente di una malattia emergente come il COVID, può basata su osservazioni del tempo di guarigione essere complicato stimare il controllo ottimale in e assenza di nuovi casi per un determinato pe- modo sufficientemente accurato affinché il lock- riodo. Per la pianificazione di un lockdown è down periodico sia una strategia attuabile. Una necessaria una comprensione più quantitativa possibile soluzione è sviluppare precocemente degli effetti di tali misure. test rapidi, efficaci, e diffusi all’interno di una Oltre al distanziamento sociale e ai lockdown, popolazione, e quindi catturare la frazione di dispositivi di protezione individuale come le ma- infezioni asintomatiche. Questa strategia forni- scherine per il viso sono ora necessari per la mag- rebbe previsioni affidabili sulla durata e sul picco gior parte delle attività che coinvolgono persone dell’epidemia come menzionato sopra. Se i pa- di nuclei familiari diversi. Le mascherine per il rametri epidemiologici di base per una malattia viso sono di gran lunga il metodo di prevenzione emergente sono noti, si prevede che la chiusura delle infezioni più ampiamente diffuse, disponi- periodica sia efficace e produca riduzioni signifi- bile ed economico, infatti esse agiscono come cative nella dimensione finale dell’epidemia se una barriera alla diffusione del virus sia per un il carico epidemico non è troppo elevato. individuo infetto (protezione esterna) sia per un Poiché i lockdown periodici incidono principal- individuo suscettibile di essere contagiato (pro- mente sulla frequenza di contatto, esiste un pe- tezione interna). Coprendo la zona del naso e riodo ottimale che minimizza in modo naturale della bocca, le mascherine chirurgiche per il vi- le dimensioni dell’epidemia della malattia. Le so forniscono un livello di filtrazione che bloc- ipotesi di base importanti sono che il numero di ca la trasmissione del virus , riducendola fino riproduzione della malattia R0 sia inferiore ad al 95%15, mentre le persone non infette che in- una soglia, che può essere calcolata analiticamen- dossano una maschera chirurgica sono protette te, e che il tempo di incubazione e di recupero fino all’85% dalla contrazione dell’infezione [16]. siano simili, cioè che la malattia non sia croni- L’efficacia delle mascherine nel prevenire la dif- ca. Il presupposto di base per l’esistenza di un fusione delle malattie è dovuta al controllo degli controllo così ottimale dell’epidemia attraverso aerosol, la principale modalità di trasmissione lockdown periodici si basa sulla identificazione del virus SARS-CoV-2 [17]. precoce della diffusione della malattia, ovvero Poiché le mascherine per il viso sono state uti- su un numero di infetti ancora basso. Tale pre- lizzate in passato durante le epidemie di influen- Ithaca: Viaggio nella Scienza XVII, 2021 • Matematica epidemiologica per COVID-19 8
za e SARS e le pandemie di influenza, la loro ciale e l’uso della mascherina siano sinergici nella utilità è stata studiata estensivamente usando prevenzione delle epidemie di COVID-19. In par- modelli matematici, che hanno mostrato l’effi- ticolare, il distanziamento sociale è vantaggioso cacia effettiva dell’utilizzo di mascherine nella solo se accompagnato da una diffusa adesione prevenzione delle epidemie. D’altro canto, non della popolazione alla sua attuazione, al contra- sono molti gli studi che considerano la combina- rio, indossare le mascherine è molto efficace per zione tra le varie forme di isolamento e allontana- ridurre la diffusione dell’infezione. Ancora una mento sociale e le mascherine o altri dispositivi volta, questo è in parte una conseguenza dell’alto di protezione individuale. Nel 2010 almeno due tasso di trasmissione asintomatica. Tuttavia, il articoli hanno studiato l’effetto dell’uso della ma- distanziamento sociale rimane una misura neces- scherina per contrastare la diffusione della nuova saria per appiattire la curva epidemica in assenza influenza A (H1N1)18,19. Più specificamente ri- di un vaccino. guardo al COVID-19, l’efficacia di indossare la mascherina è stata recentemente studiata utiliz- zando un modello a equazioni differenziali ordi- narie (ordinary differential equations, ODE), che considera tra gli altri parametri una percentuale variabile di individui asintomatici, il rispetto del Mobilità e lockdown mandato di indossare mascherine, e una diversa efficacia di protezione interna ed esterna [20]. In generale, il problema è stato studiato in di- L’aggiunta di complessità a qualsiasi modello versi articoli utilizzando modelli basati su agenti, matematico per ottenere ulteriori informazioni ciascuno focalizzato su una parte specifica della deve essere bilanciata con l’incertezza associata catena dell’infezione: in alcuni casi non è stata all’aggiunta di parametri necessari per descrive- considerata la presenza di individui infetti asin- re la domanda che si vuole affrontare scientifica- tomatici [21, 22], in altri l’efficacia di indossare mente . Ad esempio, l’importanza di aggiungere maschere non è stata analizzata se combinata la stratificazione per età è ben nota, ma un tale con altri NPI23, infine, la differenza di prote- modello richiederebbe l’introduzione di parame- zione verso l’interno e verso l’esterno data da tri che descrivano la prevalenza della malattia una mascherina è stata spesso trascurata o pa- nelle varie fasce d’età. Questo viene fatto di rou- rametrizzata con un unico valore [24]. Hoertel tine per malattie come il morbillo, ma diventa et al. [25] hanno condotto un’indagine piutto- problematico nello studio di malattie emergenti sto completa basata sui dati di tutti questi effetti. come il COVID, in cui i dati demografici potreb- Tuttavia, i loro risultati sono specificatamente ri- bero non essere ancora disponibili. Studiando feriti alla Francia e l’elevata dimensionalità dello l’effetto di strategie NPI come il distanziamento spazio dei parametri del modello rende difficile sociale sulla diffusione di SARS-COV-2 è possibi- districare l’effetto dei vari interventi e applicare le suddividere esplicitamente la popolazione su- in modo diretto questo stesso modello ad altri scettibile al contagio tra gruppi che si mescolano paesi. e gruppi che invece sono in lockdown o quarante- Una recente pubblicazione ha proposto un mo- na e, quindi, non esposti al contatto con persone dello basato su agenti in cui è stata misurata l’ef- contagiose. Tale studio richiederebbe come in- ficacia relativa di indossare le mascherine per il put dei dati sulla mobilità della popolazione e viso per ridurre la diffusione di COVID-19 in pre- sui cambiamenti nella mobilità di una popola- senza di individui asintomatici in combinazione zione per regione e nel tempo. Fortunatamente, con il distanziamento sociale [26]. Per sviluppare tali dati indipendenti sono già disponibili per modelli che descrivono scenari di epidemia sem- l’uso [27, 28, 29]. Incorporando questi dati in pre più realistici sono necessarie simulazioni sto- un modello appropriato, sarà possibile osserva- castiche di grandi dimensioni al computer e com- re una variazione dell’errore di predizione del- putazionalmente costose della diffusione dell’in- l’incidenza, aumentando la nostra fiducia nelle fezione. Non sorprende che il distanziamento so- previsioni. Ithaca: Viaggio nella Scienza XVII, 2021 • Matematica epidemiologica per COVID-19 9
Previsione iperlocale per sociali ed economiche deve essere applicata dalle l’allocazione delle risorse autorità responsabili su scala spaziale rilevante per le giurisdizioni locali, decisioni attuabili co- sanitarie me la chiusura di ristoranti o l’annullamento di interventi chirurgici pianificati per aumentare Un presupposto importante della maggior parte la capacità di terapia intensiva devono riflette- degli studi di sviluppo di modelli matematici re le condizioni locali. Una pianificazione delle basati su ODE è indicato come homogenous mi- risorse basata su un modello di incidenza della xing. Secondo questo principio, ogni individuo malattia statale o nazionale è troppo approssi- in una popolazione ha una certa probabilità di mativo e impreciso e può portare a strategie di incontrare tutti gli altri individui. Questa idea intervento o troppo lasche a livello locale o inutil- nasce dal campo delle reazioni chimiche, che sto- mente rigide e gravose. Già stati degli USA come ricamente ha fornito le basi matematiche per lo la California o paesi come l’Italia, ad esempio, studio teorico delle malattie infettive: così come hanno adottato strategie di restrizioni e blocchi le specie chimiche in una miscela che entrano in regionali, che variano geograficamente in base contatto, possono reagire, e cambiare stato, in ai valori regionali del numero riproduttivo della modo analogo gli individui suscettibili che entra- malattia R0 . no in contatto con gli individui infetti possono cambiare stato e essere contagiati. L’ipotesi di una popolazione in regime di homogeneous mi- Conclusioni xing è ovviamente un’idealizzazione e si realizza solo approssimativamente quando la densità di Sviluppare un modello di una pandemia di una popolazione è molto alta. malattia emergente come il COVID-19 richiede La pandemia di COVID-19 ha portato molti l’integrazione di più flussi di dati. Le previsione sistemi sanitari sull’orlo del collasso. Le unità di sugli esiti della pandemia basate su modelli ma- terapia intensiva (ICU) e i letti ospedalieri sono tematici rigorosi sono fondamentali, ma, come stati assegnati dinamicamente per compensare mostriamo in questo articolo, l’accuratezza delle i pazienti bisognosi di cure critiche durante le previsioni dipende da diversi fattori legati a va- varie ondate di infezione. Poiché negli USA e in rie discipline come la biologia, l’epidemiologia, altre parti del mondo l’allocazione delle risorse l’economia, ecc. Il potere predittivo dei modelli è lasciata ai governi locali, i limiti dell’appros- matematici cambia con un corpus crescente di simazione dell’homogeneous mixing quando un informazioni disponibili e lo sviluppo di nuovi modello matematico è usato per prevedere il nu- metodi basati sui dati con l’integrazione e l’a- mero di casi della malattia deve essere testato in nalisi dei dati alimentati dall’intelligenza artifi- un contesto realistico. ciale avrà sicuramente un impatto nel prossimo Una recente analisi ha dimostrato che se con- futuro, probabilmente prima che questa pande- sideriamo come livello geografico una nazione o mia sia finita. I modelli matematici rimangono una provincia o macroregione (ad esempio, uno un potente strumento per comprendere una ma- stato degli USA), le popolazioni non sono certa- lattia e la sua diffusione nella popolazione. Le mente ben mescolate. Negli USA è possibile otte- recenti notizie sull’esistenza di diverse varian- nere una previsione accurata a livello di contea, ti genetiche del virus SARS-CoV-2, ognuna con sebbene questo richieda lo sviluppo di un model- il potenziale di diffondersi più velocemente o lo iperlocale che esplicitamente tenga conto della di essere più mortale, rappresenta un’altra im- risoluzione spaziale della densità abitativa [30]. portante opportunità per i ricercatori di fornire Il modello di una regione della dimensione di previsioni tempestive e accurate per una migliore uno stato americano non è in grado di prevede- pianificazione delle risorse, purtroppo limitate, re con abbastanza precisione la diffusione della per combattere questa malattia. malattia a livello delle comunità nelle subregio- ni più piccole, con conseguenti grandi errori di previsione. Poiché una pianificazione efficace Z M Y delle regolamentazioni NPI e di altre strategie Ithaca: Viaggio nella Scienza XVII, 2021 • Matematica epidemiologica per COVID-19 10
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