La stimolazione del nervo vago nel trattamento della depressione resistente
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Articolo originale • Original article
La stimolazione del nervo vago nel trattamento della depressione
resistente
Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression
G. Maina, U. Albert, Summary suggested a role for VNS as therapy in
N. Bertetto, E. Pessina, treatment-resistant depression. Promis-
A. Vitalucci, F. Bogetto Treatment-resistant depression is a ma- ing results of VNS therapy have been
jor public health problem, in terms of shown both considering acute and
Servizio per i Disturbi Depressivi its prevalence, individual suffering and
e d’Ansia, Dipartimento long-term outcomes. This treatment
social costs. Vagus nerve stimulation
di Neuroscienze, Università appears to be well tolerated. The aim
di Torino (VNS) is a new, device-based therapy
that may be effective as long term of this article is to review current evi-
treatment for recurrent or chronic, re- dence of the mechanism of action of
sistant depression. VNS in treatment resistant depression,
VNS Therapy System has been used and to describe treatment initiation,
to treat drug-resistant epilepsy since device implantation, and balancing
1997; clinical observations of mood and the monitoring of the program-
Key words mable pulse parameters. Finally we
improvement in epilepsy patients,
Vagus nerve stimulation (VNS) • Treat- even in the absence of better control propose clinical criteria to find eligible
ment-resistant depression (TRD) of seizures after VNS implantation, patients for this procedure.
Introduzione
La VNS Therapy System 1 è disponibile in Europa dal 1994 come possi-
bile strategia terapeutica atta alla riduzione della frequenza di crisi co-
miziali in pazienti affetti da epilessia parziale resistente al trattamento
farmacologico.
In questo campo l’impiego del VNS è ampiamente collaudato e suppor-
tato da un’estesa esperienza clinica: nel 2006 è stato calcolato che già
oltre 30.000 pazienti fossero stati sottoposti a questo tipo di intervento.
Nel corso di alcuni studi sull’impiego della VNS in pazienti epilettici fu
osservato un incremento della qualità di vita ed un aumento del benes-
sere soggettivo, rispetto ai valori registrati nel periodo pre-trattamento 2.
In seguito, ulteriori ricerche documentarono effetti positivi sui sintomi
depressivi di questa categoria di pazienti, compresi coloro i quali non
avevano tratto benefici per quanto riguardava la riduzione della fre-
quenza delle crisi 3-5. Proprio quest’ultimo concetto – la dissociazione
dell’effetto anticomiziale da quello antidepressivo – ha costituito una os-
servazione fondamentale sulla quale è stata fondata l’ipotesi teorica che
la VNS potesse venire impiegata nel trattamento dei disturbi depressivi
resistenti ad altri trattamenti convenzionali.
Il disturbo depressivo maggiore resistente (Treatment Resistant Depres-
sion, TRD) rappresenta un problema di salute pubblica di primaria im-
portanza, sia in termini di prevalenza nella popolazione generale, sia
Corrispondenza:
Giuseppe Maina, Servizio per i Disturbi Depressivi e d’Ansia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino, via Cherasco
11, 10126 Torino • Tel. 011 6335425 • Fax 011673473 • E-mail: giuseppemaina@hotmail.com.
Giorn Ital Psicopat 2009;15:151-162 151G. Maina, et al.
per la grande sofferenza che grava sugli individui go termine per la depressione maggiore resistente
affetti da tale patologia, caratterizzata da elevati a carattere cronico o ricorrente, in pazienti con
tassi di morbilità e mortalità. almeno 18 anni di età con un episodio depressivo
La World Health Organization (WHO) ha stimato maggiore in corso e che non abbiano ottenuto una
che il disturbo depressivo maggiore (Major De- risposta adeguata in seguito ad 4 o più trattamenti
pressive Disease, MDD) colpisca circa 340 milioni antidepressivi adeguati” 9.
di persone nel mondo, ed è previsto che nel 2020 Lo scopo di questo articolo è di illustrare le attua-
la depressione maggiore unipolare sarà al secondo li conoscenze sull’utilizzo della stimolazione del
posto a livello mondiale tra le malattie invalidanti, nervo vago nell’ambito del trattamento della TRD,
subito dopo la cardiopatia ischemica 6. prendendo in considerazione i dati più significativi
Nonostante negli ultimi decenni si siano svilup- presenti in letteratura riguardo il razionale di tale
pate numerose strategie terapeutiche efficaci nel strategia terapeutica, le indicazioni, i meccanismi
trattamento del MDD, secondo recenti studi fino d’azione proposti, l’efficacia del suo utilizzo e gli
al 50% dei pazienti trattati non risponde in modo effetti collaterali.
soddisfacente al primo trattamento antidepressivo,
e, di essi, oltre la metà non trae benefici da un se-
Il nervo vago e il meccanismo d’azione
condo diverso trattamento farmacologico 7.
della VNS
La definizione più utilizzata di depressione mag-
giore resistente prende in considerazione un epi- L’anatomia e la fisiologia del nervo vago, il X ner-
sodio depressivo maggiore che non abbia risposto vo cranico, sono state ben descritte dagli anato-
a due terapie in successione con farmaci antide- misti tempo fa, mentre solo recentemente il suo
pressivi di classe differente; quindi, nella pratica funzionamento, piuttosto complesso, è stato me-
clinica, fino ad ¼ degli episodi depressivi maggio- glio compreso.
ri trattati si può considerare tale. Inoltre, sempre Il vago è un nervo misto, possiede cioè sia fibre
da quanto emerge dai dati di recenti studi, sembra motorie che sensitive, ed è il più lungo tra i nervi
che tali casi di TRD, anche nell’eventualità dell’ot- encefalici; il suo nome origina dal termine latino
tenimento di una risposta in seguito a ripetuti trat- “vagus”, traducibile in “vagabondo”, “errante”, un
tamenti, siano ad alto rischio di ricadute, con una appellativo dovuto all’intricato tragitto percorso
prognosi scadente per quanto riguarda il follow- dalle fibre di questo nervo attraverso i veri distretti
up lungo termine: infatti fino al 90% dei pazienti che esso è deputato ad innervare.
affetti da TRD continuano a manifestare sintomi Una volta uscito dalla scatola cranica attraverso il
depressivi dopo 2 anni di attivi trattamenti 8. forame giugulare, esso si dirige verticalmente at-
Per questi motivi è urgente individuare nuove stra- traverso il collo (dove decorre tra carotide e giugu-
tegie terapeutiche che siano efficaci in questa ca- lare, formando il fascio vascolonervoso del collo)
tegoria di pazienti: la stimolazione del nervo vago ed il torace, fino alla cavità addominale, dando
(Vagus Nerve Stimulation, VNS) è una di esse. origine via via a rami collaterali e provvedendo
La VNS è effettuata attraverso l’impianto sottocu- all’innervazione di svariati organi.
taneo, nella parte superiore dell’emitorace sinistro All’interno del vago sono presenti tutte e quattro le
del paziente, di un generatore di impulsi ed il posi- tipologie di fibre nervose: effettrici viscerali, mo-
zionamento di un elettrodo lungo il nervo vago di trici somatiche, sensitive viscerali e sensitive so-
sinistra attraverso un’incisione a livello del collo. matiche; esso contiene quindi sia assoni efferenti
Esso sarà quindi collegato al generatore di impulsi che afferenti: questi ultimi rappresentano la quota
mediante un tunnel sottocutaneo: il tutto richie- maggiore delle fibre presenti nel nervo, costituen-
de un intervento neurochirurgico della durata di done circa l’80% sul totale.
un’ora e mezza circa. Il meccanismo d’azione della stimolazione vagale,
La VNS è quindi divenuta nel 2001 la prima tera- per quanto riguarda l’efficacia sui sintomi depres-
pia basata su un dispositivo impiantabile appro- sivi, si esplica proprio attraverso la stimolazione
vata per il trattamento della depressione maggiore delle fibre afferenti viscerali del nervo, mentre so-
resistente in Europa e Canada e nel 2005 il suo no il risultato della stimolazione sulle fibre efferen-
utilizzo fu approvato dalla Food and Drug Admini- ti i possibili effetti collaterali più frequentemente
stration (FDA) come “trattamento aggiuntivo a lun- riportati (abbassamento della voce, tosse).
152La stimolazione del nervo vago nel trattamento della depressione resistente
È importante considerare che le fibre efferenti del È possibile ipotizzare che la stimolazione del ner-
nervo vago di destra dirette al cuore sono deputa- vo vago sia in grado di agire sulla funzionalità del-
te alla regolazione della frequenza cardiaca: per le aree e delle vie neurotrasmettitoriali sopracitate,
questo motivo la stimolazione del nervo vago vie- alterata nei pazienti affetti da TRD, e proprio da
ne effettuata sul nervo vago di sinistra; la stimola- queste modificazioni sul grado di attività di que-
zione del vago di destra in esperimenti su animali sti circuiti neuronali deriverebbero i benefici sulla
di laboratorio ha causato, infatti, l’insorgenza di sintomatologia depressiva.
gravi bradicardie 10. Per verificare tali ipotesi è necessario approfondire
Le afferenze viscerali, in seguito al loro ingresso le conoscenze a proposito, e ultimamente, grazie
all’interno del midollo allungato, decussano per a metodi sempre più fini e sofisticati, ciò è, quanto
innervare il nucleo del tratto solitario (NTS) bila- meno teoricamente, possibile.
teralmente, mentre contraggono sinapsi con altri Differenti approcci metodologici sono stati uti-
nuclei del complesso midollare dorsale solo ipsi- lizzati per comprendere con miglior precisione il
lateralemente. Il NTS a sua volta trasmette impulsi meccanismo d’azione della VNS.
verso altre stazioni del SNC con proiezioni dirette Un metodo è costituito dall’analisi delle variazio-
al nucleo parabrachiale (PBN) e poi al cervelletto ni, nel corso della terapia con VNS, nei sistemi
ed ai nuclei del rafe, alla sostanza grigia periac- neurotrasmettitoriali che sono ritenuti essere coin-
queduttale (PAG) ed al locus coeruleus, raggiun- volti nella patofisiologia della TRD, sia in modelli
gendo in seguito mediante proiezioni secondarie murini che nell’uomo, mediante prelievo ed anali-
strutture sottocorticali appartenenti al sistema lim- si del liquor cefalo-rachidiano.
bico e paralimbico e in ultimo aree corticali 11. Si Esistono prove, provenienti da studi effettuati su
realizza perciò un’amplificazione della trasmissio- modelli animali (topi), che sostengono la specifi-
ne delle informazioni man mano che dalla perife- ca azione della VNS sui substrati anatomici rite-
ria ci si avvicina alla corteccia cerebrale, con un nuti coinvolti nella patogenesi della depressione
allargamento delle aree coinvolte. maggiore, oltre che prove indirette dell’azione
Proprio grazie alle connessioni attribuite alle affe- antidepressiva di tale tecnica. In uno studio Kling
renze vagali è possibile ipotizzare un’influenza sui et al. 16 misurarono l’espressione della proteina
sistemi ormonali e sul sistema nervoso autonomo codificata dal gene c-fos, marcatore dell’attività
oltre che sul comportamento e la sfera affettiva. Le neuronale, in topi esposti a VNS, paragonandola a
proiezioni del NTS si estendono effettivamente a quella osservata in un gruppo di controllo in con-
strutture che sono coinvolte nella regolazione del- dizioni di stimolazione fittizia (“sham”). I risultati
l’umore e delle emozioni, dell’ansia, della motili- evidenziarono che, rispetto al gruppo di controllo,
tà intestinale, della sazietà e della percezione del i topi con stimolazione vagale attivata mostrava-
dolore 10 12-14. no un incremento nell’espressione di c-fos a livello
Anche le connessioni vagali con il locus coeruleus della porzione anteriore dell’encefalo (ipotalamo
ed i nuclei del rafe sono consistenti, in quanto tali laterale, nucleo paraventricolare, l’area CA3 del-
nuclei contengono i corpi cellulari di neuroni che l’ippocampo e la corteccia dei lobi frontali) e su
proiettano i loro assoni verso la corteccia e che regioni del tronco encefalico (NTS, nucleo del rafe
fanno parte, rispettivamente, dei sistemi noradre- magnus, PBN, locus coeruleus, sostanza grigia pe-
nergico e serotoninergico, che si suppone siano riacqueduttale). Questi dati supportano l’idea che
coinvolti nella fisiopatologia del MDD, essendo la terapia con VNS sia in grado di agire direttamen-
implicati nel meccanismo d’azione della maggior te stimolando alcune strutture presenti a livello del
parte dei farmaci antidepressivi 15. tronco encefalico, ed indirettamente regolando l’at-
Inoltre l’esistenza di queste complesse connessioni tività dei neuroni del sistema limbico e di regioni
tra le afferenze vagali e l’SNC ha fatto recentemen- corticali, sedi anatomiche corrispondenti alla con-
te postulare che il X nervo cranico sia coinvolto troparte affettiva delle funzioni mentali, e quindi
nella nocicezione, mediante appunto la trasmis- implicate nella regolazione del tono dell’umore.
sione di informazioni sensoriali provenienti dai Inoltre, topi trattati con VNS e sottoposti al “forced
sistemi gastrointestinale e respiratorio verso aree swim test”, considerato un modello animale per
“elevate” del SNC, oltre che nella modulazione la depressione, hanno mostrato una riduzione del
della risposta affettivo-emozionale al dolore 12. tempo di immobilità rispetto ai controlli, in modo
153G. Maina, et al.
simile a topi cui fosse stata somministrata desipra- costanti ai quali le scansioni sono state ottenute,
mina o terapia elettroconvulsivante 17. sono tutti fattori che precludono la possibilità di
Per quanto concerne gli studi sull’uomo, sono trarre conclusioni definitive a proposito.
state svolte delle ricerche con l’obiettivo di inda-
gare gli effetti della VNS su specifici sistemi neu-
rotrasmettitoriali, in particolare i sistemi noradre- La VNS nel trattamento della TRD:
nergico e serotoninergico. Da quanto emerge dai prove d’efficacia clinica
risultati dei primi studi svolti, sembra che i mecca-
nismi d’azione della VNS si differenzino, almeno
I primi studi osservazionali
parzialmente, da quelli dei farmaci antidepressivi La pubblicazione dei primi dati riguardanti l’utiliz-
più comunemente utilizzati. La 5HT è presente zo della VNS come opzione terapeutica per il tratta-
ad elevate concentrazioni nei neuroni del nucleo mento della depressione maggiore resistente risale
dorsale del rafe, nel mesencefalo. Gli effetti della al 2000: essi provenivano da uno studio multicen-
VNS sulla frequenza di scarica dei neuroni seroto- trico 20 in cui vennero inclusi pazienti (n = 30), di
ninergici del nucleo dorsale del rafe in topi sotto- età compresa tra i 18 ed i 70 anni, aventi diagnosi
posti ad una stimolazione vagale, sia acutamente di MDD (n = 21), disturbo bipolare di tipo I (n = 4)
che a lungo termine, è stata descritta e confrontata o bipolare II (n = 5) in fase depressiva (cioè con
con un campione di controllo con simulazione MDE in corso), secondo i criteri del Diagnostic
della stimolazione, da uno studio presentato al and Statistical Manual of Mental Disorders, quarta
meeting annuale della società di neuroscienze de- edizione 21. Lo studio monitorizzò i pazienti per
gli USA 18. Diversamente dagli SSRIs, la VNS non un totale di 10 settimane di stimolazione attiva; si
è apparsa associata ad un’iniziale riduzione nella trattò perciò di uno studio sugli effetti della VNS a
frequenza di scarica dei neuroni serotoninergici, breve termine. I risultati osservati furono più che
bensì con un suo progressivo incremento nell’arco incoraggianti, con tassi di risposta del 40% (rispo-
di 2 settimane, conformemente al progressivo au- sta = riduzione ≥ 50% del punteggio alla HDRS), e
mento della risposta antidepressiva osservata negli per quanto riguarda la remissione (punteggio della
studi clinici sulla terapia con VNS. Inoltre è inte- HDRS ≤ 10) del 17%. La terapia risultò essere ben
ressante notare che la VNS non ha dimostrato di tollerata, e nessun paziente fu costretto ad inter-
provocare la down-regulation degli autorecettori rompere la terapia a causa di effetti avversi. Nes-
5HT-1A, differenziandosi anche in questa acce- sun paziente ottenne una risposta nelle prime due
zione dagli SSRIs 18. settimane susseguenti l’impianto del dispositivo,
Un’altro metodo di ricerca per valutare l’azione periodo cioè in cui il dispositivo era ancora disat-
della VNS è quello di “mappare” i substrati neu- tivato in condizioni “single-blind”: questo dato è
rologici, sui quali si suppone la VNS esplichi la importante perché toglie credibilità all’ipotesi che
sua azione, al fine di identificare eventuali cam- i benefici del trattamento potessero essere aspeci-
biamenti a livello funzionale; a questo scopo ven- fici (effetto placebo), o comunque scollegati dalla
gono impiegate moderne tecnologie radiologiche presenza di stimolazione attiva.
che consentono di ottener immagini delle struttu- I dati provenienti dai 30 pazienti di questo primo
re del SNC associate ad informazioni circa il lo- studio furono poi aggiunti a quelli di ulteriori 30
ro stato funzionale. Esse comprendono la Single soggetti, partecipanti ad un identico protocollo,
Photon Emission Computer Tomography (SPECT), in uno studio pubblicato l’anno successivo 22,
la Positron Emission Tomography (PET) e la riso- che considerò quindi i dati sugli effetti del VNS
nanza magnetica funzionale (functional Magnetic su 59 pazienti (uno venne escluso nella fase pre-
Resonance Imaging, fMRI). La letteratura esistente liminare), allargando perciò il campione d’analisi
attualmente è di difficile interpretazione, ed in al- e dando più credibilità e significatività statistica ai
cuni casi contraddittoria 19. Infatti, la varietà delle risultati. Questi ultimi confermarono sostanzial-
tecniche di studio utilizzate, la scarsa numerosità mente i precedenti, sostenendo la validità della
dei campioni di pazienti arruolati e la loro etero- VNS in qualità di presidio terapeutico per la TRD.
geneità diagnostica (MDD unipolare o disturbo Anche in questo caso nessun paziente fu costretto
bipolare), la diversità nelle terapie farmacologiche a sospendere il trattamento a causa di gravi effetti
antidepressive assunte, e gli intervalli di tempo non collaterali.
154La stimolazione del nervo vago nel trattamento della depressione resistente
Gli studi osservazionali a 1-2 anni 4 settimane precedenti all’arruolamento nello stu-
Il fatto che i reperti di studi naturalistici sui pa- dio; inoltre non è stato permesso alcun aumento
zienti epilettici riportassero che l’effetto terapeu- nel dosaggio, neppure durante la fase successiva
tico della VNS potesse essere incrementale col all’impianto all’intervento, oggetto di studio (pri-
passare del tempo 23-26 fu uno stimolo a continuare me 10 settimane di stimolazione).
la monitorizzazione dei 59 pazienti descritti, per Dopo 10 settimane di stimolazione non è sta-
valutare gli effetti a lungo termine della VNS an- ta riscontrata nessuna significativa differenza tra
che nell’ambito dei disturbi dell’umore resistenti il gruppo sottoposto ad attiva stimolazione ed il
in successive “extensions” ad 1 e 2 anni di questo gruppo con il dispositivo spento per quanto riguar-
primo studio osservazionale. da le percentuali di risposta alla HDRS-24.
Al follow-up a 12 mesi, la percentuale dei pazien- Per quanto riguarda le altre scale utilizzate in que-
ti responders (risposta: riduzione ≥ 50% del pun- sto studio per la valutazione clinica, non si sono
teggio alla HDRS) risultò essere salita dal 30,5% osservate differenze significative tra i due gruppi
(18/59) al 44,1% (26/59), mentre la percentuale neppure alla CGI ed alla MADRS, mentre è appar-
dei remitters (HDRS ≤ 10) aumentò dal 15,3% so un significativo miglioramento, considerando la
(9/59) al 27,1% (16/59): anche se questi risultati 30-item Inventory of Depressive Symptomatology
non raggiunsero significatività statistica, indicaro- Self-Report (IDS-SR-30), a favore del gruppo con
no comunque un continuo e graduale aumento dei stimolazione attiva rispetto a quello con stimola-
benefici della VNS nel corso del primo anno 27 28. zione simulata (p < 0,03).
Coloro i quali avevano risposto durante le prime In ogni caso questo studio, l’unico con le carat-
12 settimane mantennero, nella maggior parte dei teristiche ideali finora svolto (doppio cieco, ran-
casi, la risposta al follow-up a 12 mesi. domizzato e controllato), ha fallito nel dimostrare
Per quanto riguarda gli effetti a 2 anni, un’analisi una significativa efficacia, a breve termine, del
effettuata considerando la più recente osservazio- VNS nella TRD, ed ha richiesto quindi lo svolgi-
ne raccolta disponibile (Last Observation Carried mento di ulteriori approfondimenti. È stato pertan-
Forward, LOCF) rilevò che la risposta fu mantenuta to continuato in aperto in 2 fasi di “extension” in
nel 42,4% dei pazienti (25/59), e la remissione nel cui i pazienti hanno continuato ad essere seguiti,
22% (13/59): in sostanza, quindi, questi dati sugge- e gli esiti sono stati riportati ad 1 e 2 anni; dopo le
rirono un’efficacia mantenuta stabilmente, seppur prime 10 settimane, quindi, ai pazienti del gruppo
non aumentata 28. Tuttavia, date le caratteristiche “sham” è stato acceso l’apparecchio stimolatore, e
dello studio (in aperto, non controllato) questi pur quelli con il dispositivo già attivo hanno continua-
promettenti risultati non assunsero un significa- to nel trattamento. I clinici che si occupavano della
to definitivo: sarebbe stato necessario uno studio somministrazione delle scale di valutazione clini-
controllato per dare maggior credito alla VNS qua- ca sono rimasti all’oscuro dei cambiamenti appor-
le valida opzione per il trattamento della TRD. tati e delle concomitanti terapie, non partecipando
quindi alla gestione terapeutica dei pazienti. A 12
Uno studio randomizzato e controllato mesi sono stati valutati 181 pazienti, appartenuti
Un ampio (n = 235) studio multicentrico in dop- inizialmente sia al gruppo della stimolazione at-
pio cieco, randomizzato e controllato mediante tiva che a quello “sham”, ed è stato osservato un
l’utilizzo di una simulazione della stimolazione aumento sia per quanto riguarda la percentuale
(“sham” VNS), sugli effetti a breve termine della di risposta (dal 14,4 al 27,2%) che la remissione
VNS in pazienti affetti da TRD, è stato recentemen- (dal 7,3 al 15,8%) utilizzando un’analisi LOCF 30:
te portato a termine e pubblicato da Rush et al. 29. I perciò si è verificato, approssimativamente, il rad-
criteri di inclusione utilizzati erano pressoché del doppio di entrambi gli indici. Il successivo moni-
tutto analoghi a quelli degli studi osservazionali toraggio a 2 anni, su 157 pazienti, ha rivelato tassi
citati nei paragrafi precedenti. Ai pazienti era per- di risposta e remissione mantenuti.
messa l’assunzione contemporanea di un numero Il trattamento, ancora una volta, ha dimostrato es-
di diverse terapie psicofarmacologiche (inclusi an- sere di buona, se non ottima, tollerabilità, con una
tidepressivi, stabilizzatori dell’umore, o agenti an- percentuale di interruzione della terapia dovuta ad
tipsicotici) non superiore a 5, con la clausola che effetti collaterali corrispondente al 3% del totale
i dosaggi avrebbero dovuto rimanere stabili nelle dei pazienti.
155G. Maina, et al.
Seppur questi studi, ancora una volta, supportino D-24 sia a 3 che a 6, 9 e 12 mesi. Infatti al per-
l’ipotesi che ci sia un incremento graduale degli centuale di pazienti dimostratisi “responders”
effetti antidepressivi secondari alla VNS nel corso era pari al 36% (25/70) dopo 3 mesi ed è anda-
del primo anno, e che quindi sia necessaria una ta gradualmente aumentando, come già era stato
valutazione a lungo termine per analizzare corret- osservato nei precedenti studi americani a lungo
tamente i risultati, ad essi manca un paragone di termine, risultando del 44% (27/61) a 6 mesi, del
trattamento attivo concomitante, diverso dal VNS, 53% (29/55) a 9 mesi e del 55% (33/60) a 12 mesi.
su un gruppo di controllo, e sono inoltre limitati I tassi di remissione riscontrati sono risultati pari al
dal fatto che ai pazienti è stato concesso di modi- 17% a 3 mesi e del 33% a 12 mesi.
ficare le terapie psicotrope in corso. Nella maggior parte dei casi il conseguimento del-
la risposta è stato mantenuto nel corso del tempo:
Uno studio naturalistico di confronto infatti il 44% dei pazienti ha ottenuto una risposta
Tentando di supplire alle carenze dei preceden- duratura, ovvero un’assenza di ricadute, una vol-
ti studi a lungo termine, George et al. 31 hanno ta riscontrata la risposta, durante il primo anno di
impostato uno studio comparativo tra il gruppo trattamento di stimolazione del nervo vago. Que-
trattato con VNS dello studio valutativo a 12 mesi sto dato è importante perché scredita l’ipotesi di
e un gruppo di pazienti affetti da TRD e paralle- una possibile attribuzione dei benefici riscontrati
lamente trattati unicamente con terapie farmaco- ad un effetto placebo: infatti, nei trial sui farma-
logiche “convenzionali” (in inglese: treatment as ci antidepressivi controllati, è stato osservato che
usual, TAU). i responders appartenenti al gruppo del placebo
Il gruppo VNS + TAU ha, secondo i risultati di que- hanno mostrato non mantenere in molti casi in
sto studio, mostrato di conseguire una maggiore modo stabile i risultati ottenuti, soprattutto se pa-
riduzione, in media, del punteggio alla IDS-SR30 ragonati ai responders del gruppo che assume il
rispetto al gruppo TAU (-9,9 punti contro -3,7 pun- farmaco 33 34.
ti in media).
In aggiunta, il gruppo in trattamento con VNS ha
La VNS nel trattamento della TRD:
ottenuto tassi significativamente più alti sia per
effetti collaterali
quanto riguarda la risposta (19,6 vs. 12,1%) che la
remissione (15 vs. 3,6%). I dati presenti in letteratura sull’esperienza di trat-
Anche utilizzando come punto di riferimento la tamento dell’epilessia farmaco-resistente attraver-
scala HDRS-24 il gruppo VNS + TAU ha dimostra- so la VNS comunicano una buona tollerabilità da
to quote di risposta significativamente maggiori se parte dei pazienti, con basse percentuali di effetti
paragonato al gruppo di pazienti TAU. collaterali clinicamente rilevanti 35. Pertanto, nel
momento in cui la VNS iniziò ad essere sperimen-
Uno studio multicentrico europeo tata come strategia terapeutica per la TRD, le co-
Recentemente, anche in Europa è stato portato a noscenze sulla sua sicurezza e tollerabilità poggia-
termine uno studio multicentrico 32 che ha indaga- vano già su basi piuttosto solide.
to gli effetti del trattamento con VNS in pazienti af- Gli effetti collaterali riscontrati più comunemente
fetti da TRD, e che ha incluso pazienti (n = 74) di in seguito alle prime 12 settimane di terapia nel
6 diversi Paesi (Belgio, Germania, Irlanda, Regno primo studio osservazionale (n = 60) 22 furono:
Unito, Svezia, Svizzera). Si è trattato di uno studio ❚ alterazioni della voce e/o raucedine (55% dei
osservazionale il cui protocollo era molto simile ai pazienti);
primi studi osservazionali pubblicati 20 22. ❚ tosse (17% dei pazienti);
Anche in questo caso, la risposta clinica è stata de- ❚ respiro corto/dispnea (15% dei pazienti);
finita come una riduzione ≥ 50% alla HAM-D-24 ❚ cefalea (22% dei pazienti);
rispetto ai valori baseline pre-impianto, mentre per ❚ dolore al collo (17% dei pazienti);
remissione è stato inteso un punteggio alla HAM- ❚ disfagia (20% dei pazienti);
D-24 ≤ 10. ❚ nausea/vomito (13% dei pazienti);
Nel corso dello studio è stata riscontrata una si- ❚ extrasistole (3% dei pazienti).
gnificativa diminuzione della gravità dei sintomi Essi apparvero correlati all’intensità di stimola-
depressivi secondo i punteggi ottenuti alla HAM- zione e dimostrarono di attenuarsi in seguito ad
156La stimolazione del nervo vago nel trattamento della depressione resistente
un’appropriata regolazione dei parametri. Con Sette pazienti in attivo trattamento, contro 4 del
frequenza decisamente inferiore si verificarono gruppo “sham” hanno accusato un peggioramento
anche eventi avversi di maggiore gravità: due pa- della sintomatologia depressiva, che ha richiesto
zienti andarono incontro ad un episodio mania- ospedalizzazione. Resta poco chiaro al momento
cale in seguito all’impianto del dispositivo; un pa- se la maggiore incidenza di tale peggioramento sia
ziente presentò in due occasioni episodi di dolore dovuto a cause intrinseche della malattia di base
localizzato alla gamba (è possibile un’attribuzione o sia in qualche modo correlato alla VNS, perché
alla stimolazione). la dimensione del campione non conferisce signi-
Il peggioramento per quanto riguarda i sintomi de- ficatività all’osservazione.
pressivi, misurati alla HAM-D-28, fu osservato in 2 pazienti che stavano ricevendo attivo trattamen-
5 pazienti, ma solo in due casi fu possibile con- to sono usciti dal protocollo di studio a causa di
siderare il peggioramento possibilmente correlato eventi avversi: in un caso il dispositivo generato-
alla terapia con VNS; un paziente manifestò degli re di impulsi è stato rimosso per l’insorgenza di
episodi di vomito e diarrea. un’infezione nella sede d’impianto, nell’altro caso
Al follow-up a due anni sui 60 pazienti trattati 28 il paziente si è suicidato a 5 settimane dall’accen-
era diminuita la frequenza degli effetti collaterali sione.
più comuni: infatti per quanto riguarda le altera- Altri eventi sfavorevoli manifestatisi durante le
zioni della voce le percentuali erano scese dal 60 12 settimane di studio hanno incluso un caso di
al 27%; la frequenza della dispnea era diminuita asistolia ed uno di bradicardia, entrambi avvenu-
dal 15 all’8%, quella del dolore al collo dal 22 al ti durante l’intervento chirurgico di impianto del
13%. Tipicamente, l’intensità di tali effetti indesi- dispositivo per la VNS; 2 pazienti appartenenti al
derati era stata di lieve entità e limitata alle fasi di gruppo sottoposto ad attiva stimolazione, nel cor-
stimolazione attiva. so delle visite di valutazione, hanno soddisfatto i
Durante il periodo compreso tra la fine della fase criteri per la diagnosi di episodio ipomaniacale o
acuta di studio di 12 settimane ed il follow-up a 2 maniacale secondo i criteri relativi al punteggio
anni si erano verificati 40 eventi avversi che ave- della Young Mania Rating Scale (YMRS): in en-
vano riguardato 25 pazienti. Essi avevano incluso trambi i casi però l’episodio si è risolto nell’arco di
10 casi di peggioramento della sintomatologia de- una e due settimane e non è stato necessario che i
pressiva, 3 tentativi anticonservativi, 2 episodi ma- pazienti interrompessero il trattamento.
niacali, un caso di disforia, un caso di agitazione Nel prolungamento ad un anno dello studio con-
psicomotoria ed uno di tossicità. trollato, con l’attivazione del generatore di impulsi
Per quanto riguarda patologie non psichiatriche, anche nel gruppo di pazienti in cui era stato man-
erano stati segnalati un caso trombosi venosa pro- tenuto disattivato, l’alterazione della voce è rima-
fonda (TVP) con flebite, un episodio di dolore alla sto l’effetto collaterale di più comune riscontro 30.
colonna vertebrale ed uno di appendicite acuta: Anche nel recente studio multicentrico Europeo 32
solo la TVP era stata considerata dagli autori come gli effetti collaterali registrati con maggior frequen-
possibile evento correlato alla VNS. za durante i primi 3 mesi sono stati alterazioni
Anche nello studio randomizzato e controllato 29, della voce (63%), tosse (26%), dolore (20%) e di-
i pazienti in attivo trattamento con VNS hanno spnea (10%), in linea con i dati provenienti dagli
manifestato effetti collaterali simili a quelli pre- studi americani citati in precedenza. Essi in genere
cedentemente riportati dai pazienti arruolati nello si sono manifestati limitatamente ai tempi di attiva
studio osservazionale. Paragonati ai pazienti del stimolazione, e nessun paziente ha cessato la te-
gruppo che non stava realmente ricevendo una rapia per cause riconducibili ad eventi sfavorevoli
stimolazione attiva, ma solo una simulazione del- legati alla VNS.
la stessa (si ricorda che lo studio è stato svolto in
doppio cieco), i pazienti trattati con VNS hanno
riportato una frequenza significativamente supe-
La VNS nel trattamento della TRD:
riore di effetti collaterali. Trenta eventi avversi si-
i parametri di stimolazione
gnificativi sono stati segnalati durante i tre mesi I parametri del generatore di impulsi usato nella
oggetto di studio, riguardati l’11% dei pazienti VNS, suscettibili di regolazione dall’esterno me-
(27/235). diante l’apposito telecomando, sono l’intensità
157G. Maina, et al. di corrente elettrica (output current), la frequen- somministrato, misurato come la carica elettrica za (frequency), l’ampiezza di pulsazione (pulse rilasciata ogni pulsazione. Il range in cui rientrano width) e gli intervalli di attivazione e inattivazione i valori di “pulse width” va da 130 μs a 1000 μs, (ON-OFF times). con impulsi unidirezionali 38. I parametri possono essere variati per ciascun pa- La programmazione dell’ampiezza degli impulsi ziente per ottimizzare la tollerabilità in accordo influenza il livello di intensità di corrente richiesto con l’efficacia clinica 22 26 36. per ottenere la stimolazione del nervo vago, dal Per intensità si intende la corrente rilasciata in cor- momento che occorrono valori di intensità di cor- rispondenza di ogni singola scarica da parte dello rente via via più elevati man mano che diminuisce stimolatore, misurata in milliamperes (mA). Il ran- l’ampiezza degli impulsi in termini di tempo 38. Per ge di intensità di corrente erogabile da parte del quanto riguarda la tollerabilità della VNS in rela- generatore per la VNS varia da 0,25 mA a 3,5 mA; zione all’ampiezza dell’impulso, ci sono evidenze i passaggi da un’intensità minore ad una maggiore in letteratura che la riduzione di questo parametro possono essere eseguiti procedendo di 0,25 mA da 500 μs a 250 μs possa portare dei benefici sul alla volta. Generalmente l’intensità viene regolata piano della tollerabilità 39 40. su valori di 0,25 mA al momento dell’accensione Questi dati, pur provenendo da uno studi effettua- del dispositivo, dopodiché essa viene aumentata to su una popolazione di pazienti epilettici, sono in “steps” di 0,25-0,50 mA ogni 2-4 settimane, indicativi anche per l’applicazione della VNS co- finché la tollerabilità da parte del paziente lo per- me terapia per la TRD, dato che gli effetti collate- mette 37. rali sono in gran parte sovrapponibili. È stato osservato che la tollerabilità verso aumenti Come già accennato in precedenza, la stimolazio- nell’intensità della corrente si accresce col passare ne sul nervo vago viene somministrata in modo del tempo, per cui effetti collaterali dovuti al pas- intermittente, non continuo, con un’alternanza di saggio ad un’intensità di stimolazione superiore periodi si attivazione (ON times) e disattivazione possono via via recedere. (OFF times) dell’apparecchio stimolatore. Per quanto riguarda l’efficacia, stando ai dati pro- Per ciclo di attivazione (duty cycle) si intende la venienti dagli studi clinici svolti sinora, non emer- percentuale di tempo durante la quale gli impulsi ge una chiara correlazione tra l’intensità di corren- di stimolazione vengono erogati dal dispositivo, te somministrata ed i benefici sulla sintomatologia calcolata dividendo la somma degli “ON times” depressiva; in ogni caso viene generalmente preso per la somma degli “OFF times”, il tutto moltipli- in considerazione il valore di 1 mA come intensità cato per 100. Il tempo di attivazione dell’apparec- minima da raggiungere per determinare l’efficacia chio per la VNS include i periodi di ascesa e disce- del trattamento, nonostante in alcuni casi sia stata sa (ramp-up e ramp-down) della stimolazione, del- osservata una risposta anche con valori inferio- la durata di circa 2s ciascuno per frequenze > 10 ri 22 29 30. Hz 40. I tempi con segnale ON del dispositivo Per frequenza si intende il numero di scariche possono variare entro un range che va dai 7s ai somministrate al secondo e si misura in Hz. Il ran- 60s, mentre il range per i tempi in cui il segnale è ge, nel caso dello stimolatore per la VNS, va da 1 assente (OFF) comprende tempi da 0,2 a 180 min; a 30 Hz. Basandosi sui dati provenienti dagli studi la programmazione di un OFF time di 0,0 minuti clinici, si può considerare 20 Hz come valore di provoca lo spegnimento dello stimolatore. Infatti è frequenza ottimale con cui iniziare la stimolazio- stato dimostrato, in esperimenti effettuati su anima- ne vagale in pazienti affetti da TRD. Frequenze ≤ 5 li di laboratorio, che una stimolazione che preveda Hz devono comunque essere evitate per il fatto un tempo di attivazione del dispositivo superiore che esse risultano inefficaci, oltre a determinare a quello di inattivazione (duty cycle > 50%) possa un rapido esaurimento della batteria dell’apparec- provocare una degenerazione del nervo vago 41, chio stimolatore 1. e perciò è da evitare nella maniera più assoluta. Per ampiezza dell’impulso (pulse width) si intende Generalmente, il ciclo viene impostato con tempi la durata di ogni singolo impulso erogato dal di- di attivazione di 30s seguiti da 5 min in cui il di- spositivo stimolatore, misurato in μs. Moltiplican- spositivo permane inattivato (duty cycle: 10%). do l’ampiezza di pulsazione per l’intensità di cor- Secondo i risultati di uno studio che ha analizzato rente è possibile ottenere la potenza dello stimolo gli effetti della VNS in relazione a diversi valori di 158
La stimolazione del nervo vago nel trattamento della depressione resistente
ciclo attivazione/disattivazione 36 non sembra che seguito all’esecuzione di un’adeguata profilassi
variazioni di questo parametro possano influenza- antibiotica. Viene posizionato sul tavolo operato-
re la comparsa o meno dei comuni eventi avversi rio in decubito supino con il collo esteso. Previa
relativi alla terapia con VNS. tricotomia della regione sottoclavicolare, se ne-
è difficile valutare l’impatto di differenti valori del cessaria, viene eseguita un’accurata disinfezione
duty cycle sulle modificazioni sul tono dell’umore del campo operatorio.
in pazienti affetti da TRD trattati con VNS, ma pare Viene operata un’incisione della cute del collo
comunque che gli effetti siano dipendenti in modo con esposizione e susseguente incisione del mu-
decisamente maggiore dalla durata della terapia scolo platisma. In seguito a questa operazione,
piuttosto che da questo parametro. dopo esposizione e spatolamento del muscolo
Concludendo, per quanto riguarda l’impostazione sternocleidomastoideo viene ricercata median-
dei parametri in ogni singolo paziente, non esi- te palpazione l’arteria carotide interna: è quindi
stendo attualmente metodi per prevedere la rispo- praticata un’incisione a livello della fascia caroti-
sta individuale in relazione a particolari valori dei dea, all’interno della quale decorre il nervo vago.
parametri di stimolazione 37; la strategia più utiliz- A questo punto viene introdotto dagli assistenti di
zata è un graduale messa a punto dei parametri sala il microscopio, che viene puntato sul campo
tenendo conto soprattutto della tollerabilità della operatorio. Grazie all’impiego del microscopio
terapia. il nervo vago viene isolato per un tratto di 3 cm
La stimolazione ha inizio con basse intensità di circa ed è quindi pronto per il posizionamento
corrente (0,25 mA), e potrà essere aumentata di dell’elettrodo. Prima di procedere a questa ope-
0,25-0,50 mA alla volta ogni 2 settimane circa fi- razione viene creata la tasca sottocutanea che
no al raggiungimento di valori compresi tra 1 e ospiterà il dispositivo generatore di impulsi: essa
2 mA, range all’interno del quale generalmente si potrà essere situata in sede ascellare oppure, in
pone la tollerabilità del paziente al trattamento. alternativa, in sede sottoclaveare, al di sotto delle
In caso di mancata risposta alla terapia con VNS, fasce muscolari. Il cavo della ferita cervicale viene
dopo circa 6-12 mesi con la massima intensità di a questo punto collegato a quello della ferita to-
corrente tollerabile, è possibile incrementare i va- racica mediante un apposito strumento tunnelliz-
lori del ciclo attivazione/disattivazione regolando zatore. Il passaggio successivo consiste dunque,
quindi la durata dei tempi ON e OFF. Contempo- nuovamente tramite l’ausilio del microscopio, nel
raneamente all’aumento della frazione dei tempi posizionamento dell’elettrodo spiralato sul nervo
ON rispetto a quella dei tempi OFF è appropriata vago di sinistra precedentemente isolato; il cavo
una riduzione dell’ampiezza degli impulsi (pulse connesso all’elettrodo (elettrocatetere) viene ora
width) o dell’intensità di corrente in modo da mi- collegato al dispositivo generatore di impulsi e
nimizzare gli effetti indesiderati 38. viene eseguito, da un tecnico in possesso dell’ap-
Come in corso di terapie con farmaci antidepres- posito telecomando, un test intraoperatorio per
sivi, la terapia con VNS deve essere regolata in assicurarsi del corretto funzionamento delle varie
maniera graduale e sistematica, cercando di adat- componenti.
tare individualmente le impostazioni per ciascun Una volta accertatisi del funzionamento, i chi-
paziente con l’intento di ottimizzarne l’efficacia e rurghi procedono al fissaggio dell’imbando del-
ridurre al minimo gli effetti collaterali. l’elettrocatetere alla fascia muscolare (in modo da
impedirne lo scivolamento); eseguita quest’ultima
operazione non resta che introdurre il dispositivo
La VNS nel trattamento della TRD: generatore di impulsi nella tasca precedentemente
l’intervento chirurgico di impianto creata e procedere alla sutura cosmetica delle feri-
L’intervento chirurgico di impianto del dispositivo te chirurgiche: l’intervento per terapia di stimola-
generatore di impulsi e di posizionamento degli zione del nervo vago è completato.
elettrodi stimolatori intorno al nervo vago viene Nella settimana seguente all’intervento è bene che
praticato generalmente da chirurghi specialisti in il chirurgo si accerti della corretta guarigione delle
neurochirurgia ed ha solitamente una durata di ferite chirurgiche e vigili sull’eventuale comparsa
circa un’ora e mezza. di complicanze post-chirurgiche quali le infezioni
Il paziente viene operato in anestesia generale, in in sede dell’impianto del dispositivo, evento peral-
159G. Maina, et al.
tro di raro riscontro. Si ricorda che lo stimolatore ❚ ideazione suicidaria acuta (o tentato suicidio
viene generalmente attivato circa 15-20 giorni do- nei 12 mesi precedenti lo studio, o anamnesi
po la data dell’intervento, con una corrente ini- positiva per più di 2 tentati suicidi);
ziale di 0,25 mA. Di norma, la durata media della ❚ controindicazioni di tipo medico (IMA, pato-
batteria è di circa 5 anni. logie neurologiche progressive, alto rischio
Trascorso questo periodo si rende necessario un anestesiologico: ASA ≥ 3) o chirurgico (vago-
nuovo intervento per sostituire il generatore di tomia cervicale sinistra, pregressi interventi
impulsi. neurochirurgici) giudicate fattori di rischio
L’elettrocatetere non ha invece alcun periodo di inaccettabili;
scadenza. Deve essere sostituito solo in caso di ❚ disturbo di Asse II di gravità tale da inficiare,
rottura o danneggiamento. a giudizio del’investigatore, le valutazioni, le
procedure e il follow-up dell’intervento.
La VNS nel trattamento della TRD: ❚ nella donna gravidanza ed allattamento.
indicazioni e controindicazioni
È pertanto possibile affermare che, attualmente, è
Prendendo visione dei criteri di inclusione dei documentata la sicurezza e l’efficacia del tratta-
principali studi sinora svolti sull’utilizzo della VNS mento con VNS per pazienti con diagnosi di epi-
come terapia per la TRD, citati nel corso dei para- sodio depressivo maggiore (che non presenti ca-
grafi precedenti, si può osservare che in sostanza ratteristiche psicotiche o atipiche), nel contesto sia
tutti hanno utilizzato i seguenti criteri comuni 42: di un disturbo depressivo maggiore unipolare che
❚ i pazienti dovevano trovarsi in un DME (dia- di disturbo bipolare che presenti caratteristiche di
gnosticato secondo i criteri del DSM-IV), nel ricorrenza, cronicità e resistenza al trattamento
contesto di un MDD o di un disturbo bipolare; farmacologico e psicoterapeutico. Questi sono al
❚ età compresa tra i 18 e i 70 anni; momento attuale i criteri che devono essere tenuti
❚ il punteggio alla Hamilton Rating Scale for De- in considerazione nel momento in cui si prenda
pression doveva essere ≥ 20; in considerazione l’eventualità di proporre ad un
❚ il MDE in corso al momento della valutazione paziente la terapia con VNS.
doveva aver avuto il suo esordio almeno 2 anni Per quanto riguarda le controindicazioni, è possi-
prima e/o almeno 4 altri DME dovevano averlo bile che alcune di esse vengano in futuro smentite
preceduto nel corso della vita del paziente; dai risultati di studi che utilizzino criteri di esclu-
❚ i pazienti dovevano dimostrare di essere stati sione meno restrittivi. Ad esempio, un recente stu-
resistenti ad almeno 2 adeguati trattamenti an- dio 43 ha indagato l’efficacia e la tollerabilità della
tidepressivi con almeno 2 differenti classi far- VNS un campione (n = 9) di pazienti affetti da di-
macologiche (in paziente bipolare veniva valu- sturbo bipolare a ciclizzazione rapida, considerata
tata anche l’eventuale intolleranza/inefficacia sinora una controindicazione alla terapia con VNS
dei sali di litio); e presente tra i criteri di esclusione della quasi to-
❚ i pazienti non dovevano avere avuto significati- talità degli studi.
vi miglioramenti clinici grazie ad un intervento Analizzando i risultati ottenuti dopo un anno di
psicoterapico di almeno 6 settimane di durata studio, sia l’efficacia (tassi di risposta del 38,1%)
nel corso del DME corrente. che la tollerabilità (nessun grave effetto collaterale)
sono paragonabili a quelli ottenuti dai precedenti
Sempre da un’analisi della letteratura, i criteri di studi osservazionali. Naturalmente va tenuto conto
esclusione il cui utilizzo è riscontrabile nella quasi della ristrettezza del campione, tuttavia è possibi-
totalità degli studi esistenti sono: le che anche categorie di pazienti finora giudicati
❚ diagnosi di depressione psicotica o atipica; non candidabili alla terapia di stimolazione del
❚ comorbidità psichiatriche quali: schizofrenia, nervo vago potranno in futuro usufruirne.
disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare a
cicli rapidi, disturbo da uso di sostanze (que-
st’ultimo presente come dipendenza nell’anno Bibliografia
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